白塞病诊疗中国指南（2024版）

白塞病诊疗中国指南（2024版）1定义与流行病学贝赫切特病（Behçet’sdisease,BD），又称白塞病，是一种病因未明的慢性全身性血管炎症性疾病，可累及全层大小动静脉及毛细血管，任何管径血管均可受累，临床以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎为典型特征，可累及皮肤、关节、消化道、神经系统、心血管、肺、肾等多个器官。本病高发于沿丝绸之路分布的地中海、中东及东亚地区，因此也被称为“丝绸之路病”。我国大陆地区人群BD患病率约为10.6/10万，高发区域为华北、西北，发病高峰年龄为18~35岁，男性患者占比约55%，且男性患者重症脏器受累比例显著高于女性，是预后不良的独立危险因素。2病因与发病机制BD的发病是遗传易感性、环境触发、免疫异常共同作用的结果：①遗传因素：HLA-B*51是目前最明确的易感基因，我国BD患者HLA-B*51阳性率为45%~60%，是健康人群的3~5倍，此外HLA-A*26、ERAP1、IL23R等多个位点也被证实与BD发病相关；②环境触发因素：感染是最常见的触发因素，口腔链球菌、单纯疱疹病毒、幽门螺杆菌、结核分枝杆菌感染均可通过分子模拟诱发自身免疫激活，此外吸烟、硅尘暴露、部分药物也可能诱发BD发病；③免疫异常：遗传易感性基础上，触发因素导致固有免疫过度激活，适应性免疫紊乱，促炎因子（TNF-α、IL-1、IL-17等）大量释放，导致血管内皮损伤，慢性炎症持续存在，血管结构破坏，进而出现多器官受累。3临床表现与临床分型3.1典型基本临床表现3.1.1复发性口腔溃疡：是BD最常见的首发症状，发生率超过98%，多表现为反复发作的痛性圆形或椭圆形溃疡，直径2~10mm，边界清楚，基底部覆黄色假膜，周围绕以红晕，多数溃疡1~2周可自行愈合，不留瘢痕；重型溃疡深大，可深达肌层，愈合后遗留瘢痕；诊断核心特征为1年内发作≥3次。3.1.2复发性生殖器溃疡：发生率约70%~80%，形态与口腔溃疡类似，疼痛更明显，愈合更慢，易遗留瘢痕；发作频率低于口腔溃疡，男性好发于阴囊、阴茎，女性好发于大小阴唇、阴道，部分可累及宫颈、肛周。3.1.3眼炎：发生率约40%~60%，男性患者更常见且病情更重，可分为前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、全葡萄膜炎，前葡萄膜炎表现为眼红、眼痛、畏光、流泪，后葡萄膜炎表现为视物模糊、视力下降、视野缺损；视网膜血管炎是BD眼炎最严重的类型，可导致视网膜出血、水肿、脱离、新生血管形成，是BD致盲的主要原因。未经规范治疗的BD眼炎约25%会进展为永久性失明，我国规范诊治的BD患者眼炎致盲率约为8%~12%。3.1.4皮肤病变：发生率约60%~80%，最常见为结节性红斑，好发于双侧小腿伸侧，表现为对称性红色痛性结节，直径1~5cm，1~2个月可自行消退，遗留色素沉着；其次为毛囊炎样皮疹，好发于头面、胸背，表现为基底红的丘疹脓疱，顶端脓头较小，周围有红晕，对糖皮质激素反应好；针刺反应是BD的特征性表现，我国BD患者针刺反应阳性率约40%~60%，表现为静脉穿刺或皮内针刺后24~48小时，局部出现直径>2mm的红丘疹或脓疱，对诊断有较高参考价值。3.2脏器受累表现3.2.1关节受累：发生率约30%~50%，多表现为非对称性大关节肿痛，最常累及膝关节，其次为踝关节、肘关节，一般无骨质破坏及关节畸形，少数可出现慢性持续性滑膜炎。