不明原因发热诊疗临床指南2024

不明原因发热诊疗临床指南2024一、定义与流行病学不明原因发热（FeverofUnknownOrigin,FUO）经典定义为：发热持续超过3周，体温多次≥38.3℃，经完整病史采集、体格检查及常规实验室检查仍无法明确病因的发热类型。2024版指南根据近年来临床实践调整分类，将FUO分为4类：①经典型FUO：符合上述经典定义，多见于社区获得性疾病；②院内型FUO：住院患者入院时无发热，入院后出现发热，持续超过3天未明确病因，多发生于免疫功能正常的住院患者；③免疫缺陷型FUO：粒细胞缺乏（中性粒细胞计数＜0.5×10⁹/L）或接受免疫抑制治疗患者，发热超过3天未明确病因；④疾病相关型FUO：HIV感染者持续发热超过4周（门诊）或3天（住院）未明确病因。近年来全球FUO病因构成发生显著变化，国内多中心大样本流行病学数据（2018-2023年，纳入112家三级医院16892例经典型FUO患者）显示：感染性疾病占比41.2%，非感染性炎症性疾病（NIID）占比25.3%，肿瘤性疾病占比15.1%，其他病因占比10.8%，最终未明确病因占比7.6%。与10年前数据相比，感染性疾病占比下降7.8个百分点，NIID占比上升6.2个百分点，未明确病因占比下降2.1个百分点，提示病因谱向非感染性炎症偏移，诊断效率逐步提升。不同年龄层病因分布差异显著：≤18岁患者感染性疾病占比62.7%，19-65岁NIID占比升高至28.1%，≥65岁患者肿瘤性疾病占比达22.8%，药物热占比达8.9%，显著高于中青年群体。二、病因分类与特点（一）感染性疾病仍是FUO首位病因，其中细菌感染占感染性疾病的62.4%，结核分枝杆菌感染占比最高，达23.7%：肺外结核占结核相关FUO的71.2%，包括淋巴结结核、骨关节结核、泌尿生殖系统结核、结核性脑膜炎等，仅17.3%的肺外结核患者存在典型结核中毒症状，胸部CT无活动性结核病灶比例达60.8%，是诊断难点。非结核分枝杆菌（NTM）感染近年占比上升至4.1%，多见于存在基础肺部疾病、免疫功能轻度异常患者。特殊病原菌感染中，布鲁菌病占感染性FUO的8.9%，约62.3%患者存在牛羊接触史、饮用未消毒乳制品史，波状热典型表现仅见于31.5%患者，多表现为不规则发热伴关节痛、乏力多汗。伤寒/副伤寒占比5.2%，近年来不典型病例增多，相对缓脉、玫瑰疹出现率不足20%。病毒感染占感染性FUO的15.8%，以巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）感染最为常见，占病毒相关FUO的76.4%，多见于儿童、青少年及免疫低下人群，成人原发性CMV感染表现为FUO者占比达40%，可无明显咽峡炎、肝脾肿大表现。真菌性感染占感染性FUO的11.2%，以隐球菌感染、侵袭性肺曲霉病、组织胞浆菌病多见，其中隐球菌感染占比达4.7%，免疫功能正常者也可发生隐球菌病，表现为长期发热而无中枢神经系统受累表现。寄生虫感染占感染性FUO的6.6%，以疟疾、弓形虫病、黑热病多见，其中输入性疟疾占疟疾相关FUO的82.1%，疫区旅行史是重要诊断线索。（二）非感染性炎症性疾病占FUO第二位，近年来占比持续升高，其中成人Still病（AOSD）占NIID相关FUO的28.7%，是中青年FUO常见病因，典型表现为发热、一过性皮疹、关节痛/关节炎、白细胞及中性粒细胞升高，约35.2%患者发病早期无皮疹表现，仅表现为长期发热、炎症指标升高，需排除其他疾病后诊断。系统性血管炎占NIID的22.3%，其中巨细胞动脉炎（GCA）多见于≥60岁患者，占老年FUO的6.8%，仅40%左右患者存在头痛、颞动脉异常表现，风湿性多肌痛合并GCA占比达50%；ANCA相关血管炎（肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎等）占血管炎相关FUO的36.1%，多数患者早期仅表现为发热，无明显器官受累表现，ANCA检测是重要筛查手段。