CSCO小细胞肺癌诊疗指南2025

CSCO小细胞肺癌诊疗指南20251诊断1.1病理学诊断小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的15%~20%，具有增殖快、侵袭性强、早期转移的生物学特征。根据WHO2021版胸部肿瘤分类，SCLC分为纯SCLC、复合性SCLC（合并任何比例非小细胞肺癌成分），诊断需结合组织形态学与免疫组化检测。I级推荐：（1）所有疑似SCLC的患者，尽可能获取足够的组织/细胞学标本用于病理诊断及分子检测，优先选择支气管镜活检、经皮肺穿刺活检等有创检查获取标本；对于无法获取组织标本的患者，细胞学标本结合免疫组化可明确诊断，循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检可作为补充诊断手段。（2）常规免疫组化标记物必须包括：神经内分泌标记物（CD56、Syn、CgA）、细胞增殖标记物Ki-67、肺腺癌标记物TTF-1。SCLC典型免疫表型为CD56、Syn、CgA阳性，Ki-67增殖指数通常>50%，TTF-1阳性率约70%~90%；Ki-67用于区分SCLC与其他低级别神经内分泌肿瘤（典型类癌Ki-67<10%，不典型类癌Ki-6710%~50%），鉴别准确性超过90%。II级推荐：对于形态学不典型、免疫组化难以鉴别诊断的病例，可补充RB1、TP53免疫组化或基因检测，SCLC中RB1失活率>90%，TP53失活率>95%，可辅助明确诊断。1.2影像学诊断I级推荐：（1）胸部增强CT：用于原发肿瘤评估、纵隔/肺门淋巴结分期，清晰显示肿瘤与周围血管、气道的关系，是SCLC分期的基础检查，对原发灶的诊断准确性可达90%以上。（2）头颅增强MRI：SCLC脑转移发生率高达40%~50%，增强MRI对直径<5mm的微小转移灶的检出率比头颅CT提高35%以上，推荐所有初治患者常规行头颅增强MRI检查。（3）腹部增强CT或超声：常规排查肝脏、肾上腺转移，这两个是SCLC腹腔转移最常见的部位，转移发生率分别为20%~30%和15%~20%。（4）全身骨扫描：常规筛查骨转移，SCLC骨转移发生率约30%~40%。II级推荐：全身18F-FDGPET-CT：对于拟行根治性放化疗的局限期SCLC患者，PET-CT可提高分期准确性，约10%~15%的患者会改变分期，避免不必要的根治性治疗，因此推荐临床怀疑转移、常规分期检查未明确的患者使用。1.3筛查I级推荐：对SCLC高危人群（年龄50~75岁，吸烟史≥20包年，有肺癌家族史、职业暴露史（氡、砷、石棉等）、慢性阻塞性肺疾病等慢性肺部疾病史），每年行1次低剂量螺旋CT筛查，可提高早期SCLC检出率约20%，降低SCLC相关死亡率约15%。2分子分型与生物标志物检测近年SCLC分子生物学研究进展显著，分子分型及生物标志物可指导治疗选择及预后判断，2025版CSCO指南更新相关推荐如下：I级推荐：（1）PD-L1蛋白表达检测：所有初治SCLC患者，无论分期均推荐行PD-L1表达检测，采用免疫组化法，推荐使用22C3或SP263试剂盒，PD-L1表达水平可预测免疫治疗获益，PD-L1高表达（TPS≥50%）患者免疫治疗客观缓解率（ORR）可达45%以上，显著高于低表达患者的20%左右。（2）复发难治性SCLC靶点检测：对于拟接受靶向治疗或抗体药物偶联物（ADC）治疗的复发难治患者，推荐行组织或ctDNA基因检测，必检靶点包括：TROP2表达、HER2扩增/突变、BRAFV600E、MET14号外显子跳跃突变、RB1突变状态，上述靶点对应已有获批或在研的有效治疗方案。现有数据显示，约90%以上的SCLC存在TROP2不同程度表达，10%~15%存在HER2异常，2%~5%存在BRAFV600E突变，3%左右存在MET异常，靶点可及性高，已经成为复发难治SCLC常规检测靶点。II级推荐：（1）SCLC分子分型检测：基于转录组或免疫组化可将SCLC分为4个分子亚型：①SCLC-A（ASCL1高表达，占比约60%）；②SCLC-N（NEUROD1高表达，占比约20%）；③SCLC-P（POU2F3高表达，非神经内分泌型，占比约10%~15%）；④SCLC-I（炎症型，占比约10%~15%）。