白塞病（贝赫切特综合征）诊疗指南

白塞病（贝赫切特综合征）诊疗指南一、疾病概述贝赫切特综合征（Behçet'sSyndrome，BS），又称白塞病，是一种以血管炎为病理基础的慢性、复发性、多系统受累的自身炎症性疾病。1937年由土耳其皮肤科医生HulusiBehçet首次报道，目前全球范围内均有发病，其中地中海沿岸、中东、东亚等古丝绸之路沿线地区发病率显著高于欧美地区，因此也被称为“丝绸之路病”。我国患病率约为14/10万~20/10万，好发于16~40岁青壮年，男女发病率无显著差异，但男性患者更易出现内脏、血管及神经系统受累，病情相对更重。白塞病的病因尚未完全明确，目前认为是遗传易感背景与环境因素共同作用的结果。遗传方面，HLA-B51是目前已知最强的易感基因，携带者患病风险是普通人群的3~6倍，此外IL-10、IL-23R、STAT4等免疫相关基因多态性也与发病相关。环境因素中，单纯疱疹病毒、链球菌、结核分枝杆菌等感染可能作为触发因素，激活固有免疫与适应性免疫紊乱，导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-17等促炎因子过量表达，最终引发全身血管炎症，可累及动脉、静脉所有管径的血管，这也是其多系统损害的病理基础。二、临床表现白塞病临床表现复杂多样，多数患者起病隐匿，症状可先后出现，间隔时间可达数月至数年，临床易漏诊、误诊。（一）基本临床表现1.口腔溃疡：98%以上的患者以复发性口腔溃疡为首发症状，也是诊断的必要条件。溃疡可发生于口腔黏膜任何部位，包括唇、舌、颊黏膜、软腭甚至咽部，单个或多个同时出现，直径2~10mm不等，呈圆形或椭圆形，表面覆盖黄白色伪膜，周围有红晕，疼痛明显。溃疡通常1~2周自行愈合，不留瘢痕，但易反复发作，每年发作至少3次。2.生殖器溃疡：约75%的患者会出现复发性生殖器溃疡，形态与口腔溃疡类似，但更深、更大，疼痛更剧烈，愈合时间更长，通常2~4周愈合，易遗留瘢痕。男性好发于阴囊、阴茎、龟头，女性好发于外阴、阴道、宫颈，部分患者可因溃疡继发感染。3.皮肤病变：发生率约80%~90%，表现多样：①结节性红斑：最常见，好发于双下肢小腿伸侧，为红色或紫红色疼痛性皮下结节，直径1~5cm，2~3周后颜色变暗消退，可遗留色素沉着，易复发；②痤疮样皮疹：好发于头面部、胸背部，为丘疹、脓疱，与普通痤疮的区别是皮损不受年龄限制，可同时出现结节、囊肿，愈合后可留瘢痕；③针刺反应：是白塞病特异性较高的表现，指无菌针头刺入皮肤后24~48小时，局部出现直径>2mm的红色丘疹或脓疱，阳性率约60%~70%，与疾病活动度相关。4.眼炎：约50%的患者会出现眼部受累，是白塞病致残的主要原因。多在起病后2~3年内出现，男性、年轻患者发生率更高且更严重。常见类型包括前葡萄膜炎（虹膜睫状体炎）、后葡萄膜炎、视网膜血管炎，可表现为眼红、眼痛、畏光流泪、视力下降、视物模糊，反复发作可导致白内障、青光眼、视网膜脱离，最终致盲。未规范治疗的眼炎患者，4年内致盲率可达50%以上。（二）系统受累表现1.血管受累：约10%~20%的患者出现血管病变，是白塞病致死的主要原因之一。全身所有大小动静脉均可受累：①静脉受累：最常见，包括浅表血栓性静脉炎、深静脉血栓形成，以下肢深静脉血栓最多见，表现为患肢肿胀、疼痛、皮温升高，严重者可出现上/下腔静脉阻塞综合征，表现为头面部/下肢水肿、腹壁静脉曲张；②动脉受累：相对少见但更凶险，可表现为动脉狭窄、闭塞、动脉瘤，主动脉瘤、肺动脉瘤破裂可导致猝死，肢体动脉闭塞可出现间歇性跛行、肢端坏死，肾动脉狭窄可导致继发性高血压。2.神经系统受累：又称神经白塞，发生率约5%~10%，病情重，预后差，多在起病后数月至数年内出现。