系统性红斑狼疮（SLE）占NIID的12.1%，约10%的SLE患者以发热为首发唯一表现，早于皮疹、关节痛、血液系统异常等典型表现数月甚至数年。其他还包括自身炎症性疾病（家族性地中海热、TNF受体相关周期综合征等），占儿童及青少年FUO的4.8%，多具有反复发热、周期性发作、家族史阳性特点，近年来成人起病自身炎症性疾病报告逐渐增多。（三）肿瘤性疾病占FUO第三位，淋巴瘤占肿瘤性FUO的51.2%，是肿瘤相关FUO首位病因，其中非霍奇金淋巴瘤占比78.3%，约30%的淋巴瘤患者以FUO为首发表现，影像学无明显淋巴结肿大，可仅表现为深部淋巴结、脾脏、骨髓受累，需多次活检才能明确诊断。白血病占肿瘤性FUO的13.7%，多数患者早期血常规无明显异常，仅表现为发热、乏力，需骨髓穿刺检查明确。实体肿瘤中肾癌占比最高，达14.2%，其次为肝癌、胃肠道肿瘤、胰腺肿瘤，部分实体肿瘤可因肿瘤坏死释放致热原引起发热，无明显局部症状。其他肿瘤性疾病还包括骨髓增殖性肿瘤、组织细胞增生症等，占比约8.3%。（四）其他病因药物热占FUO的5.7%，多见于老年患者，可占到老年FUO的8.9%，常见致热药物包括β内酰胺类抗生素、抗结核药物、抗癫痫药物、非甾体类抗炎药、免疫检查点抑制剂等，药物热多发生于用药后7-10天，停药后48-72小时体温恢复正常，再次用药可迅速复发，缺乏特异性临床表现，诊断需排除其他病因。功能性发热占FUO的3.2%，多见于中青年女性，表现为低热（体温＜38.5℃），伴随自主神经功能紊乱症状，各项检查无异常，排除器质性疾病后诊断。其他还包括血栓性疾病（肺栓塞、深静脉血栓、血栓性静脉炎）、术后吸收热、假体排斥反应、亚急性甲状腺炎、中枢性发热等。三、诊断流程与方法（一）第一步：反复详细的病史与体格检查1.病史采集要点：①发热特点：记录发热频率、峰值、热型，近年来典型热型占比下降，不规则热最为常见，但波状热提示布鲁菌病，间歇热提示疟疾、淋巴瘤，周期性发热提示自身炎症性疾病；②流行病学史：疫区旅居史（疟疾、布鲁菌病、登革热、黑热病、组织胞浆菌病）、禽类/牲畜接触史（禽流感、布鲁菌病、隐球菌病、弓形虫病）、手术史、有创操作史、输血及血制品输注史、不洁饮食史、药物使用史（重点询问发病前1个月内用药，包括中药、保健品）、冶游史（梅毒、HIV感染）；③伴随症状：伴随畏寒、寒战提示细菌感染、淋巴瘤；伴随关节痛、皮疹提示AOSD、SLE、血管炎；伴随盗汗、体重下降提示结核、淋巴瘤、肿瘤；伴随头痛、咽痛提示EBV/CMV感染；伴随局部疼痛提示隐匿性脓肿、恶性肿瘤。④既往史：既往基础疾病（糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、风湿免疫病）、手术史、放疗化疗史、免疫抑制治疗史。⑤家族史：周期性发热家族史提示自身炎症性疾病，遗传性疾病家族史提示相应病因。2.体格检查要点：①体温：每日至少测量4次体温，避免测量误差，老年人基础体温偏低，感染时发热程度可低于实际炎症水平；②皮肤黏膜：皮疹（一过性皮疹提示AOSD，蝶形红斑提示SLE，结节红斑提示白塞病、结节病，瘀点瘀斑提示感染性心内膜炎）、黄疸提示肝胆疾病、淋巴瘤、溶血、CMV/EBV感染、钩端螺旋体病）、焦痂溃疡提示恙虫病；③淋巴结：全身浅表淋巴结肿大提示淋巴瘤、传染性单核细胞增多症、结核、HIV感染、结节病；④心血管：心脏杂音新出现或杂音性质改变提示感染性心内膜炎；⑤腹部：肝脾肿大提示淋巴瘤、白血病、感染性疾病、布加综合征；腹部压痛提示腹腔脓肿、胆道感染、胰腺病变；⑥骨关节：局部骨痛提示骨髓炎、骨肿瘤；⑦神经系统：脑膜刺激征提示中枢神经系统感染，局灶神经体征提示脑脓肿、肿瘤。