其中SCLC-I亚型肿瘤浸润淋巴细胞更多，免疫抑制微环境弱，对免疫治疗应答更好，ORR可达30%以上，中位总生存（OS）超过18个月；SCLC-P亚型对PARP抑制剂更敏感，分子分型可指导后续治疗选择及预后评估。（2）SLFN11表达检测：SLFN11是DDR通路标志物，SLFN11阳性患者对PARP抑制剂、铂类化疗的应答率显著高于阴性患者，ORR差异可达2倍以上，推荐拟接受PARP抑制剂联合治疗的患者检测。3分期本指南仍推荐采用美国退伍军人肺癌协会（VALG）二期分期法联合国际抗癌联盟（UICC）第八版TNM分期，该分期更符合SCLC临床治疗决策：（1）局限期SCLC（LD-SCLC）：病变局限于一侧胸腔，可被单个根治性放疗野完整包含，无远处转移，对应TNM分期T任何N任何M0。（2）广泛期SCLC（ED-SCLC）：病变超出一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液、血行转移，对应TNM分期T任何N任何M1。特殊说明：对于寡转移（转移灶数目≤3个，无弥漫性脏器转移）ED-SCLC，可在全身治疗基础上联合局部根治性治疗，改善长期生存。4局限期SCLC（LD-SCLC）的治疗LD-SCLC治疗根据TNM分期、体能状态选择治疗方案：4.1T1-2N0M0LD-SCLC（可手术切除）I级推荐：（1）肺叶切除术+系统性纵隔淋巴结清扫术：对于符合手术指征、体能耐受的患者，手术切除可显著提高长期生存率，5年生存率可达40%~50%，优于非手术治疗的20%~30%。（2）术后病理N0患者：术后行4~6周期辅助化疗，方案推荐依托泊苷联合顺铂（EP）；顺铂不耐受患者替换为依托泊苷联合卡铂（EC），疗效相当，不良反应更低。（3）术后病理N1/N2患者：术后行4~6周期EP/EC辅助化疗后，补充纵隔区域放疗，化疗结束后评估符合指征者行预防性脑照射（PCI），可降低区域复发和脑转移风险，提高5年生存率约10%。II级推荐：（1）术后N0患者，年龄<75岁、体能状态好的，可行PCI，降低脑转移发生率约50%；年龄>75岁、体能差的，可定期行头颅MRI监测，替代PCI，避免放疗相关神经毒性。（2）不能耐受手术的T1-2N0M0患者，推荐原发灶立体定向放射外科（SBRT），之后行全身化疗+PCI，2年生存率可达35%以上，接近手术治疗效果。（3）放化疗后达到CR/PR的患者，行度伐利尤单抗巩固治疗12个月，基于ADRIATIC研究结果，该方案可改善无进展生存（PFS）和OS，中位OS较安慰剂延长11.3个月。4.2T1-2N1M0及以上LD-SCLC（不可手术切除）I级推荐：（1）ECOG体能评分0~2分：同步放化疗（CCRT）为标准治疗，化疗方案推荐EP，放疗推荐在化疗第1~2周期后尽早开始，放疗剂量推荐：常规分割60~66Gy/30~33次，每日1次；或超分割30Gy/10次，每日2次。现有循证医学证据显示，同步放化疗较序贯放化疗可提高5年生存率约10%（25%vs16%）。（2）同步放化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者：度伐利尤单抗巩固治疗12个月，ADRIATIC研究最新结果显示，度伐利尤单抗对比安慰剂，中位OS为46.4个月vs35.1个月，HR=0.78（P=0.019），3年OS率为63.8%vs50.8%，显著改善长期生存，因此列为I级推荐。（3）放化疗后CR/PR、年龄<75岁、ECOG0~1分的患者：行PCI，剂量为25Gy/10次，PCI可降低脑转移发生率约50%，提高总生存率约10%。II级推荐：（1）ECOG0~2分不能耐受同步放化疗的患者，行序贯放化疗，先化疗2~3周期，再行胸部放疗。（2）年龄>75岁、ECOG2分、合并神经认知功能损伤的患者，可定期行头颅增强MRI监测，替代PCI，避免放疗相关不良反应。