分为两种类型：①实质型：最常见，累及脑干、间脑、大脑半球白质、脊髓，表现为头痛、头晕、偏瘫、失语、颅神经麻痹、癫痫、意识障碍、截瘫等，脑脊液检查可见压力升高、细胞数及蛋白轻度升高，头颅MRI可见T2加权像高信号病灶；②非实质型：主要累及静脉窦，表现为颅内高压症状，如剧烈头痛、喷射性呕吐、视乳头水肿，脑脊液压力明显升高，细胞数及蛋白可正常。神经白塞复发率和致残率高，重症患者死亡率可达10%~20%。3.消化道受累：又称肠白塞，发生率约5%~15%，全消化道均可受累，以回盲部最为常见。表现为腹痛、腹泻、便血、腹部包块，严重者可出现溃疡穿孔、消化道大出血、肠瘘、腹腔脓肿，部分患者可因长期腹痛、营养摄入不足出现消瘦、贫血。内镜下可见多发圆形或椭圆形深大溃疡，边界清楚，周围黏膜正常，需与克罗恩病、肠结核鉴别。4.关节受累：约30%~50%的患者出现关节症状，表现为外周关节疼痛、肿胀，多累及膝、踝、腕、肘等大关节，呈非对称性、游走性，一般无关节破坏，不留畸形，部分患者可出现骶髂关节炎，但通常症状较轻。5.其他受累：少数患者可出现心脏受累，表现为心肌炎、心内膜炎、心包炎、瓣膜病变、冠状动脉炎；肺部受累可出现肺动脉栓塞、肺动脉高压、肺间质病变；肾脏受累少见，可表现为肾小球肾炎、淀粉样变性，出现蛋白尿、血尿、水肿；此外还可出现附睾炎等生殖系统受累表现。三、诊断标准目前白塞病的诊断主要依赖临床特征，缺乏特异性血清学标志物，国际上通用2014年白塞病国际研究组（ICBD）制定的诊断标准，该标准敏感性94.8%，特异性90.5%，具体内容如下：症状/体征评分口腔溃疡2分生殖器溃疡2分眼损害2分皮肤损害1分针刺反应阳性1分血管损害1分神经系统损害1分诊断过程中需注意以下要点：1.复发性口腔溃疡是诊断的必要条件，若患者无反复发作的口腔溃疡，诊断白塞病需非常谨慎；2.症状出现的时间间隔可作为诊断参考，部分患者早期仅表现为口腔溃疡，数年后才出现其他系统症状，需长期随访；3.需排除其他疾病：口腔溃疡需排除复发性阿弗他口炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、恶性肿瘤等；生殖器溃疡需排除梅毒、生殖器疱疹、软下疳等性传播疾病；肠白塞需与克罗恩病、肠结核、溃疡性结肠炎、肠道淋巴瘤鉴别；血管白塞需与抗磷脂综合征、大动脉炎、结节性多动脉炎鉴别；神经白塞需与多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、中枢神经系统感染、脑血管病鉴别。四、病情评估诊断明确后需对患者进行全面病情评估，以制定个体化治疗方案，评估内容包括：1.疾病活动度评估：目前常用白塞病当前活动度评分（BDCAF），评估过去4周内的症状：包括头痛、口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤损害、关节痛/关节炎、恶心呕吐/腹痛、腹泻/便血、眼炎、神经系统症状、血管症状共10项，每项1分，总分0~10分，分数越高提示活动度越高。总分≥3分提示疾病处于中重度活动期。2.受累器官评估：所有患者确诊后均需完善以下检查：①常规检查：血尿常规、肝肾功能、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、凝血功能、HLA-B51检测、结核感染筛查（PPD试验/结核感染T细胞检测）、肝炎病毒筛查；②系统筛查：裂隙灯检查明确眼部病变，胃肠镜检查排查消化道受累，血管超声/CT血管造影（CTA）/磁共振血管造影（MRA）排查血管病变，头颅MRI+磁共振静脉成像（MRV）排查神经系统受累，超声心动图排查心脏受累。3.