CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南（2026版）

CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南（2026版）一、前言神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasm，NEN）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身多个器官和组织，其中胃肠胰、肺和胸腺最为常见。近年来全球NEN发病率逐年上升，年发病率达8.4/10万，较30年前增长约6倍。由于NEN异质性强、临床表现多样，临床诊疗存在诸多不规范之处。本指南基于循证医学证据、兼顾诊疗可及性，结合2023-2025年国际最新研究进展及中国人群数据制定，旨在为我国NEN的规范化诊疗提供参考。本指南证据等级分为1A、1B、2A、2B、3级，推荐等级分为Ⅰ级（优先推荐）、Ⅱ级（推荐）、Ⅲ级（可考虑）。二、诊断2.1临床表现NEN临床表现分为两类：①非特异性症状：根据原发部位不同可表现为腹痛、腹胀、腹泻、咳嗽、胸痛、吞咽困难、体重下降等，易与其他常见疾病混淆；②功能性综合征：由肿瘤分泌的激素或生物活性物质导致，包括胰岛素瘤（低血糖、大汗、意识障碍）、胃泌素瘤（难治性消化性溃疡、腹泻）、胰高血糖素瘤（坏死性游走性红斑、糖尿病）、VIP瘤（水样泻、低钾血症、无胃酸）、类癌综合征（皮肤潮红、腹泻、喘憋、右心瓣膜病变）、ACTH瘤（库欣综合征）等。临床出现以下情况需高度警惕NEN可能：①长期不明原因的腹泻、面部潮红；②难治性消化道溃疡、反复尿路结石；③无法解释的低血糖发作；④胰腺占位伴血糖异常；⑤肺部结节伴内分泌相关症状；⑥不明原因的右心功能不全。2.2影像学评估影像学检查是NEN定位、分期、疗效评估和随访的核心手段，需根据肿瘤部位、分化程度和功能状态选择合适的检查方法。2.2.1常规影像学检查胃肠胰NEN：Ⅰ级推荐：腹部增强CT/增强MRI作为首选，对胰腺NEN检出敏感度达85%~95%，可清晰显示原发灶形态、边界、强化方式及区域淋巴结、肝脏转移情况；对直肠NEN推荐盆腔增强MRI联合直肠腔内超声，评估肿瘤浸润深度及淋巴结受累准确度达90%以上。Ⅱ级推荐：小肠镜/胶囊内镜用于疑似小肠NEN且常规影像学未发现病灶的患者，胶囊内镜对小肠NEN检出率约60%~70%，双气囊小肠镜可同时取活检。肺/胸腺NEN：Ⅰ级推荐：胸部增强CT作为首选，可发现直径5mm以上的病灶，评估纵隔淋巴结受累及胸膜、胸壁侵犯情况。Ⅱ级推荐：胸部增强MRI用于评估胸壁、大血管、心包侵犯及上腔静脉综合征患者。转移性NEN：Ⅰ级推荐：全身增强CT（颈、胸、腹、盆腔）用于基线分期及常规随访，肝脏是NEN最常见的转移部位，增强MRI对肝脏微小转移灶（<1cm）的检出敏感度优于CT，达92%~98%，怀疑肝转移时优先选择增强MRI。Ⅱ级推荐：全身骨显像用于怀疑骨转移的患者，脊柱、骨盆转移可加做局部MRI评估骨质破坏及脊髓压迫风险。2.2.2功能影像学检查功能显像是NEN特有的检查手段，基于肿瘤细胞表面生长抑素受体（SSTR）表达水平选择不同的显像方式。SSTR显像：Ⅰ级推荐：⁶⁸Ga-DOTATATEPET/CT用于分化良好的神经内分泌瘤（NET，G1/G2/G3）的分期、复发灶查找、肽受体放射性核素治疗（PRRT）候选筛选，对G1/G2NET病灶检出敏感度达90%~95%，优于常规CT/MRI，可额外发现30%~40%的隐匿病灶，同时半定量分析SUVmax可评估SSTR表达水平。