流行病学数据显示，约25%的FUO可通过详细病史采集初步明确病因方向，约15%可通过体格检查发现关键诊断线索，因此病史与体格检查是FUO诊断的基础，需反复多次评估，随着病程进展新的症状体征会逐渐出现。（二）第二步：常规实验室与影像学筛查1.必做实验室检查：①血常规+白细胞分类+血小板计数：白细胞及中性粒细胞升高提示细菌感染、AOSD、淋巴瘤；白细胞降低提示病毒感染、结核、结缔组织病、肿瘤骨髓侵犯；嗜酸性粒细胞升高提示寄生虫感染、药物热、淋巴瘤；②尿常规+尿沉渣镜检：无症状菌尿提示泌尿系感染，尿白细胞升高提示结核，蛋白尿、血尿提示结缔组织病、血管炎；③粪便常规+隐血试验：隐血阳性提示胃肠道肿瘤、炎症性肠病；④生化全项：肝肾功能、电解质、血糖、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶：LDH显著升高提示淋巴瘤、白血病、溶血性疾病；肝功能异常提示EBV/CMV感染、肝胆疾病、结缔组织病；⑤炎症指标：C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、降钙素原（PCT）：PCT＞0.5ng/ml提示细菌感染，＞2ng/ml高度提示脓毒症；CRP、ESR显著升高可见于感染、NIID、肿瘤，其中ESR＞100mm/h可见于GCA、脓肿、结核、淋巴瘤；⑥血培养：需在抗生素使用前采集，至少2套，每套需氧+厌氧，怀疑感染性心内膜炎需采集3套，间隔1小时，体温高峰时采集阳性率更高；⑦结核筛查：结核菌素试验（PPD）、γ干扰素释放试验（IGRA），IGRA敏感性81.2%，特异性92.5%，优于PPD，对免疫低下人群结核诊断价值更高；⑧病毒血清学与核酸检测：EBV衣壳抗原IgM、CMVIgM，外周血EBV-DNA、CMV-DNA检测；⑨HIV抗体、梅毒血清学试验：所有FUO患者均需常规筛查；⑩自身抗体：抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗双链DNA抗体、可提取核抗原（ENA）抗体谱，怀疑NIID时完善，无症状人群低滴度ANA阳性无明确临床意义。2.必做影像学检查：①胸部CT：优于胸部X线，可发现隐匿性肺部病灶、纵隔淋巴结肿大，对结核、肿瘤、结节病诊断价值高，流行病学数据显示胸部CT可发现18.7%FUO患者的关键诊断线索；②腹部超声：筛查腹腔脏器病变、淋巴结肿大、脾大，简便无创；③超声心动图：怀疑感染性心内膜炎、心脏瓣膜病变时完善，经食管超声心动图对微小赘生物敏感性可达90%以上，优于经胸超声。（三）第三步：针对性进一步检查经过初步筛查未明确病因者，根据初步提示的病因方向选择针对性检查：1.怀疑感染性疾病：①布鲁菌病：血清布鲁菌凝集试验，血/骨髓培养，需延长培养时间至2-4周；②隐球菌病：血清隐球菌荚膜多糖抗原，敏感性特异性可达90%以上；③真菌感染：血清G试验、GM试验，GM试验对侵袭性曲霉病敏感性70%-85%，特异性80%-90%；④疟疾：厚薄血涂片找疟原虫，恶性疟可完善核酸检测；⑤感染性心内膜炎：多次血培养，经食管超声心动图，检测赘生物；⑥隐匿性脓肿：腹部增强CT、磁共振成像（MRI），发现深部脓肿、盆腔脓肿；⑦结核：怀疑肺外结核时完善相应部位影像学，如关节MRI、泌尿生殖系统超声，必要时活检。2.怀疑NIID：①AOSD：排查感染、肿瘤后，根据Yamaguchi标准或Fautrel标准诊断，铁蛋白显著升高（＞1000ng/ml，尤其＞5000ng/ml）伴糖基化铁蛋白降低提示AOSD，敏感性78%，特异性83%；②巨细胞动脉炎：颞动脉超声检查，可见“halo征”，必要时颞动脉活检；③自身炎症性疾病：基因检测，明确致病基因突变；④结节病：血清血管紧张素转换酶（SACE），胸部CT可见双肺门淋巴结肿大，必要时淋巴结活检。3.