（3）阿替利珠单抗巩固治疗，用于同步放化疗后CR/PR患者。5广泛期SCLC（ED-SCLC）一线治疗ED-SCLC占初治SCLC的60%~70%，治疗以全身治疗为主，根据体能状态选择方案：5.1ECOG0~2分，或ECOG3~4分（肿瘤相关体能下降）I级推荐：（1）EP/EC方案联合免疫治疗，免疫维持治疗：①EP方案（顺铂75mg/m²d1，依托泊苷100mg/m²d1-d3，每3周1次，4~6周期）联合阿替利珠单抗（1200mgd1，每3周1次），化疗结束后阿替利珠单抗（1200mg每3周1次）维持治疗直至疾病进展。基于IMpower133研究，该方案对比单纯化疗，中位OS为12.3个月vs10.3个月，HR=0.70（P=0.007），3年OS率为18%vs2%，显著改善生存。②EP方案联合度伐利尤单抗（1500mgd1，每3周1次），化疗结束后度伐利尤单抗维持治疗直至进展。基于CASPIAN研究更新结果，该方案对比单纯化疗，中位OS为13.0个月vs10.3个月，HR=0.73（P<0.001），5年OS率为17.6%vs5.8%，为患者带来长期生存获益，超过1/6的患者可获得5年以上生存。③EP方案联合斯鲁利单抗（3mg/kgd1，每3周1次），化疗结束后斯鲁利单抗维持治疗直至进展。基于中国多中心III期ASTRUM-005研究，入组均为中国ED-SCLC患者，中位OS为15.8个月vs11.1个月，HR=0.61（P<0.001），降低死亡风险39%，是目前OS获益最显著的一线免疫联合方案，更符合中国人群临床特征，因此列为I级推荐。顺铂不耐受（肌酐清除率<60ml/min、合并基础疾病）患者，可将顺铂替换为卡铂（AUC5-6d1），即为EC方案，疗效与EP相当，肾毒性、胃肠道不良反应更低。（2）不能耐受免疫治疗或拒绝免疫治疗的患者：单纯EP/EC方案化疗4~6周期，为I级推荐。II级推荐：（1）EP方案联合帕博利珠单抗，免疫维持治疗，基于KEYNOTE-604研究结果，中位OS为10.8个月vs9.7个月，HR=0.84（P=0.016），获益幅度低于上述三种方案，列为II级推荐。（2）寡转移ED-SCLC（转移灶数目≤3个，转移灶可控，无弥漫性颅内转移）：全身免疫联合化疗达到CR/PR后，对原发灶和所有转移灶行根治性放化疗，可提高2年OS率约15%，列为II级推荐。（3）基线无症状脑转移患者：免疫联合化疗全身治疗后，行脑部SBRT或PCI，列为II级推荐。III级推荐：一线伊立替康联合顺铂方案，用于不能耐受依托泊苷的患者。特殊情况处理：（1）基线有症状脑转移：I级推荐先行脑部放疗（SBRT或全脑放疗），控制症状后再行全身免疫联合化疗；无症状脑转移可先行全身免疫联合化疗，后续补充脑部放疗，多数免疫药物可透过血脑屏障，对颅内转移灶有效。（2）恶性胸腔积液/心包积液：I级推荐先行穿刺引流，局部注射硬化剂或抗血管生成药物控制积液，再行全身治疗。（3）ED-SCLC全身治疗后达到CR/PR的患者：PCI列为II级推荐，对于年龄>75岁、体能差的患者，推荐定期头颅MRI监测替代PCI，不常规推荐PCI，避免影响生活质量。5.2ECOG3~4分（非肿瘤相关体能下降）I级推荐：最佳支持治疗，根据患者一般情况，可给予个体化减量化疗，改善症状，延长生存。6复发/难治性SCLC治疗复发SCLC分为铂类敏感复发（末次铂类化疗结束后≥6个月复发）、铂类耐药复发（末次铂类化疗结束后<6个月复发），难治性SCLC指治疗期间疾病进展，预后更差，铂类耐药复发患者中位OS仅3~5个月。所有复发难治性SCLC，I级推荐优先参加临床试验，后续根据复发类型选择治疗方案：6.1铂类敏感复发SCLCI级推荐：（1）一线未接受免疫治疗：再次行EP/EC方案联合免疫治疗，或戈沙妥珠单抗单药治疗。戈沙妥珠单抗是TROP2ADC，ASCENT研究显示，铂类敏感复发SCLC，戈沙妥珠单抗单药ORR为45%，中位PFS为5.5个月，中位OS为12.1个月，显著优于拓扑替康的35%、3.6个月、8.3个月。（2）一线已经接受免疫治疗：戈沙妥珠单抗单药治疗，或拓扑替康（口服/静脉）单药化疗。