我国自主研发的⁶⁸Ga-DOTATOCPET/CT显像效果与DOTATATE相当，同等推荐。Ⅱ级推荐：⁹⁹ᵐTc标记的生长抑素类似物显像用于无法开展⁶⁸GaPET/CT的地区，对颅底、胸部、腹部病灶检出敏感度约70%~80%。代谢显像：Ⅰ级推荐：¹⁸F-FDGPET/CT用于神经内分泌癌（NEC）、混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤（MiNEN）及Ki-67指数>30%的G3NET的基线分期、预后评估，高FDG摄取（SUVmax>10）提示预后不良。Ⅱ级推荐：Ki-67指数10%~30%的G3NET建议同时行⁶⁸Ga-DOTATATE和¹⁸F-FDGPET/CT检查，双阴性患者预后优于双阳性患者。2.3生化标志物生化标志物可辅助诊断、评估肿瘤负荷、监测治疗反应，需根据肿瘤功能状态和部位选择。2.3.1通用标志物嗜铬粒蛋白A（CgA）：Ⅰ级推荐，是目前敏感度和特异度最高的NEN通用标志物，总体敏感度70%~95%，特异度85%，其水平与肿瘤负荷、分级相关，治疗后CgA下降>30%提示治疗有效。需注意：肾功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m²）、质子泵抑制剂（PPI）使用、慢性萎缩性胃炎、肝功能衰竭会导致CgA假阳性升高，检测前需停用PPI至少1周。神经元特异性烯醇化酶（NSE）：Ⅰ级推荐，主要用于NEC、MiNEN的辅助诊断和疗效监测，NEC患者NSE升高比例达80%以上，NSE进行性升高提示预后不良。嗜铬粒蛋白B（CgB）：Ⅱ级推荐，用于肾功能不全或PPI使用无法停用的患者，受上述因素影响较小，敏感度约65%~75%。2.3.2功能相关标志物功能性NEN需检测对应激素水平：胰岛素瘤检测空腹血糖、胰岛素、C肽；胃泌素瘤检测空腹胃泌素（需停用PPI1周）、胃酸分泌量；胰高血糖素瘤检测胰高血糖素；VIP瘤检测血管活性肠肽；类癌综合征检测24小时尿5-羟吲哚乙酸（5-HIAA），敏感度达90%，检测前3天需避免食用香蕉、菠萝、番茄、茄子等富含5-羟色胺的食物。2.4病理诊断病理诊断是NEN确诊的金标准，需明确部位、分级、分类及必要的免疫组化标记。2.4.1标本处理活检或手术切除标本需在离体30分钟内放入10%中性福尔马林固定液，固定时间6~48小时，避免挤压组织。穿刺活检标本需满足至少2条有效组织条，以保证分级准确性。2.4.2形态学评估首先根据核异型性、核分裂象数和Ki-67增殖指数进行分级：神经内分泌瘤（NET）：分化良好，形态一致的神经内分泌细胞排列成巢状、梁状、腺泡状，核分裂象数和Ki-67指数分为：G1：核分裂象<2个/2mm²，Ki-67指数<3%G2：核分裂象2~20个/2mm²，Ki-67指数3%~20%G3：核分裂象>20个/2mm²，Ki-67指数>20%，无明显核异型性，坏死少见神经内分泌癌（NEC）：分化差，细胞异型性明显，核大、染色质粗，核仁明显，坏死常见，核分裂象>20个/2mm²，Ki-67指数通常>50%，分为小细胞NEC和大细胞NEC两类混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤（MiNEN）：同时含有神经内分泌和非神经内分泌两种成分，每种成分占比≥30%，需分别对两种成分进行分级和诊断。