怀疑肿瘤性疾病：①淋巴瘤：PET-CT可发现隐匿性淋巴瘤病灶，敏感性可达85%以上，指导活检部位；②骨髓穿刺+活检：怀疑血液系统疾病时完善，需多次多部位穿刺提高阳性率；③实体肿瘤：腹部增强CT、胃肠镜检查，发现胃肠道、腹腔实体肿瘤；④PET-CT对于常规影像学阴性的FUO，诊断阳性率可达30%-40%，指南推荐常规检查阴性怀疑肿瘤或感染灶隐匿时完善，不作为首选筛查项目，因其费用较高，存在一定假阳性。4.怀疑药物热：首先停用可疑药物，观察体温变化，若停药后48-72小时体温恢复正常，可诊断药物热，无需进一步特殊检查，若停药后一周仍发热，基本排除药物热。（四）第四步：经验性治疗与诊断性探查对于经上述检查仍未明确病因的患者，分为两种情况处理：①一般情况良好，体温＜38.5℃，无明显器官功能受累：可暂停所有非必需药物，停用退热药物，密切观察病情，定期复查症状体征、实验室检查，约50%此类患者可逐渐明确病因，部分功能性发热患者可自行缓解；②体温持续≥38.5℃，一般情况差，存在器官功能受累风险：可根据高度怀疑的病因进行诊断性治疗，诊断性抗结核治疗需严格把握指征，仅在高度怀疑结核，无法获得病理证据时使用，常用方案为异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联治疗，治疗后2-4周体温下降支持结核诊断；怀疑细菌感染可根据经验使用抗生素，避免盲目使用糖皮质激素退热，只有高度怀疑NIID，且排除感染后才可使用糖皮质激素诊断性治疗。对于高度怀疑肿瘤或脓肿，常规检查无法明确，可考虑诊断性腹腔镜探查、胸腔镜探查，可发现腹腔隐匿性病灶，诊断率可达60%以上。四、特殊类型FUO诊疗要点（一）老年FUO（≥65岁）病因特点：感染性疾病占比38.7%，NIID占比24.2%，肿瘤性疾病占比22.8%，药物热占比8.9%，显著高于中青年。常见病因：GCA、药物热、淋巴瘤、肺结核、泌尿系感染，其中GCA是老年FUO的特殊重要病因，对老年不明原因发热伴ESR显著升高（＞50mm/h）者，首先排查GCA。诊断注意点：老年患者基础疾病多，症状体征不典型，体温反应差，部分严重感染仅表现为低热甚至不发热，需更警惕隐匿性感染、肿瘤、药物热。治疗要点：老年患者肝肾功能减退，诊断性治疗需调整药物剂量，避免药物不良反应。（二）免疫缺陷型FUO病因特点：感染性疾病占比70%以上，以细菌、真菌、病毒感染为主，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）等耐药细菌感染占比达35%，侵袭性曲霉病、巨细胞病毒感染多见，非感染性病因以药物热、淋巴瘤为主。诊断要点：反复多次血培养、分泌物培养，核酸检测（病原体宏基因组测序mNGS）对免疫缺陷FUO病因诊断阳性率达40%-60%，优于传统培养，推荐尽早使用。治疗要点：尽早经验性抗感染治疗，根据免疫缺陷程度选择覆盖耐药菌、真菌的方案，待病原体结果出来后再调整方案。（三）院内型FUO病因特点：感染性疾病占比60%以上，以耐药细菌感染、真菌、病毒感染为主，非感染性病因包括血栓栓塞（肺栓塞、深静脉血栓）、药物热、术后吸收热、导管相关感染。诊断要点：重点检查侵入性操作部位（静脉导管、手术切口、引流管），保留中心静脉导管超过5天的发热患者，首先排除导管相关血流感染，可通过拔除导管导管尖端培养、两份血培养（一份经导管，一份外周）明确诊断，常规排查肺栓塞，院内术后长期发热无感染证据者需考虑血栓栓塞。（四）HIV相关FUO病因特点：最常见为感染性疾病，占比70%以上，包括巨细胞病毒感染、结核、非结核分枝杆菌感染、隐球菌病、耶氏肺孢子菌肺炎、弓形虫病，肿瘤性疾病以淋巴瘤、卡波西肉瘤多见。诊断要点：所有FUO患者常规筛查HIV，CD4+T淋巴细胞计数＜200个/μl者重点排查机会性感染，尽早完善病原体核酸检测、活检明确病因。五、治疗原则1.病因治疗：明确病因后针对病因治疗是FUO治疗