矮小症规范化诊疗指南2023

矮小症规范化诊疗指南2023一、定义与流行病学矮小症指在相似生活环境下，同种族、同年龄、同性别个体身高低于正常人群平均身高2个标准差（-2SD），或低于第3百分位（P₃）的身材矮小状态，其中部分属于生理正常变异。依据2023年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组发布的流调数据，我国5~18岁儿童青少年矮小症总患病率为3.16%，其中城市患病率2.81%，农村患病率3.72%，男性患病率3.48%，女性患病率2.83%，约有700万以上需要干预的4~15岁矮小症患儿，规范化诊疗覆盖率不足30%，疾病认知缺口与诊疗不规范问题突出。二、病因分类（一）内分泌系统疾病占病理性矮小病因的30%左右：1.生长激素缺乏症（GHD）：是最常见的病理性矮小病因，占内分泌病因的60%以上，可分为原发性（遗传性生长激素-IGF-1轴基因突变、垂体发育异常占原发性GHD的85%）、继发性（颅咽管瘤、垂体瘤、颅脑损伤、放化疗损伤垂体占继发性GHD的72%）、暂时性（体质性青春期延迟、心理应激抑制生长激素分泌，去除诱因后可恢复）。GHD患儿出生体重多正常，出生后1~2岁开始生长速率减慢，身高年增长速率<5cm，骨龄落后实际年龄2岁以上，智能发育正常。2.生长激素不敏感综合征（GHIS）：多由GHR基因突变导致，约占先天性矮小病因的2.1%，表现为高GH、低IGF-1水平，身高多低于-3SD。3.甲状腺功能减退症：分为先天性与获得性，先天性甲减发病率约1/3000~1/4000，未及时诊治的患儿多表现为生长迟缓伴智力发育落后；获得性甲减多因自身免疫性甲状腺炎导致，占儿童获得性矮小病因的8.2%，表现为生长减慢、便秘、畏寒等，骨龄落后明显。4.性早熟：中枢性性早熟患儿由于骨骺提前闭合，早期身高高于同龄儿童，最终成年身高低于正常，约18%的中枢性性早熟患儿最终成年身高低于-2SD。5.糖尿病、库欣综合征：儿童库欣综合征80%由肾上腺皮质增生或肿瘤导致，约70%的患儿表现为生长停滞伴体重增加；1型糖尿病患儿血糖控制不佳时，年生长速率可降低30%以上。（二）非内分泌系统性疾病1.骨骼发育异常：占矮小病因的10%~15%，包括软骨发育不全（发病率约1/15000~1/40000，是最常见的短肢型矮小病因，90%由FGFR3基因突变导致）、成骨不全、脊柱侧弯等，多表现为肢体不成比例身材矮小，影像学检查可明确诊断。2.慢性系统性疾病：慢性肾功能不全（慢性肾脏病3期以上患儿，约60%存在生长迟缓，终末期肾病患儿成年身高中位数低于-1.9SD）、先天性心脏病（紫绀型先心病患儿生长迟缓发生率约45%）、慢性消化系统疾病（炎症性肠病患儿生长迟缓发生率高达60%，乳糜泻约30%）、血液病（长期输血的地中海贫血患儿生长迟缓发生率约40%），多伴随原发疾病的典型临床表现。3.遗传代谢性疾病：特纳综合征（TS），活产女婴发病率约1/2500，约95%的特纳综合征患儿表现为身材矮小，是女性身材矮小的常见病因，多伴随性腺发育异常、颈蹼、肘外翻等体征；唐氏综合征（发病率约1/700活产儿，成年身高平均比正常人群低10~15cm）、Noonan综合征、普拉德-威利综合征（PWS，发病率约1/10000~1/30000，80%以上患儿存在生长迟缓），多伴随智力发育异常、特殊体态。4.宫内生长迟缓（SGA）：出生体重或身长低于同胎龄、同性别第10百分位，约10%~15%的SGA患儿出生后未出现追赶生长，2岁时仍身高低于P₁₀，最终发展为成年矮小。（三）特发性与体质性因素1.特发性矮小（ISS）：病因未明的矮小，占所有儿童矮小病因的60%~70%，包括家族性矮小，其中家族性矮小占ISS的35%左右，特点为父母身高偏矮，出生体重正常，生长速率正常，骨龄与实际年龄相符，最终成年身高符合家族遗传靶身高范围，但仍低于-2SD。2.体质性生长和青春期延迟（CDGP）：即“晚长”，占儿童青少年生长迟缓病因的15%~20%，多有家族史，特点为出生体重正常，儿童期生长速率偏慢，青春期启动时间延迟，骨龄落后，青春期开始后身高出现追赶生长，最终可达到正常成年身高，但约12%的患儿最终身高仍低于正常范围。（四）其他因素心理社会性矮小（约占矮小病因的1%，因长期情感剥夺、心理应激导致生长激素分泌受抑制，脱离不良环境后可恢复生长）、药物性矮小（长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂等，可抑制生长，停药后可部分恢复）。