预后风险评估：存在以下情况提示预后不良：①发病年龄<25岁；②男性；③存在眼炎、血管受累、神经系统受累、消化道受累等重要脏器损害；④疾病反复活动未得到有效控制。五、治疗方案白塞病的治疗目标是控制现有症状、防治重要脏器损害、减缓疾病进展、降低复发率、提高生活质量。治疗原则为个体化治疗，根据患者的受累部位、病情活动度、严重程度选择治疗方案。（一）一般治疗1.急性期患者需卧床休息，避免劳累，避免感染，减少精神刺激；2.口腔溃疡患者需保持口腔清洁，避免食用辛辣、坚硬、过烫的刺激性食物，可使用漱口液含漱减轻局部症状；3.生殖器溃疡患者需保持外阴清洁，避免摩擦，穿着宽松衣物，防止继发感染；4.眼炎患者需避免强光刺激，避免长时间用眼，不要自行停用眼部药物；5.合并血栓的患者需评估出血风险，在充分抗炎的基础上，由医生决定是否需要抗凝治疗，不可自行服用抗凝药物。6.缓解期患者需规律作息，适当运动，戒烟，避免诱发因素，定期复诊。（二）局部治疗适用于仅存在黏膜、皮肤、轻度眼炎受累，无系统损害的轻症患者：1.口腔溃疡：可局部使用糖皮质激素软膏/贴片（如曲安奈德口腔软膏），每日2~3次，溃疡发作时使用，可减轻疼痛、促进愈合；疼痛明显者可局部使用利多卡因凝胶涂擦，饭前使用缓解疼痛。2.生殖器溃疡：用生理盐水或苯扎氯铵溶液清洁局部后，外涂糖皮质激素软膏（如糠酸莫米松软膏），合并感染者可局部使用抗生素软膏（如莫匹罗星软膏）。3.眼炎：前葡萄膜炎患者可局部使用糖皮质激素滴眼液（如泼尼松龙滴眼液）、散瞳剂（如阿托品眼膏），急性期每1~2小时滴眼1次，症状缓解后逐渐减量，需在眼科医生指导下使用，避免长期使用导致青光眼、白内障。（三）全身药物治疗1.轻症患者治疗（仅黏膜、皮肤、关节受累，无重要脏器损害）秋水仙碱：为一线用药，适用于口腔溃疡、生殖器溃疡、结节性红斑、关节症状的治疗，也可用于预防复发。用法为0.5mg每日2~3次口服，常见不良反应为胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻），症状严重时可减量，长期使用需监测血常规、肝肾功能，少数患者可出现骨髓抑制、肝损伤。沙利度胺：对口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤病变疗效显著，尤其适用于秋水仙碱治疗无效的患者。用法为50~100mg每晚睡前口服，从小剂量开始逐渐加量。不良反应包括嗜睡、口干、便秘、外周神经炎（表现为手脚麻木），最严重的不良反应为致畸性，因此妊娠及计划妊娠的患者绝对禁用，用药期间需严格避孕，停药6个月以上方可备孕。长期使用需定期行神经功能评估。非甾体抗炎药（NSAIDs）：适用于关节疼痛、结节性红斑疼痛、溃疡疼痛明显的患者，可快速缓解症状。常用药物包括塞来昔布0.2g每日2次口服，依托考昔60~120mg每日1次口服。不良反应包括胃肠道刺激、心血管风险、肝肾功能损伤，活动性消化道溃疡、严重心功能不全患者禁用，避免长期大剂量使用。糖皮质激素：轻症患者一般不推荐全身使用糖皮质激素，但若黏膜、皮肤症状严重，上述药物治疗无效时，可短期使用小剂量糖皮质激素（泼尼松0.2~0.3mg/kg/d），症状控制后逐渐减量停药，疗程一般不超过4周。2.重要脏器受累患者治疗（眼炎、血管、神经、消化道受累）此部分患者需积极治疗，防止不可逆的脏器损害，治疗分为诱导缓解期和维持缓解期两个阶段。（1）诱导缓解期糖皮质激素：为基础用药，需使用中到足量激素快速控制炎症。常用泼尼松0.5~1mg/kg/d，晨起顿服，严重的眼炎、神经白塞、肠白塞合并出血/穿孔、血管白塞合并动脉瘤/血栓急性期的患者，可给予甲泼尼龙500~1000mg/d静脉冲击治疗，连续3天，之后改为泼尼松1mg/kg/d口服。