《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南》

《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南》一、指南制定背景与适用范围阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是老年人群中最常见的神经退行性疾病，占所有痴呆类型的60%~80%。据《中国阿尔茨海默病报告2023》数据显示，我国60岁及以上人群中AD痴呆患者约1300万，患病率为3.9%，且随着人口老龄化进程加速，每年新发病例超150万，预计2050年患者规模将突破4000万。AD不仅严重降低患者生存质量，也给家庭和社会带来沉重照护与经济负担，2022年我国AD相关年度社会经济负担已超1.8万亿元。本指南由国家神经疾病医学中心、中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组联合制定，基于国内外最新循证医学证据、结合中国人群临床特征形成推荐意见，适用于二级及以上医疗机构神经科、老年科、精神科等相关科室临床医师对AD痴呆的规范化诊断与治疗，基层医疗卫生机构可参照本指南开展高危人群筛查、患者随访与基础照护指导。本指南覆盖AD痴呆的分级筛查、诊断标准、评估流程、药物治疗、非药物干预、照护管理及疾病预防全环节，推荐强度分为Ⅰ级（强烈推荐，明确获益，安全性高）、Ⅱ级（推荐，大概率获益，安全性良好）、Ⅲ级（酌情推荐，潜在获益，需平衡风险），证据等级分为A（高质量随机对照试验、Meta分析）、B（中等质量队列研究、病例对照研究）、C（小样本研究、专家共识）。二、AD痴呆的筛查与风险评估2.1高危人群识别符合以下任意1项及以上特征的人群定义为AD痴呆高危人群，需定期开展认知筛查：1.年龄≥65岁；2.有AD阳性家族史，或携带APOEε4等位基因；3.既往存在轻度认知障碍（MildCognitiveImpairment，MCI）病史；4.患有高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖（BMI≥28kg/㎡）、心房颤动等脑血管病危险因素；5.有脑外伤史、睡眠呼吸暂停综合征、抑郁病史、长期大量吸烟饮酒史；6.低教育程度（受教育年限≤6年）。2.2分级筛查策略1.基层初筛：采用简易认知评估工具，10分钟内完成快速识别。推荐采用简易智力状态检查量表（MMSE，Ⅰ级推荐，A级证据），分界值：文盲组≤17分、小学组≤20分、中学及以上组≤24分提示认知异常；也可采用蒙特利尔认知评估量表基础版（MoCA-B），分界值：文盲组≤13分、小学组≤19分、中学及以上组≤22分提示认知异常。同时结合AD8量表询问知情者，≥2分提示存在认知功能下降，初筛阳性人群需转诊至上级医疗机构进一步评估。2.二级及以上医院专项评估：对初筛阳性人群开展认知域专项评估，涵盖记忆、执行功能、语言、视空间、注意力5个核心认知域：记忆功能推荐使用听觉词语学习测验（AVLT），延迟回忆得分低于年龄、教育程度匹配常模1.5个标准差提示情景记忆损害（Ⅰ级推荐，A级证据）；执行功能推荐使用数字广度测验、Stroop色词测验、画钟试验；语言功能推荐使用波士顿命名测验、词语流畅性测验；视空间功能推荐使用Rey-Osterrieth复杂图形临摹测验。2.3生物标志物预筛查对于高危人群，可在知情同意前提下开展外周血生物标志物检测，辅助风险分层：外周血磷酸化tau蛋白181（p-tau181）、磷酸化tau蛋白217（p-tau217）对AD病理的预测准确性可达85%以上（Ⅱ级推荐，B级证据），水平高于年龄匹配常模上限提示存在AD病理改变可能，需进一步完善脑脊液或影像检查。三、AD痴呆的诊断标准与评估流程3.1核心诊断标准AD痴呆的诊断需同时满足以下核心条件：1.