戈沙妥珠单抗的ORR、OS均优于拓扑替康，3级以上不良反应发生率低于拓扑替康，因此列为优先I级推荐。II级推荐：（1）那武妥珠单抗（SKB264，TROP2ADC）单药治疗，中国原研药物，II期研究显示，复发难治SCLC的ORR为43.6%，中位PFS为5.5个月，中位OS为14.4个月，疗效优异，列为II级推荐。（2）德曲妥珠单抗（DS-8201）单药治疗，针对HER2异常（扩增/突变）SCLC，DESTINY-Lung02研究SCLC队列显示ORR为50%，中位PFS为5.8个月，列为II级推荐。（3）伊立替康、紫杉醇、多西他赛、口服依托泊苷单药化疗，用于不能耐受ADC治疗的患者。（4）寡复发（复发灶数目≤2个）：全身治疗基础上联合局部SBRT或手术切除，可延长无进展生存约6个月，列为II级推荐。（5）PD-L1阳性患者，帕博利珠单抗单药治疗，列为II级推荐。6.2铂类耐药/难治性SCLCI级推荐：（1）戈沙妥珠单抗单药治疗，ASCENT研究纳入铂类耐药复发SCLC，戈沙妥珠单抗对比拓扑替康，ORR为28.4%vs15.3%，中位OS为9.1个月vs7.1个月，HR=0.75（P=0.01），显著改善生存，3级以上中性粒细胞减少、贫血发生率低于拓扑替康，因此列为I级推荐。（2）优先推荐参加新药临床试验，I级推荐。II级推荐：（1）那武妥珠单抗单药治疗，铂类耐药患者ORR约38%，中位OS约10个月，疗效优于传统化疗，列为II级推荐。（2）德曲妥珠单抗单药治疗，针对HER2异常SCLC，列为II级推荐。（3）安罗替尼单药治疗，基于ALTER1202研究，安罗替尼对比安慰剂，中位PFS为4.1个月vs0.7个月，HR=0.19（P<0.0001），中位OS为7.3个月vs4.9个月，HR=0.70（P=0.02），显著改善生存，用于三线及以上复发难治SCLC，列为II级推荐。（4）奥拉帕利联合替莫唑胺，针对SLFN11阳性SCLC，ORR约40%，中位OS约10个月，列为II级推荐。（5）靶向治疗：针对特定靶点，BRAFV600E突变使用达拉非尼联合曲美替尼，MET14外显子跳跃突变使用赛沃替尼，HER2突变使用吡咯替尼，均列为II级推荐。（6）拓扑替康单药化疗，用于不能耐受ADC及靶向治疗的患者，列为II级推荐。（7）复发脑转移：既往接受过全脑放疗的患者，新发或进展转移灶可行SBRT，ADC药物可透过血脑屏障，颅内病灶ORR可达35%以上，对脑转移病灶有效，可选择全身ADC治疗，列为II级推荐。7支持与姑息治疗I级推荐：（1）骨转移管理：所有骨转移患者，优先推荐地舒单抗120mg每月一次皮下注射，或唑来膦酸4mg每4周一次静脉输注，预防骨相关事件（SREs）。对比唑来膦酸，地舒单抗可显著延迟SRE发生时间，HR=0.81（P=0.0002），肾功能损伤更小，优先推荐。骨转移疼痛明显、存在病理性骨折风险的患者，联合局部放疗缓解疼痛，稳定骨质。（2）抗肿瘤治疗不良反应管理：①骨髓抑制：对于接受高剂量化疗、既往有骨髓抑制病史的患者，推荐一级预防使用G-CSF，降低中性粒细胞减少性发热风险约50%；血小板减少优先推荐TPO受体激动剂（阿伐曲泊帕、艾曲泊帕）或重组人TPO治疗，提升血小板计数，保证化疗按时进行。②恶心呕吐：顺铂为高致吐性化疗药物，推荐三联止吐方案：5-HT3受体拮抗剂+NK1受体拮抗剂+地塞米松，完全控制率可达70%以上；卡铂为中致吐性化疗药物，推荐二联止吐方案：5-HT3受体拮抗剂+地塞米松，预防化疗相关恶心呕吐。③免疫相关不良反应（irAEs）：按照CSCO免疫检查点抑制剂相关不良反应诊疗指南处理，分级管理：1级irAEs对症处理，不暂停免疫治疗；2级暂停免疫治疗，给予糖皮质激素；3~4级永久停用免疫治疗，给予大剂量糖皮质激素，无效者加用英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂。（3）症状管理：呼吸困难者，针对病因处理，恶性胸腔积液行引流，气道梗阻给予糖皮质激素+局部放疗，必要时氧疗；咳嗽者，给予镇咳药