《中国临床肿瘤学会(csco)小细胞肺癌诊疗指南(2025版)》

《中国临床肿瘤学会(csco)小细胞肺癌诊疗指南(2025版)》组织病理学诊断小细胞肺癌（SCLC）的组织学诊断仍以形态学为核心，结合免疫组化标记确认。典型SCLC镜下表现为小至中等大小的肿瘤细胞，胞质稀少、核染色质致密、核仁不明显，核分裂象常见（平均≥10个/10高倍视野），常伴随广泛坏死、挤压伪像及人工拉长的“核丝”结构。对于活检小标本，若挤压伪像明显难以区分SCLC与其他小圆细胞肿瘤时，需补充免疫组化标记：1.神经内分泌标记：突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）、CD56为核心标记，≥2项阳性且强度中等以上支持SCLC诊断；少数SCLC可仅表现为单个神经内分泌标记阳性，需结合形态学及上皮标记综合判断。2.上皮标记：细胞角蛋白（CK）、细胞角蛋白7（CK7）、甲状腺转录因子-1（TTF-1）通常阳性，其中CK常呈核周点状着色为特征性表现；约5%~10%的SCLCTTF-1阴性，需排除转移性神经内分泌肿瘤可能。3.鉴别诊断标记：Ki-67增殖指数是区分SCLC与类癌的核心指标，本版指南明确SCLC的Ki-67指数通常≥50%，多数病例可达80%以上；若Ki-67指数<20%，即使神经内分泌标记阳性也需首先考虑低级别神经内分泌肿瘤（类癌），不诊断SCLC。P40、CK5/6用于排除鳞状细胞癌，NapsinA用于排除肺腺癌，CD20、TDT用于排除淋巴瘤，CD99、FLI-1用于排除尤文肉瘤。手术切除标本需明确是否存在复合型SCLC，即SCLC混合非小细胞肺癌（NSCLC）成分（腺癌、鳞癌、大细胞癌等），非小细胞成分占比≥10%即可诊断。本版指南新增提示：复合型SCLC中非小细胞成分若携带EGFR、ALK等可靶向突变，后续治疗可参考对应NSCLC诊疗指南。分子检测推荐本版指南基于近年循证医学证据更新，明确所有经病理确诊的SCLC患者，无论分期均推荐进行以下分子检测：1.必检项目：PD-L1表达检测（肿瘤比例评分TPS，使用22C3、28-8、SP263任一平台均可），用于指导免疫治疗方案选择。2.局限期SCLC可选检测项目：同源重组修复缺陷（HRD）评分、BRCA1/2基因突变检测，用于筛选铂类联合PARP抑制剂新辅助/辅助治疗获益人群；TP53、RB1基因突变检测，用于评估预后及后续治疗方案选择。3.广泛期SCLC可选检测项目：除上述HRD、BRCA1/2、TP53、RB1外，推荐进行DLL3表达检测（免疫组化），用于筛选DLL3靶向药物治疗获益人群；二代测序（NGS）大panel检测，用于识别少见驱动突变（如FGFR1扩增、MYC家族扩增、NOTCH通路突变等），为后线治疗提供潜在靶点。4.继发性耐药患者推荐检测：SCLC转化相关基因检测（如EGFRT790M合并RB1/TP53失活突变，多见于EGFR突变NSCLC靶向治疗后转化的SCLC）、化疗耐药相关基因（如ERCC1、RRM1表达水平）。本版指南特别强调：对于EGFR突变NSCLC靶向治疗后转化的SCLC，需同时检测原EGFR突变状态，后续治疗可在SCLC标准方案基础上联合针对原EGFR突变的靶向药物。分期系统本版指南继续采用美国退伍军人肺癌协会（VALG）分期联合国际抗癌联盟（UICC）第8版TNM分期的双分期体系：1.局限期SCLC：肿瘤局限于一侧胸腔，可被单个放射治疗野覆盖，对应TNM分期为T1-4N0-3M0（排除T3-4因肿瘤体积过大或多发结节无法纳入单个放疗野的病例）。若存在同侧胸腔积液、同侧锁骨上淋巴结转移，且可纳入同一放疗野，仍归为局限期。2.广泛期SCLC：肿瘤超出一侧胸腔范围，包括远处转移、恶性胸腔/心包积液、对侧纵隔/对侧锁骨上淋巴结转移，对应TNM分期为TanyNanyM1a/b/c。