符合痴呆的核心临床表现：①认知功能较既往水平下降，至少累及1个认知域，且损害程度足以影响日常独立生活能力；②认知损害呈慢性、进行性加重，病程超过6个月；③排除谵妄、其他精神疾病导致的认知损害。2.存在AD特征性认知损害模式：以情景记忆损害为核心表现，即对新近发生的事件记忆力下降，且经过提示或反复学习仍难以回忆，可伴随执行功能、语言、视空间功能损害。3.排除其他可导致痴呆的病因：包括血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆、克雅病、正常颅压脑积水、中枢神经系统感染、中毒、营养代谢障碍（维生素B12缺乏、叶酸缺乏、甲状腺功能减退）等。3.2生物标志物支持诊断核心诊断基础上，存在以下AD特异性生物标志物异常可明确病理诊断：1.脑脊液生物标志物：脑脊液Aβ42/40比值降低（＜0.08，不同实验室根据自身常模调整），同时伴p-tau181或p-tau217升高，诊断AD的灵敏度和特异度均＞90%（Ⅰ级推荐，A级证据）。2.影像生物标志物：①结构磁共振：双侧海马、内侧颞叶萎缩，体积低于年龄、性别匹配常模1.5个标准差（Ⅱ级推荐，B级证据）；②分子影像：淀粉样蛋白PET显像显示脑内Aβ沉积增加，或tau蛋白PET显像显示内侧颞叶、新皮层tau蛋白沉积，诊断AD的灵敏度和特异度均＞92%（Ⅰ级推荐，A级证据）。3.基因检测：携带APP、PSEN1、PSEN2致病性突变，可诊断为常染色体显性遗传性AD（Ⅰ级推荐，A级证据）；携带APOEε4等位基因可作为散发性AD的风险支持证据。3.3严重程度分级根据认知损害程度及日常生活能力受损情况，将AD痴呆分为3级：1.轻度痴呆：MMSE得分21~26分，日常生活能力基本保留，可独立完成吃饭、穿衣、如厕等基本活动，但复杂工具性日常生活能力受损，如理财、购物、外出乘车、服药等需要他人协助，社交活动减少，对近期事件记忆力下降明显，但仍能保留部分远期记忆，人格相对完整。2.中度痴呆：MMSE得分10~20分，日常生活能力明显受损，基本生活活动需要部分协助，出现明显的视空间功能损害，如在家中找不到自己的房间，语言功能下降，出现命名困难、言语重复，精神行为症状常见，包括淡漠、抑郁、焦虑、激越、幻觉、妄想，人格改变明显，可出现随地大小便、当众脱衣等异常行为。3.重度痴呆：MMSE得分≤9分，日常生活能力完全丧失，完全依赖他人照护，无法独立进食、穿衣、行走，大小便失禁，语言功能严重退化，最终出现缄默状态，四肢强直或屈曲瘫痪，吞咽困难，常并发肺部感染、压疮、营养不良等并发症，最终因并发症死亡。3.4诊断流程临床诊断遵循“三步走”流程：第一步：明确痴呆诊断，通过病史采集（患者本人+知情者）、认知评估、日常能力评估确认符合痴呆核心表现；第二步：明确痴呆病因，完善血液学检查（血常规、肝肾功能、电解质、血糖、血脂、甲状腺功能、维生素B12、叶酸、梅毒、HIV）、头颅磁共振平扫+海马相，排除其他病因，结合AD特征性认知模式拟诊AD；第三步：病理确诊，必要时完善脑脊液AD标志物检测、淀粉样蛋白/Tau蛋白PET、基因检测，结合生物标志物结果明确AD病理诊断。四、AD痴呆的药物治疗4.1认知改善药物1.胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）多奈哌齐：用于轻、中度AD痴呆的治疗，起始剂量5mg/天，睡前口服，4周后可增至10mg/天，长期服用可延缓认知下降速度，每年可减少MMSE评分下降0.5~0.8分（Ⅰ级推荐，A级证据）。常见不良反应为恶心、腹泻、失眠、心动过缓，多在用药初期出现，缓慢加量可降低不良反应发生率，病态窦房结综合征、严重房室传导阻滞、哮喘急性发作期患者禁用。