3.2.2消化道受累（肠白塞）：我国BD患者肠白塞发生率约10%~15%，高于欧美人群，好发于回盲部，其次为升结肠、横结肠、食管，主要表现为腹痛、腹泻、便血、腹部包块，溃疡多为边界清楚的孤立性穿透性溃疡，严重者可出现肠出血、肠穿孔、瘘管形成，肠白塞总体死亡率约5%~10%，主要死因为穿孔合并感染。3.2.3神经系统受累（神经白塞）：发生率约5%~15%，男性占比超过80%，是BD预后不良的主要类型之一，分为实质型和非实质型：实质型占比约80%，好发于脑干、基底节、大脑半球，表现为头痛、发热、偏瘫、失语、癫痫发作、共济失调、认知功能障碍；非实质型占比约15%~20%，以颅内静脉窦血栓形成为主，表现为颅内压升高，持续性头痛、视乳头水肿。神经白塞总体致死率约10%~20%，致残率约40%。3.2.4心血管受累：发生率约10%~30%，静脉受累最常见，占比约70%，以单侧下肢深静脉血栓最多见，其次为腔静脉、锁骨下静脉血栓，表现为受累区域回流障碍、肿胀疼痛；动脉受累占比约10%~20%，主要表现为动脉狭窄、动脉瘤形成，最常见主动脉瘤，其次为肺动脉瘤，动脉瘤破裂死亡率高达30%以上，是BD猝死的首要原因；心脏受累少见，可表现为心包炎、心肌炎、心内膜炎、冠状动脉狭窄、心腔内血栓。3.2.5肺受累：发生率约1%~10%，多合并大血管病变，最严重的类型为肺动脉瘤，可表现为胸痛、咳嗽、咯血，肺动脉瘤破裂导致的大咯血死亡率超过50%；其他还包括肺血栓栓塞、肺间质病变、胸膜病变。3.2.6肾脏受累：少见，发生率<5%，多表现为轻微血尿、蛋白尿，少数可出现急进性肾小球肾炎、肾病综合征、肾动脉狭窄导致的肾性高血压。3.2.7其他：男性患者可出现急性附睾睾丸炎，发生率约4%~6%，表现为单侧睾丸肿痛，多可自行缓解；少数患者可合并继发性骨髓纤维化、血栓性血小板减少性紫癜等血液系统病变。3.3临床分型为指导治疗分层，推荐根据受累器官分为三型：①单纯黏膜皮肤型：仅存在口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤病变，无眼炎及重要内脏受累；②眼型：存在眼炎，无论是否合并黏膜皮肤病变；③内脏型：存在关节、消化道、神经、心血管、肺、肾等重要脏器受累，无论是否合并黏膜皮肤、眼病变。4辅助检查BD无特异性实验室检查，诊断需结合临床特征与辅助检查，排除其他疾病后确诊：4.1实验室检查：活动期BD可出现血沉（ESR）增快、C反应蛋白（CRP）升高，炎症指标水平与疾病活动度正相关；HLA-B*51检测对诊断有参考价值，阳性结果支持诊断，阴性不能排除诊断；多数患者抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗磷脂抗体为阴性，少数可出现低滴度阳性；部分活动期患者可出现轻度贫血、血小板计数升高、免疫球蛋白轻度升高。4.2影像学与专科检查：①血管评估：怀疑大血管病变首选血管超声筛查，深部血管（主动脉、肺动脉、颅内血管）病变首选CT血管造影（CTA）或磁共振血管造影（MRA），数字减影血管造影（DSA）是诊断血管病变的金标准，多用于需要介入治疗的患者；②消化道评估：怀疑肠白塞首选结肠镜检查，镜下可见典型回盲部孤立穿透性溃疡，可同期取活检，对于小肠病变可选择小肠CT成像或磁共振小肠成像；③神经系统评估：怀疑神经白塞首选头颅磁共振平扫+增强检查，典型实质型病变可见脑干、基底节区T2加权高信号病灶，急性期可出现强化，颅内静脉窦血栓可见静脉窦“空三角征”；④眼部评估：所有疑似BD患者均需完善眼科专科检查，包括视力、眼压、裂隙灯、眼底镜检查，怀疑视网膜血管炎需行荧光素眼底血管造影，明确早期病变。