基线检查与风险分层所有确诊SCLC患者需完成以下基线检查明确分期：1.影像学检查：胸部增强CT（范围至肾上腺）、头颅增强MRI（优先选择，若存在禁忌可选择增强CT）、全身骨显像、腹部增强CT（含肝脏、胰腺、腹膜后淋巴结），或全身PET-CT替代胸腹部CT、骨显像。2.实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶（LDH）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、凝血功能、乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒检测。3.其他检查：肺功能、心电图、超声心动图（拟行蒽环类、免疫检查点抑制剂治疗患者）。本版指南新增SCLC风险分层标准：局限期低危：TNM分期I-II期、PS评分0~1分、LDH正常、无明显合并症；局限期高危：TNM分期III期、PS评分2分、LDH升高、合并肺功能不全/心血管疾病等基础疾病；广泛期低危：PS评分0~1分、LDH正常、孤立转移灶（如孤立脑/骨转移）、无明显器官功能障碍；广泛期高危：PS评分2~3分、LDH升高、≥2个远处转移器官、存在脑转移症状/上腔静脉综合征/恶性胸腔积液等并发症。I-II期局限期SCLC治疗1.可手术患者（T1-2N0M0，无手术禁忌）：首选治疗方案：根治性肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，术后辅助化疗4周期，化疗方案推荐顺铂75mg/m²d1联合依托泊苷100mg/m²d1-3（EP方案），每21天1周期；若患者存在顺铂禁忌，可换用卡铂AUC5~6d1联合依托泊苷100mg/m²d1-3（EC方案）。术后辅助放疗指征：术后病理证实淋巴结阳性（N1/N2）患者，推荐术后行纵隔淋巴结引流区预防性照射，剂量为45~50Gy/25~28次；切缘阳性患者需追加局部放疗，剂量根据切缘情况调整至54~60Gy。新辅助治疗推荐：对于T2N0或合并高危因素（如肿瘤侵犯胸膜、脉管癌栓）的患者，可术前行2~3周期EP方案新辅助化疗，或EP联合PD-L1抑制剂新辅助治疗（2A类推荐），术后再行辅助化疗补足4周期总疗程。2.不可手术I-II期患者：首选根治性同步放化疗，化疗采用EP方案共4周期，放疗于化疗第1~2周期开始实施，胸部放疗剂量为60~66Gy/30~33次（常规分割），或45Gy/30次（超分割，1.5Gy/次，每日2次），两种分割方式总生存获益无显著差异，超分割方案适用于PS评分好、肿瘤体积较小的患者。III期局限期SCLC治疗1.标准治疗方案：PS评分0~1分患者首选同步放化疗，EP方案化疗4~6周期，放疗于化疗第1周期开始，胸部放疗剂量为60~66Gy/30~33次；若患者PS评分较差或肿瘤体积过大无法耐受同步放化疗，可先行2~3周期EP方案诱导化疗，待肿瘤缩小后行序贯放化疗（2A类推荐）。2.本版指南新增免疫巩固治疗推荐：同步放化疗结束后疾病无进展的患者，推荐度伐利尤单抗1500mg每4周1次巩固治疗1年（1A类推荐），该推荐基于CASPIAN研究延伸队列数据，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗可将3年总生存率从22.3%提升至30.7%，中位无进展生存期从12.3个月延长至16.9个月。3.放疗靶区优化：本版指南明确推荐采用累及野照射，仅照射CT可见的原发肿瘤及阳性淋巴结，不预防性照射未受累的纵隔区域，可显著降低放射性肺炎、放射性食管炎发生率，且不影响局部控制率及总生存。预防性脑照射（PCI）1.局限期SCLC患者经根治性治疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），且PS评分0~1分，推荐行PCI，剂量为25Gy/10次，可降低脑转移发生率50%以上，3年总生存获益达5.4%。