卡巴拉汀：用于轻、中度AD痴呆的治疗，包括有吞咽障碍的患者，有口服制剂和透皮贴剂两种剂型：口服起始剂量1.5mg/次，每日2次，每2周可加量1.5mg/次，最高剂量6mg/次，每日2次；透皮贴剂起始剂量4.6mg/24h，每周更换1次，4周后可增至9.5mg/24h，胃肠道不良反应发生率低于口服剂型（Ⅰ级推荐，A级证据）。禁忌证同多奈哌齐。加兰他敏：用于轻、中度AD痴呆的治疗，起始剂量5mg/次，每日2次，4周后可增至10mg/次，每日2次，疗效与多奈哌齐相当（Ⅱ级推荐，B级证据），严重肝肾功能损害患者禁用。2.N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（NMDA受体拮抗剂）美金刚：用于中、重度AD痴呆的治疗，起始剂量5mg/天，晨服，每周递增5mg，目标剂量20mg/天，可改善中重度患者的认知功能、日常能力，同时对激越、攻击行为等精神行为症状有一定改善作用（Ⅰ级推荐，A级证据）。常见不良反应为头晕、头痛、便秘，肾功能不全患者需调整剂量，肌酐清除率＜30ml/min患者最大剂量不超过10mg/天，癫痫患者慎用。3.联合用药中重度AD痴呆患者可采用胆碱酯酶抑制剂联合美金刚治疗，相较于单药治疗，可更显著延缓认知下降、减少精神行为症状发生（Ⅰ级推荐，A级证据），联合用药时需注意监测不良反应，无需调整单药剂量。4.靶向抗Aβ单克隆抗体仑卡奈单抗：用于轻度AD痴呆及AD源性MCI阶段的治疗，需确认患者存在Aβ病理改变后方可使用，给药方式为静脉滴注，每2周1次，剂量10mg/kg，临床试验数据显示，使用18个月可使临床痴呆评定量表（CDR-SB）评分下降速度减慢27%，延缓疾病进展（Ⅱ级推荐，B级证据）。主要不良反应为淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括ARIA水肿（ARIA-E）和ARIA出血（ARIA-H），多发生在用药前3个月，多数无症状，APOEε4纯合子携带者发生率更高，用药前需进行APOE基因检测，用药前6个月每2个月复查头颅MRI，之后每3个月复查，出现严重ARIA时需暂停用药。甘露特钠：用于轻中度AD痴呆的治疗，口服剂量3粒/次，每日2次，可改善患者认知功能，不良反应轻微，主要为腹泻、食欲不振（Ⅱ级推荐，B级证据）。4.2精神行为症状（BPSD）治疗精神行为症状是AD痴呆患者的常见表现，治疗优先采用非药物干预，非药物干预无效、症状严重且存在自伤、伤人风险时，可短期小剂量使用精神类药物，症状缓解后逐步减量至停药，避免长期使用。1.抑郁、淡漠、焦虑症状：首选5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），推荐舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰，起始剂量减半，缓慢加量，舍曲林起始剂量25mg/天，最大剂量100mg/天；西酞普兰起始剂量10mg/天，最大剂量20mg/天，避免使用三环类抗抑郁药，其抗胆碱不良反应会加重认知损害（Ⅰ级推荐，A级证据）。2.激越、攻击、幻觉、妄想症状：非典型抗精神病药物仅用于症状严重、存在安全风险的患者，推荐喹硫平、利培酮、奥氮平，小剂量起始：喹硫平起始剂量12.5mg/晚，逐步加量，最大剂量不超过200mg/天；利培酮起始剂量0.25mg/天，最大剂量不超过2mg/天，用药期间需监测锥体外系反应、代谢异常、心血管不良反应，该类药物会增加老年痴呆患者的死亡风险，需严格评估获益风险后使用，禁止用于非重度精神行为症状患者（Ⅰ级推荐，A级证据）。3.睡眠障碍症状：首先调整睡眠节律、改善睡眠环境，非药物干预无效时可选用褪黑素受体激动剂雷美替胺，或非苯二氮䓬类镇静催眠药唑吡坦、右佐匹克隆，小剂量短期使用，避免使用苯二氮䓬类药物，其会加重认知损害、增加跌倒风险（Ⅱ级推荐，B级证据）。