三、规范化诊断流程（一）第一步：病史采集1.出生史：记录胎龄、出生体重、身长、有无窒息史，排查SGA病因。2.家族史：记录父母身高、青春期发育年龄，绘制家族遗传靶身高（TH）：男性靶身高=（父亲身高+母亲身高+13cm）/2±5cm；女性靶身高=（父亲身高+母亲身高-13cm）/2±5cm，用于评估遗传身高潜力。3.生长史：记录每年身高增长速率，出生后第一年生长速率<25cm、1~2岁<10cm、2岁~青春期前<5cm/年、青春期<6cm/年，均为生长速率异常，提示病理性矮小。4.既往史：记录有无头颅外伤、手术史、放化疗史，有无慢性疾病史、用药史，排查继发性病因。5.发育史：记录第二性征出现时间，排查性早熟或青春期延迟。（二）第二步：体格检查1.准确测量身高体重：使用校正后的立式身高计，要求脱鞋、足跟靠拢、背靠身高计，三点（足跟、臀部、枕骨粗隆）贴紧立柱，视线水平，连续测量3次取平均值，误差控制在±0.1cm以内，绘制生长曲线，动态评估生长趋势。2.体型评估：评估身体比例，测量上部量、下部量，计算坐高/身高比值：身材比例不匹配提示骨骼发育异常或甲状腺功能减退，如软骨发育不全表现为上部量大于下部量，先天性甲减骨龄落后明显也可出现比例异常，特纳综合征可表现为肢体比例异常。3.特殊体征检查：观察有无特殊面容、颈蹼、肘外翻、胸廓畸形、皮肤色素沉着、第二性征发育情况，排查染色体疾病、遗传综合征。（三）第三步：辅助检查1.常规检查：（1）骨龄测定：拍摄左手腕掌指骨正位X线片，采用G-P图谱法或TW3评分法判断骨龄，骨龄落后实际年龄2岁以上提示GHD、甲减、体质性延迟；骨龄提前提示性早熟、肾上腺皮质增生症。（2）血常规、肝肾功能、血糖、电解质：排查慢性肝肾疾病、血液病、糖尿病。（3）甲状腺功能：检测TSH、FT₃、FT₄、甲状腺自身抗体，排查甲减。（4）染色体核型分析/基因检测：所有女孩身材低于-2SD均需行染色体检查，排查特纳综合征；怀疑遗传综合征、单基因疾病的患儿行全外显子测序或针对性基因panel检测。（5）性腺激素检测、性激素激发试验：怀疑性早熟或性腺发育异常的患儿，检测LH、FSH、雌二醇、睾酮，必要时行促性腺激素释放激素激发试验明确诊断。2.生长激素-IGF-1轴功能检查：（1）血清IGF-1、IGFBP-3检测：作为GHD的初筛指标，GH缺乏时IGF-1水平降低，需注意年龄、性别、青春期发育对IGF-1水平的影响，需对应正常参考值判断，IGF-1水平低于同龄同性别正常参考值下限，需进一步行GH激发试验。（2）生长激素激发试验：药物激发试验是诊断GHD的金标准，推荐两种不同作用机制的药物联合激发，常用药物组合：胰岛素低血糖（0.05~0.1IU/kg静脉推注）+左旋多巴（10mg/kg口服）；或精氨酸（0.5g/kg静脉滴注）+可乐定（4μg/kg口服），于用药前0min，用药后30min、60min、90min、120min采血测定GH浓度，诊断标准：GH峰值<5μg/L为完全性GHD，5~10μg/L为部分性GHD，>10μg/L排除GHD。注意：激发试验前需停用影响GH分泌的药物（如糖皮质激素、性激素）至少1周，甲状腺功能减退纠正后再行检查，避免假阳性结果。（3）IGF-1生成试验：用于GH不敏感综合征的诊断，给予GH0.07~0.1IU/kg/d皮下注射，连续注射3~5天，用药前后检测IGF-1水平，用药后IGF-1升高<20%或未达到正常范围提示GH不敏感。3.影像学检查：（1）头颅垂体MRI：对于诊断GHD的患儿，均需行垂体MRI检查，排查垂体发育不良、颅内肿瘤、空泡蝶鞍等器质性病变，GHD患儿中约15%可发现垂体形态异常，5%可发现颅内肿瘤。（2）骨骼影像学检查：怀疑骨骼发育异常的患儿，行四肢、脊柱X线检查，必要时行基因检测明确诊断。四、规范化治疗原则（一）总体治疗目标促进生长发育，获得满意的成年身高，改善远期生存质量，同时治疗原发疾病，防治并发症，维持正常的生理与心理健康。治疗需遵循早诊断、早干预、个体化治疗、定期监测的原则，研究显示，开始干预年龄越小（4~10岁为黄金干预期），治疗效果越好，成年身高获益越多，3~5岁开始干预的患儿比10岁以上开始干预的患儿，成年身高平均多获益7.2cm。（二）病因治疗1.