2.本版指南更新PCI禁忌症：年龄≥75岁、PS评分≥2分、存在严重认知功能障碍、基础脑白质病变的患者不推荐行PCI，可选择每3个月1次头颅增强MRI密切随访。3.对于已行头颅增强MRI排除脑转移的患者，PCI获益与年龄显著相关：<60岁患者PCI后5年脑转移发生率从58%降至22%，60~74岁患者从52%降至31%，均有明确获益。无局部症状/无脑转移患者1.PS评分0~1分患者：首选PD-L1抑制剂联合EP/EC方案化疗4~6周期，疾病无进展后行PD-L1抑制剂维持治疗至疾病进展或不可耐受毒性，具体方案为：阿替利珠单抗1200mgd1联合EC方案，每21天1周期，共4周期，后续阿替利珠单抗1200mg每3周1次维持治疗（1A类推荐），基于IMpower133研究数据，该方案中位总生存期（OS）达12.3个月，3年OS率为17.6%，显著优于单纯化疗的10.3个月和5.2%。度伐利尤单抗1500mgd1联合EP/EC方案，每21天1周期，共4周期，后续度伐利尤单抗1500mg每4周1次维持治疗（1A类推荐），基于CASPIAN研究数据，中位OS达13.0个月，3年OS率为17.8%，其中PD-L1TPS≥1%患者中位OS可达16.2个月。斯鲁利单抗300mgd1联合EC方案，每21天1周期，共4周期，后续斯鲁利单抗300mg每3周1次维持治疗（1A类推荐），基于ASTRUM-005研究中国人群数据，中位OS达15.4个月，2年OS率达43.1%，是目前中国人群中获益最显著的一线免疫联合方案。2.PS评分2分患者：推荐单纯EP/EC方案化疗4~6周期，或低剂量PD-L1抑制剂联合化疗（2B类推荐），疾病无进展后可选择PD-L1抑制剂单药维持治疗；PS评分3~4分患者以最佳支持治疗为主，若PS评分差由肿瘤本身导致，可谨慎选择单药化疗（如依托泊苷口服、拓扑替康单药）。3.本版指南新增一线治疗优化方案：对于HRD阳性（评分≥42分）或BRCA1/2突变患者，一线EP联合PD-L1抑制剂基础上可加用奥拉帕利300mgbid口服（2A类推荐），维持治疗阶段采用PD-L1抑制剂联合奥拉帕利，中位PFS可从7.5个月延长至11.2个月。合并局部症状患者1.合并上腔静脉综合征：首选EP/EC方案联合免疫治疗，若症状严重可先行局部放疗缓解梗阻，后续再行全身系统治疗。2.合并骨转移：存在病理性骨折风险或疼痛明显的转移灶可行局部姑息放疗（30Gy/10次或8Gy/1次），同时常规使用地舒单抗120mg每4周1次或唑来膦酸4mg每4周1次抑制骨相关事件。3.合并恶性胸腔积液：优先行胸腔穿刺引流缓解症状，全身系统治疗同标准一线方案，无需常规胸腔内灌注化疗。合并脑转移患者1.无症状脑转移患者：优先行一线PD-L1抑制剂联合化疗4~6周期，后续免疫维持治疗，治疗结束后可行全脑放疗（WBRT）或立体定向放射外科（SRS）治疗（2A类推荐），基于最新研究数据，先行系统治疗可使80%以上无症状脑转移患者获得颅内缓解，推迟放疗时间且不影响总生存。2.有症状脑转移患者：先行WBRT（30Gy/10次）或SRS（针对≤4个转移灶，剂量24~30Gy/1次），症状缓解后再行全身系统治疗。3.本版指南新增脑转移放疗优化推荐：对于年龄<70岁、PS评分0~1分、颅内转移灶≤3个的患者，优先选择SRS，可显著降低认知功能损伤风险，且颅内控制率与WBRT相当；全脑放疗时可联合海马保护，使认知功能下降发生率降低30%以上。二线治疗根据一线治疗结束至复发的时间（TFR）选择治疗方案：1.耐药复发（TFR<3个月）：优先推荐参加临床试验；已接受过免疫治疗的患者：推荐芦比替定3.2mg/m²d1每3周1次（1A类推荐），基于II期研究数据，客观缓解率（ORR）达35.2%，中位OS达9.3个月；或拓扑替康1.5mg/m²d1-5每3周1次，ORR约14%；或伊立替康联合顺铂/卡铂方案（2A类推荐）。