4.3合并症与协同治疗AD患者多合并高血压、糖尿病、高脂血症、脑小血管病等共病，需积极控制共病以延缓疾病进展：1.高血压患者建议将收缩压控制在130~140mmHg，优先选择钙离子拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降压药，避免血压过低导致脑灌注不足（Ⅰ级推荐，A级证据）；2.糖尿病患者将糖化血红蛋白控制在7.0%~7.5%，优先选择不增加低血糖风险的降糖药物，二甲双胍、GLP-1受体激动剂有潜在神经保护作用（Ⅱ级推荐，B级证据）；3.高脂血症患者首选他汀类药物，将低密度脂蛋白胆固醇控制在1.8mmol/L以下，可减少脑内淀粉样蛋白沉积、延缓认知下降（Ⅰ级推荐，A级证据）；4.可在医师指导下补充维生素D、Omega-3脂肪酸，作为辅助治疗（Ⅲ级推荐，C级证据），不推荐常规使用维生素E、银杏叶制剂、司来吉兰等药物治疗AD，现有证据未证实其明确获益（Ⅰ级推荐，A级证据）。五、AD痴呆的非药物干预非药物干预是AD治疗的重要组成部分，贯穿疾病全病程，无药物不良反应，可显著改善患者认知功能、减少精神行为症状、提高照护质量，各阶段AD患者均需接受个体化非药物干预方案。5.1认知训练1.对于轻度AD患者，推荐开展系统化认知训练，包括记忆训练、注意力训练、执行功能训练、语言训练，每周训练3~5次，每次30~45分钟，持续6个月以上可显著延缓认知下降，改善情景记忆能力（Ⅰ级推荐，A级证据）。训练形式可结合虚拟现实（VR）、认知训练APP等数字化工具，提高患者参与度，也可采用实物操作训练，如卡片记忆、数字排序、物品分类、手工制作等。2.中度AD患者以维持现有认知功能、保留基本生活技能为目标，开展简单的日常技能训练，如穿衣、洗漱、进食训练，结合怀旧疗法，通过观看老照片、回顾过往经历、熟悉的音乐唤起患者记忆，减少淡漠、抑郁症状（Ⅰ级推荐，B级证据）。3.重度AD患者开展感知觉刺激训练，如触觉刺激、听觉刺激、嗅觉刺激，减少激越行为，提高与照护者的配合度。5.2运动干预规律的有氧运动可改善脑血液循环、促进神经营养因子分泌，延缓AD进展：1.轻度AD患者推荐每周进行不少于150分钟的中等强度有氧运动，如快走、太极拳、八段锦、游泳，每次30分钟，每周5次，也可结合轻度抗阻训练，研究显示太极拳干预12个月可使AD患者MMSE评分较对照组高1.2分（Ⅰ级推荐，A级证据）。2.中度AD患者推荐低强度有氧运动，如慢走、坐位体操，每次20分钟，每周3~4次，运动时需有家属陪同，避免跌倒。3.重度AD患者可开展被动肢体活动，每日2次，每次20分钟，预防肌肉萎缩、关节僵硬。5.3生活方式调整1.饮食调整：推荐采用地中海-DASH干预神经退行性饮食模式（MIND饮食），即增加绿叶菜、浆果、坚果、豆类、全谷物、橄榄油、鱼类摄入，减少红肉、加工食品、甜食、饱和脂肪摄入，长期坚持MIND饮食可降低AD发病风险35%~53%，延缓AD患者认知下降速度（Ⅰ级推荐，A级证据）。2.睡眠管理：保持规律作息，每日睡眠时间7~8小时，避免白天过度卧床，夜间睡眠环境安静、光线适宜，合并睡眠呼吸暂停综合征的患者需佩戴家用无创呼吸机治疗，可显著改善认知功能（Ⅱ级推荐，B级证据）。3.社交参与：鼓励患者多参与社区活动、家庭聚会，轻度患者可参与老年大学、兴趣小组活动，增加用脑机会，减少独居时间，可延缓认知衰退（Ⅰ级推荐，B级证据）。5.4照护者支持AD患者照护负担重，照护者抑郁发生率高达40%~60%，需重视对照护者的支持：1.定期开展照护技能培训，指导照护者掌握与患者的沟通技巧、精神行为症状应对方法、日常照护要点，减少照护压力；2.建立照护者互助小组，提供心理疏导，必要时对照护者进行心理干预；3.对于中重度AD患者，建议采用居家照护结合社区日间照料、短期喘息服务的模式，缓解照护者长期照护压力。六、AD痴呆的全程管理与预防6.1随访管理AD是慢性进行性疾病，需