2.4.3免疫组化标记Ⅰ级推荐所有NEN均需行以下免疫组化检测：神经内分泌标志物：Syn（突触素）、CgA，二者至少一项阳性即可确诊神经内分泌分化，直肠NET可仅Syn阳性、CgA阴性。增殖标志物：Ki-67，需在热点区计数至少500~2000个细胞，结果报告百分比。SSTR2：用于评估SSTR表达水平，阳性定义为细胞膜染色，评分0~3+，2+及以上提示适合PRRT及生长抑素类似物（SSA）治疗。部位特异性标志物：胰腺NET需检测胰岛素、胃泌素、胰高血糖素、生长抑素等激素；肺NEN需检测TTF-1；胃肠道NEN需检测CDX2、SATB2等辅助判断原发灶来源。错配修复蛋白（MMR）：所有结直肠NEN、所有分期≥Ⅱ期的NEN均需检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，dMMR（错配修复缺陷）患者可从免疫治疗中获益。Ⅱ级推荐NEC/MiNEN患者行PD-L1检测，CPS≥1提示免疫治疗可能获益；所有胰腺NEN行DAXX/ATRX检测，突变提示预后较好。2.5分期不同部位NEN分期标准不同，本指南推荐采用AJCC第8版分期系统：胃肠胰NET采用AJCC胃肠胰NET专属分期，分为Ⅰ~Ⅳ期；肺/胸腺NEN采用AJCC肺/胸腺肿瘤分期，其中典型类癌、不典型类癌使用肺神经内分泌肿瘤分期，小细胞肺癌采用小细胞肺癌分期；所有部位的NEC/MiNEN采用对应部位癌的分期标准，如胃肠NEC采用胃肠道腺癌分期，肺NEC采用小细胞肺癌分期。三、治疗3.1局限性NEN的治疗局限性NEN首选根治性手术切除，目标是完整切除原发灶及区域淋巴结，尽可能保留器官功能。3.1.1胃肠NEN胃NEN：Ⅰ级推荐：1型胃NET（与自身免疫性萎缩性胃炎相关），病灶<1cm且数量<5个，可行内镜下切除（EMR/ESD），术后每年胃镜随访；病灶1~2cm，行内镜下切除或局部切除，术后每6个月随访；病灶>2cm、浸润超过黏膜下层、存在淋巴结转移风险者，行胃部分或全胃切除+区域淋巴结清扫。2型胃NET（与胃泌素瘤相关）需同时处理原发胃泌素瘤，病灶<1cm可行内镜下切除，>1cm行手术切除+淋巴结清扫。3型胃NET（散发性）无论大小均需行根治性切除+D2淋巴结清扫。胃NEC/MiNEN按胃癌治疗原则行根治性切除+D2淋巴结清扫，术后辅助化疗。Ⅱ级推荐：1型胃NET多发弥漫病灶、内镜治疗后反复复发者，可考虑生长抑素类似物治疗，避免全胃切除。小肠NEN：Ⅰ级推荐：所有局限性小肠NET均需行根治性小肠切除+区域淋巴结清扫，需清扫至少8枚淋巴结，即使病灶<1cm也存在30%的淋巴结转移率，不建议单纯内镜切除。十二指肠乳头NET<1cm、分化良好者可行内镜下切除，1~2cm者可行胰十二指肠切除或局部切除，>2cm者需行胰十二指肠切除+区域淋巴结清扫。Ⅱ级推荐：术中常规探查全部小肠，避免遗漏多灶性病灶（发生率约15%~30%）。结直肠NEN：Ⅰ级推荐：直肠NET<1cm、局限于黏膜下层、G1/G2者，可行内镜下切除（ESD），切缘阴性无需进一步治疗；1~2cm、浸润未超过肌层、G1/G2者，可行经肛门局部切除，切缘阴性者随访，切缘阳性或存在脉管侵犯者补充根治性手术；>2cm、浸润超过肌层、G3或NEC者，行根治性切除+区域淋巴结清扫。结肠NET无论大小均需行根治性切除+区域淋巴结清扫，结肠NEC按结肠癌治疗原则处理。Ⅱ级推荐：直肠NET切除术后需常规行直肠指检、盆腔MRI随访，术后前2年每6个月1次，之后每年1次。