未接受过免疫治疗的患者：推荐PD-1抑制剂联合化疗（如帕博利珠单抗联合拓扑替康，2A类推荐），ORR可达29.6%，中位PFS达4.8个月。2.敏感复发（TFR≥3个月）：首选原EP/EC方案再挑战（1A类推荐），若一线使用过免疫治疗，可继续联合免疫治疗，ORR可达40%~50%，中位OS达11.6个月；若无法耐受铂类再挑战，推荐芦比替定单药，或拓扑替康、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等单药化疗。3.本版指南新增DLL3阳性患者治疗推荐：DLL3表达≥1%的复发患者，推荐DLL3/CD3双特异性抗体塔戈妥单抗（Tarlatamab）10mg/kgd1每2周1次（1A类推荐），基于DeLLphi-301研究数据，ORR达40%，中位缓解持续时间（DOR）达8.5个月，中位OS达14.3个月，显著优于化疗对照组的ORR16%和OS8.5个月。三线及以上治疗1.标准方案：推荐安罗替尼12mgd1-14每3周1次（1A类推荐），基于ALTER1202研究数据，中位PFS达4.1个月，中位OS达7.3个月，显著优于安慰剂组的0.7个月和4.9个月；对于合并脑转移患者，安罗替尼颅内ORR达28.6%，可显著降低颅内进展风险。2.可选方案：PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（如帕博利珠单抗联合安罗替尼，2A类推荐），ORR达31.9%，中位PFS达5.2个月；PARP抑制剂联合替莫唑胺（如奥拉帕利联合替莫唑胺，2A类推荐），对于HRD阳性患者ORR达41.7%，中位PFS达6.3个月。3.少见突变靶向治疗：携带FGFR1扩增患者可选择厄达替尼，携带MYC扩增患者可选择Aurora激酶抑制剂联合化疗，均为2B类推荐，建议优先参加临床试验。转化型SCLC治疗EGFR突变NSCLC靶向治疗后转化的SCLC患者，推荐EP/EC方案联合PD-L1抑制剂化疗，同时继续针对原EGFR突变的靶向治疗（如奥希替尼），疾病进展后可选择安罗替尼联合EGFR靶向药物，或DLL3靶向药物治疗（若DLL3阳性）。化疗相关不良反应1.骨髓抑制：EP/EC方案所致中性粒细胞减少发生率可达70%以上，III-IV度发生率约30%，推荐化疗后48小时常规预防性使用长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF），可将III-IV度中性粒细胞减少发生率降至10%以下；出现血小板减少<50×10⁹/L时，使用重组人血小板生成素或白细胞介素-11，<20×10⁹/L时输注血小板。2.胃肠道反应：顺铂所致恶心呕吐发生率达90%以上，推荐5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂+地塞米松三联止吐方案，可将急性呕吐控制率提升至90%以上；依托泊苷所致腹泻发生率约15%，使用洛哌丁胺对症处理即可。3.神经毒性：顺铂所致外周神经毒性发生率约20%，累积剂量超过300mg/m²时风险升高，可使用甲钴胺、硫辛酸对症处理，严重时需减量或换用卡铂。免疫相关不良反应1.免疫相关性肺炎：发生率约3%~5%，多数为1~2级，表现为咳嗽、胸闷、低热，影像学表现为磨玻璃影、间质性改变，1级可暂停免疫治疗密切观察，2级使用泼尼松0.5~1mg/kg/d治疗，3~4级永久停用免疫治疗，使用甲泼尼龙1~2mg/kg/d治疗，无效时加用英夫利昔单抗或免疫球蛋白。2.免疫相关性甲状腺功能减退：发生率约10%~15%，无需停用免疫治疗，补充左甲状腺素钠即可。3.免疫相关性心肌炎：发生率<1%但病死率高，表现为胸闷、心悸、肌钙蛋白升高，一旦