内分泌疾病：GHD：重组人生长激素（rhGH）是首选治疗药物，1985年rhGH获批用于GHD治疗，至今全球应用超过30年，安全性与有效性已得到充分验证。治疗剂量：0.10~0.15IU/(kg·d)，青春期患儿剂量可增加至0.15~0.20IU/(kg·d)，每晚睡前皮下注射，注射部位选择脐周、上臂外侧、大腿前侧，轮换注射避免脂肪萎缩。治疗疗程：持续治疗至骨骺闭合为止，小年龄患儿每治疗1年可使身高增长8~12cm，第一年疗效最佳，随后生长速率逐渐稳定。先天性甲减：给予左甲状腺素钠替代治疗，起始剂量：新生儿10~15μg/(kg·d)，儿童2~4μg/(kg·d)，定期监测甲状腺功能，调整药物剂量，维持TSH在正常范围，骨龄可逐渐追赶生长，及时治疗的患儿多数可获得正常成年身高。中枢性性早熟：使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗，抑制骨骺过早闭合，改善成年身高，对于预测成年身高低于-2SD的患儿，可联合rhGH治疗，进一步提高身高获益。2.非内分泌疾病：特纳综合征：确诊后尽早启动rhGH治疗，无论GH是否缺乏，推荐剂量0.15~0.20IU/(kg·d)，联合雌激素替代治疗，在促进身高增长的同时促进第二性征发育，规范治疗可使患儿成年身高增加10~15cm。SGA：2岁仍未实现追赶生长、身高低于-2SD的患儿，启动rhGH治疗，起始剂量0.15~0.20IU/(kg·d)，治疗目标是达到正常身高范围并维持，多数患儿治疗1年可增长8~10cm，骨骺闭合前停药。特发性矮小：排除病理性病因后，身高低于-2SD、生长速率偏慢的患儿，可给予rhGH治疗，起始剂量0.15~0.20IU/(kg·d)，疗程至少1~2年，可使成年身高增加3~7cm，获益程度与开始治疗年龄、骨龄、基础身高相关。软骨发育不全：2021年FDA获批的C型利钠肽类似物（伏索利肽）是目前唯一针对性治疗药物，推荐用于2岁以上骨骺未闭合的患儿，每周皮下注射一次，可年增长4~6cm，显著改善成年身高预期。慢性系统性疾病：首先治疗原发疾病，控制病情，改善营养状态，病情稳定后仍存在生长迟缓的，可在原发疾病控制良好的基础上，给予rhGH治疗，需严密监测原发疾病活动度。体质性生长延迟：预测最终身高正常的患儿，以定期观察为主，同时给予营养指导，对于预测最终身高低于正常范围、心理压力较大的患儿，可给予低剂量rhGH治疗改善身高。（三）生活方式干预生活方式干预是矮小症治疗的基础，贯穿治疗全程：1.营养干预：保证充足的蛋白质摄入，每日蛋白质摄入量不低于1.5g/kg，推荐优质蛋白质占总蛋白质的50%以上，保证钙、锌、维生素D等营养素的摄入，避免营养过剩导致肥胖，肥胖会促进骨骺提前闭合，影响最终身高，避免摄入含有外源性性激素的补品、食物。2.运动干预：推荐每日累计1~2小时的纵向负重运动，如跳绳、跳高、篮球、游泳、慢跑等，运动可促进内源性GH分泌，促进骨骼生长，避免过度负重运动。3.睡眠干预：保证充足的睡眠时间，3~6岁儿童每日睡10~12小时，7~12岁9~10小时，13~18岁8~9小时，深睡眠是GH分泌的高峰时段，避免熬夜，养成规律的睡眠习惯。4.心理干预：矮小症患儿自卑、焦虑的发生率约为40%，明显高于正常儿童，需关注患儿心理健康，给予心理疏导，避免负面心理影响生长激素分泌。五、治疗监测与安全性管理规范化监测是保证治疗安全、提高治疗效果的核心环节，治疗期间每3个月随访一次，监测指标包括：1.生长指标监测：测量身高、体重，计算生长速率，评估治疗反应，根据生长速率、体重变化调整rhGH剂量，若第一年生长速率<5cm提示治疗反应不佳，需分析原因（如用药依从性差、剂量不足、骨龄判断错误、病因诊断错误等）调整方案。2.安全性指标监测：（1）甲状腺功能：rhGH治疗可能会导致一过性亚临床甲状腺功能减退，发生率约为10%~15%，每3~6个月监测一次，出现TSH升高时，及时给予左甲状腺素钠替代治疗，不影响治疗效果。（2）血糖与胰岛素：rhGH可能会降低胰岛素敏感性，导致空腹血糖轻度升高，发生率不足3%，多见于肥胖、有糖尿病家族史的患儿，多数停药后可恢复正常，每6个月监测空腹血糖、胰岛素，必要时行糖耐量试验。（3）IGF-1水平：每3~6个月监测IGF-1水平，维持IGF-1水平在同龄同性别正常参考范围内，若IGF-1持续高于2SD以上，需适当减少rhGH剂量，避免不良反应。（4）骨骺