3.1.2胰腺NEN（pNET）Ⅰ级推荐：无功能pNET>2cm者行根治性切除+区域淋巴结清扫，根据肿瘤部位选择胰十二指肠切除、胰体尾切除或胰腺中段切除，需清扫至少12枚淋巴结。功能性pNET无论大小均需手术切除，胰岛素瘤优先行肿瘤剜除，尽可能保留正常胰腺组织。Ⅱ级推荐：无功能pNET<1cm、G1/G2、无高危因素（胰管扩张、边界不清、生长速度>0.5cm/年）者可主动监测，每6~12个月行增强MRI随访；1~2cm、G1/G2者可选择手术切除或主动监测，年轻患者优先选择手术。3.1.3肺/胸腺NENⅠ级推荐：典型类癌、不典型类癌局限于肺实质者行肺叶/肺段切除+纵隔淋巴结清扫，I期患者术后5年生存率达90%以上。胸腺NET局限期行胸腺扩大切除+纵隔淋巴结清扫，切除范围包括胸腺、周围脂肪组织及受累的胸膜、心包。Ⅱ级推荐：肺类癌术后无需辅助治疗，存在淋巴结转移的不典型类癌术后可考虑SSA辅助治疗；胸腺NET术后切缘阳性或淋巴结转移者可行辅助放疗。3.1.4术后辅助治疗Ⅰ级推荐：所有NEC/MiNEN患者术后均需行辅助化疗，方案为顺铂/卡铂联合依托泊苷（EP/EC方案），共6周期，R1/R2切除者术后加用局部放疗。Ⅱ级推荐：Ⅱ~Ⅲ期、G2/G3NET、淋巴结转移或脉管侵犯的患者，术后可考虑SSA辅助治疗18个月，可降低复发风险35%（基于2024年中国多中心回顾性研究数据）；Ki-67指数>10%的G2/G3NET术后可考虑CAPTEM方案（卡培他滨+替莫唑胺）辅助治疗6周期。Ⅲ级推荐：dMMR的Ⅱ~Ⅲ期NEN术后可考虑PD-1抑制剂辅助治疗1年。3.2局部进展期和转移性NEN的治疗治疗目标是控制症状、延长生存期、提高生活质量，需根据肿瘤部位、分级、功能状态、SSTR表达、肿瘤负荷、患者身体状况制定个体化治疗方案。3.2.1减瘤手术与肝转移治疗Ⅰ级推荐：功能性NEN无论转移范围，只要可行减瘤手术切除90%以上病灶，均建议手术，以控制激素相关症状；局限性肝转移（最多累及2个肝叶、无肝外转移）可行根治性肝转移灶切除+原发灶切除，术后5年生存率达60%~70%。Ⅱ级推荐：不可切除肝转移、肿瘤负荷较高、SSTR阳性的NET，可行肝动脉栓塞（TAE）、肝动脉化疗栓塞（TACE）或选择性内放射治疗（SIRT），局部控制率达70%~80%，中位无进展生存期（PFS）达12~18个月；弥漫性肝转移无肝外转移、符合肝移植指征者可考虑肝移植，5年生存率达50%~60%。3.2.2生长抑素类似物（SSA）治疗SSA是SSTR阳性、分化良好NET的基础治疗药物，通过抑制激素分泌和肿瘤增殖发挥作用。Ⅰ级推荐：SSTR2表达2+及以上、Ki-67指数≤20%的G1/G2NET，无论肿瘤负荷，均一线推荐长效奥曲肽或兰瑞肽治疗，中位PFS达22~30个月，对于肿瘤负荷低（肝转移灶<10个、最大径<3cm、无骨转移）的患者，中位总生存期（OS）可达10年以上。2024年获批的帕瑞肽对SSTR1~5均有亲和力，可用于常规SSA控制不佳的类癌综合征或胃泌素瘤患者，同等推荐。Ⅱ级推荐：SSTR2表达1+的G2NET、Ki-67指数20%~50%的G3NET，可尝试SSA联合靶向或化疗；SSA治疗进展后可增加给药频率（每2周1次）或联合其他治疗。3.2.3靶向治疗抗血管生成靶向药物：Ⅰ级推荐：舒尼替尼用于进展期pNET的一线治疗，中位PFS达11.4个月；索凡替尼用于进展期非胰腺NET（胃肠、肺）的一线治疗，中位PFS达9.2个月，中国人群数据显示其对G3NET也有一定疗效，客观缓解率（ORR）达15%。仑伐替尼用于进展期NET的二线治疗，中位PFS达15.7个月，ORR达30%，是目前ORR最高的靶向药物。