4.3病理检查：BD的特征性病理改变为血管炎，表现为血管内皮肿胀、管壁炎症细胞浸润、纤维素样坏死、血栓形成，对于不典型病例，皮损、消化道溃疡、血管病变活检病理有助于明确诊断，排除肿瘤、结核等其他疾病。5诊断与鉴别诊断5.1诊断标准BD诊断以临床特征为核心，目前推荐采用2014年国际白塞病研究组（ICBD）修订的国际分类标准，结合我国人群特征调整，总分≥4分即可诊断，具体计分如下：复发性口腔溃疡（1年内发作≥3次）计2分；复发性生殖器溃疡计2分；眼炎（葡萄膜炎或视网膜血管炎）计2分；皮肤病变（结节性红斑、假性毛囊炎、丘疹脓疱样皮损）计1分；神经系统受累计1分；血管受累（动静脉血栓、动脉瘤）计1分；针刺反应阳性计1分。说明：对于无口腔溃疡，仅表现为脏器受累的不典型BD，需结合HLA-B*51检测、病理检查排除其他疾病后诊断；针刺反应在我国人群中诊断价值高于欧美人群，因此保留计分。诊断流程：对于1年内发作≥3次口腔溃疡的患者，首先询问病史筛查生殖器溃疡、眼炎、皮肤病变病史，完善针刺反应、ESR、CRP、HLA-B*51检测，根据可疑脏器受累完善对应辅助检查，排除其他疾病后明确诊断。5.2鉴别诊断5.2.1以复发性口腔溃疡为主要表现：需与单纯复发性阿弗他溃疡（无系统受累，无其他BD典型症状）、感染性溃疡（结核、梅毒、HIV感染，病原学检查可鉴别）、系统性红斑狼疮（抗核抗体阳性，多系统受累，有典型红斑、关节痛等表现）、炎症性肠病（克罗恩病多合并消化道症状，肠镜可鉴别）、药物性溃疡（有明确服药史，停药后可缓解）鉴别。5.2.2以消化道溃疡为主要表现：需与克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠结核、肠道淋巴瘤、感染性肠炎鉴别，肠白塞多表现为回盲部孤立穿透性溃疡，病理为血管炎；克罗恩病多为节段性病变，铺路石样改变，病理可见非干酪样肉芽肿；肠结核可有结核中毒症状，PPD/γ干扰素释放试验阳性，病理可见干酪样坏死。5.2.3以神经系统病变为主要表现：需与多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、中枢神经系统淋巴瘤、结核性脑膜炎鉴别，神经白塞多有BD典型黏膜皮肤病史，病灶好发脑干，对激素治疗反应好，抗体检测阴性可鉴别。5.2.4以血栓性病变为主要表现：需与抗磷脂综合征、遗传性易栓症、ANCA相关血管炎鉴别，抗磷脂综合征抗磷脂抗体持续阳性，易栓症可见凝血因子功能异常，ANCA相关血管炎ANCA阳性可鉴别。6治疗BD治疗原则为分层分级治疗，以控制炎症、阻止脏器损伤、改善长期预后、降低致残率和死亡率为核心目标，根据疾病分型、活动度、脏器受累严重程度选择个体化方案。6.1一般治疗：急性活动期合并重要脏器受累者需卧床休息，避免感染，避免辛辣刺激食物，严格戒烟，合并动脉瘤者需控制血压，避免剧烈活动，降低破裂风险。6.2局部治疗：适用于轻症单纯黏膜皮肤型BD：①口腔溃疡：局部使用糖皮质激素软膏或含激素漱口液，疼痛明显者可联合局部麻醉凝胶，大溃疡经久不愈者可局部注射糖皮质激素；②生殖器溃疡：予1:5000高锰酸钾溶液清洁创面，合并感染者联合抗生素软膏，深大溃疡可局部注射糖皮质激素；③前葡萄膜炎：局部使用糖皮质激素滴眼液联合散瞳滴眼液，预防虹膜粘连。