病情控制后（通常4~6周）逐渐减量，每1~2周减5mg，减至15~20mg/d时减慢减量速度，最终以5~10mg/d维持。使用激素期间需常规补充钙剂和维生素D，预防骨质疏松，监测血压、血糖、电解质、眼压，预防激素不良反应。免疫抑制剂：需与激素联合使用，减少激素用量，提高缓解率，预防复发。硫唑嘌呤：为一线免疫抑制剂，适用于眼炎、消化道、血管、神经系统受累的患者。用法为2~2.5mg/kg/d，分2~3次口服，起效时间为3~6个月。不良反应包括骨髓抑制（白细胞、血小板减少）、肝损伤、胃肠道反应，用药前需检测巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性，避免严重不良反应，用药期间前3个月每2周监测1次血常规、肝肾功能，之后每1~3个月监测1次。吗替麦考酚酯：适用于硫唑嘌呤不耐受或无效的患者，不良反应相对较轻，尤其适用于合并生育需求的患者。用法为1~2g/d，分2次口服。不良反应包括胃肠道反应、感染风险升高，用药期间需监测血常规、肝肾功能。甲氨蝶呤：适用于关节受累、皮肤黏膜病变严重、神经白塞的患者。用法为7.5~15mg每周1次口服，同时补充叶酸5mg每周1次（甲氨蝶呤服用24小时后服用）。不良反应包括肝损伤、骨髓抑制、肺间质病变，用药期间每1~3个月监测血常规、肝肾功能、胸部影像学。环磷酰胺：适用于严重的中枢神经系统受累、大血管受累、严重眼炎、重症肠白塞的患者。用法为0.5~1g/m²体表面积，每月1次静脉冲击治疗，连续6~8次，之后改为每2~3个月1次维持，总疗程1~2年。不良反应包括骨髓抑制、出血性膀胱炎、性腺抑制、肝损伤、继发肿瘤风险，用药期间需水化，监测血常规、肝肾功能，育龄期患者需注意性腺保护。生物制剂：适用于常规激素联合免疫抑制剂治疗无效、不耐受，或疾病快速进展、重症的患者。TNF-α抑制剂：为目前应用最广泛的生物制剂，对各系统受累均有良好疗效。常用药物包括依那西普25mg每周2次皮下注射，阿达木单抗40mg每2周1次皮下注射，英夫利昔单抗5mg/kg第0、2、6周静脉输注，之后每8周1次维持。多项临床研究显示，TNF-α抑制剂治疗白塞病的黏膜皮肤病变缓解率可达80%以上，对眼炎患者可快速控制炎症，降低复发率，改善视力，对神经白塞、肠白塞、血管白塞的缓解率可达70%~90%。用药前需排除活动性结核、活动性肝炎、恶性肿瘤，用药期间需监测感染征象。IL-17抑制剂：适用于TNF-α抑制剂治疗无效的黏膜皮肤、关节受累患者，目前临床证据逐步积累，司库奇尤单抗等药物已在多个国家获批白塞病适应证。IL-6受体拮抗剂：适用于神经白塞、全身炎症反应明显的患者，可快速降低炎症指标，改善神经系统症状。（2）维持缓解期诱导缓解后需长期维持治疗，防止病情复发，维持治疗时间至少2~3年，部分重要脏器受累的患者需更长时间甚至终身维持。维持治疗方案可选择：①硫唑嘌呤2mg/kg/d口服；②吗替麦考酚酯1~1.5g/d口服；③甲氨蝶呤7.5~15mg/周口服；④生物制剂逐渐延长给药间隔维持，如阿达木单抗延长至每3~4周1次。维持治疗期间需定期评估病情活动度，不可自行停药，避免病情复发。3.特殊情况处理血栓的处理：白塞病合并血栓的核心治疗是抗炎治疗，在充分控制炎症的基础上，评估出血风险后，可给予低分子肝素、华法林或新型口服抗凝药治疗，静脉血栓抗凝疗程至少6个月，动脉血栓或存在动脉瘤的患者需根据情况延长疗程。需注意的是，未控制的活动性血管炎患者单独抗凝治疗效果差，且可能增加动脉瘤破裂出血风险，必须先强化抗炎治疗。动脉瘤的处理：存在主动脉瘤、肺动脉瘤的患者，若动脉瘤直径>5cm或短期内快速增大，需在抗炎治疗的基础上，行血管内介入栓塞或外科手术治疗，避免动脉瘤破裂出血。肠白塞合并穿孔、大出血：需紧急外科手术治疗，术后仍需积