Ⅱ级推荐：贝伐珠单抗联合SSA用于进展期类癌综合征伴心脏受累的患者，可显著改善症状，中位PFS达16.8个月。mTOR抑制剂：Ⅰ级推荐：依维莫司用于进展期pNET和胃肠NET的一线或二线治疗，中位PFS达11.0~14.0个月，合并糖尿病的患者优先选择。Ⅱ级推荐：依维莫司联合SSA用于SSA进展后的NET患者，可延长PFS约7个月。3.2.4化疗化疗主要用于增殖活性较高、肿瘤负荷大、症状明显的NET及所有NEC/MiNEN。NET化疗：Ⅰ级推荐：CAPTEM方案（卡培他滨1000mg/m²d1~14+替莫唑胺200mg/m²d1~5，28天1周期）用于进展期G2/G3pNET的一线治疗，ORR达35%~40%，中位PFS达18个月，是pNET首选化疗方案。FOLFOX/XELOX方案用于进展期胃肠NET的一线治疗，ORR达20%~30%，中位PFS达12个月。Ⅱ级推荐：链脲霉素联合5-FU用于pNET的一线治疗，疗效与CAPTEM相当，但不良反应较大，作为备选方案。NEC/MiNEN化疗：Ⅰ级推荐：EP/EC方案（顺铂75mg/m²d1+依托泊苷100mg/m²d1~3/卡铂AUC5d1+依托泊苷100mg/m²d1~3，21天1周期）作为一线治疗，ORR达60%~70%，中位PFS达6~8个月，Ki-67指数>70%的患者应答率更高。2025年中国多中心研究显示，EP方案联合阿替利珠单抗可延长dMMR或PD-L1CPS≥10患者的中位OS至18个月，该类患者优先推荐联合治疗。Ⅱ级推荐：伊立替康联合顺铂（IP方案）作为一线治疗备选，耐受性优于EP方案；FOLFIRI或CAPTEM方案作为二线治疗，ORR达15%~20%。3.2.5免疫治疗Ⅰ级推荐：所有dMMR/MSI-H的NEN，无论分级和部位，均一线推荐PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）单药治疗，ORR达50%~60%，中位PFS未达到，持续应答时间超过2年。PD-L1CPS≥10的肺NEC一线推荐EP方案联合PD-1抑制剂，可延长中位OS3.5个月。Ⅱ级推荐：错配修复正常（pMMR）的进展期NEC/MiNEN，二线可考虑PD-1抑制剂联合抗血管生成靶向药物（仑伐替尼/索凡替尼），ORR达25%~30%，中位PFS达6~7个月。Ⅲ级推荐：SSTR阳性的NET进展后可考虑PD-1抑制剂联合PRRT，2024年II期临床研究显示ORR达45%，中位PFS达24个月。3.2.6肽受体放射性核素治疗（PRRT）PRRT是SSTR阳性NET的重要治疗手段，通过将放射性核素与生长抑素类似物结合，靶向杀伤肿瘤细胞。Ⅰ级推荐：SSTR2表达2+及以上、G1/G2NET、SSA或靶向治疗进展的患者，一线推荐¹⁷⁷Lu-DOTATATE治疗，每8周1次，共4个周期，中位PFS达28.4个月，中位OS达48个月，ORR达30%~40%，对骨转移患者的疼痛缓解率达80%。我国自主研发的¹⁷⁷Lu-DOTATOC疗效与DOTATATE相当，同等推荐。Ⅱ级推荐：Ki-67指数20%~50%的G3NET、SSTR阳性者，也可考虑PRRT治疗，ORR达20%左右，中位PFS达12个月。不良反应管理：PRRT主要不良反应为一过性骨髓抑制和肾功能损伤，治疗期间需充分水化，避免使用肾毒性药物，每周期治疗前需检测血常规、肾功能，肌酐清除率<60ml/min、血红蛋白<80g/L、血小板<100×10⁹/L者需延迟治疗。3.