6.3全身药物治疗6.3.1单纯黏膜皮肤型BD：局部治疗无效者加用全身用药：①首选秋水仙碱，推荐剂量0.5mg，每日2~3次，eGFR<30ml/min/1.73m²禁用，对口腔溃疡、生殖器溃疡、结节性红斑、关节炎均有效，不良反应为轻度胃肠道反应，育龄期男性需注意一过性精子减少；②沙利度胺，用于难治性黏膜皮肤病变，推荐剂量50~100mg每晚顿服，不良反应为致畸、嗜睡、周围神经病，妊娠绝对禁用，育龄期男女需严格避孕，长期用药每6个月需评估周围神经功能；③羟氯喹，推荐剂量200mg每日两次，适用于合并关节炎的患者，长期用药每6~12个月需监测眼底；④上述药物治疗无效者，可加用小剂量泼尼松（≤10mg/日），或硫唑嘌呤、低剂量甲氨蝶呤（10~15mg每周一次）维持治疗。6.3.2眼型BD：治疗目标为控制炎症、维持视力、降低失明风险：轻度前葡萄膜炎仅需局部治疗；累及后段的眼炎或反复复发的前葡萄膜炎需全身治疗：①糖皮质激素：泼尼松0.5~1mg/(kg·d)，炎症控制后4~6周逐渐减量，维持剂量5~10mg/日长期维持；急性严重视网膜血管炎可予甲泼尼龙冲击治疗，500~1000mg/日静脉滴注，连用3~5天，后续改为口服激素减量；②免疫抑制剂：首选硫唑嘌呤，剂量1~2mg/(kg·d)，用药前建议检测巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性，根据结果调整剂量，循证医学证实其可减少眼炎复发、保护视力，不良反应为骨髓抑制、肝损伤，需定期监测血常规、肝功能；难治性眼炎可换用环孢素，剂量3~5mg/(kg·d)，用药期间需监测血压、肾功能、血药浓度；③生物制剂：TNF-α抑制剂（英夫利西单抗、阿达木单抗）对于难治性BD眼炎疗效明确，推荐激素联合传统免疫抑制剂治疗无效者尽早使用，英夫利西单抗推荐剂量5mg/kg，第0、2、6周诱导，之后每8周维持治疗；阿达木单抗推荐剂量40mg每2周维持；长期维持治疗可使70%以上难治性眼炎获得持续缓解，显著降低失明风险。6.3.3内脏型BD①关节受累：首选非甾体抗炎药控制关节肿痛，顽固发作加用秋水仙碱、羟氯喹，严重者加用小剂量糖皮质激素，极少需要生物制剂。②肠白塞：轻度活动期予泼尼松0.5~1mg/(kg·d)，炎症控制后逐渐减量至<10mg/日维持，联合硫唑嘌呤1~2mg/(kg·d)，不能耐受者换用甲氨蝶呤或沙利度胺；重度活动期（溃疡深大、合并出血）先予甲泼尼龙冲击治疗3~5天，后续改为口服激素；激素联合传统免疫抑制剂无效的难治性肠白塞，推荐使用TNF-α抑制剂，诱导缓解率可达70%以上，维持缓解率可达55%；合并肠穿孔、大出血、疑似恶变者需外科手术治疗，术后复发率高达50%以上，因此术后需长期用免疫抑制剂维持治疗。③神经白塞：急性发作期首选大剂量甲泼尼龙冲击治疗（1000mg/日连用3~5天），后续改为泼尼松1mg/(kg·d)口服，逐渐减量，联合硫唑嘌呤维持；难治性实质型神经白塞可联合环磷酰胺诱导治疗；TNF-α抑制剂可显著降低神经白塞的复发率和致残率，推荐用于传统治疗无效的患者；颅内静脉窦血栓形成者，在激素免疫抑制剂控制炎症的基础上，给予抗凝治疗，先予低分子肝素，后续过渡为华法林或新型口服抗凝药，疗程至少3~6个月，根据血栓恢复情况调整。④心血管受累：急性静脉血栓形成者，在激素免疫抑制剂控制炎症的基础上给予抗凝治疗，疗程至少6~12个月，反复血栓者需长期抗凝，BD血栓以炎症诱因为主，不推荐常规手术取栓，仅在严重肢体缺血坏死后考虑手术；无症状小动脉瘤可予保守治疗，控制血压、血脂，激素免疫抑制剂控制炎症，直径>3cm、有破裂风险的动脉瘤需尽早行介入栓塞或外科手术治疗，术前术后需规范用免疫抑制剂控制炎症，降低术后复发风险。⑤肺动脉受累：合并肺动脉瘤伴咯血者，首选激素联合环磷酰胺诱导治疗，大咯血需急诊行介入栓塞止血，难治性患者可联合