成人全面性癫痫诊疗指南

成人全面性癫痫诊疗指南一、定义与分类1.1核心定义全面性癫痫是指发作初始即明确累及双侧大脑半球同步放电的癫痫类型，发作时多伴随意识障碍，运动症状及脑电图异常均为双侧起源。我国癫痫患病率约为7.0‰，其中全面性癫痫占比30%~40%，18~60岁成人患者占全部全面性癫痫病例的42%左右，标准化年发病率为23.7/10万。1.2发作类型分类依据国际抗癫痫联盟（ILAE）2017年发作分类标准，成人全面性发作分为以下6类：1.全面性强直-阵挛发作（GTCS）：最常见类型，占成人全面性发作的58%，发作过程分为强直期（全身骨骼肌持续性收缩，10~30s）、阵挛期（肢体节律性抽搐，30~60s）、发作后期（意识模糊、头痛、乏力，持续数分钟至数小时），发作期脑电图表现为双侧10~20Hz棘波节律，阵挛期为棘慢复合波交替。2.失神发作：成人典型失神发作占比不足10%，表现为突发短暂意识丧失（持续4~20s，极少超过1min），发作时动作中止、呼之不应，可伴随轻微眼睑阵挛或自动症，发作期脑电图为双侧对称同步3Hz棘慢复合波放电。3.肌阵挛发作：表现为快速、短暂、触电样肌肉收缩，可对称累及全身或局限于某个肌群，发作频率可从每日数次至数百次不等，发作期脑电图为多棘慢复合波爆发。4.强直发作：多见于结构性/代谢性病因患者，表现为全身或部分肌肉持续性强直性收缩，肢体固定于某一姿势，持续数秒至数十秒，发作期脑电图为双侧低波幅快活动或10~20Hz高波幅棘波节律。5.失张力发作：表现为突发肌张力丧失，导致头部下垂、肢体下坠甚至跌倒，持续1~3s，意识障碍短暂，发作期脑电图为多棘慢复合波或低波幅快活动。6.癫痫性痉挛：成人少见，多继发于脑损伤，表现为短暂、重复的刻板性痉挛动作，常成簇发作，发作期脑电图为广泛性慢波复合低波幅快活动。1.3癫痫综合征分类成人常见全面性癫痫综合征包括：1.青少年肌阵挛癫痫（JME）：占全面性癫痫的25%~30%，发病年龄8~26岁，高峰14~18岁，核心表现为晨起肌阵挛发作，90%患者合并GTCS，30%合并典型失神发作，预后良好但需长期服药，撤药后复发率达80%~90%。2.仅有全面强直-阵挛发作的癫痫：占全面性癫痫的15%~20%，发病年龄10~30岁，无其他发作类型，脑电图可见广泛性棘慢复合波，对药物反应良好。3.儿童期失神癫痫延续至成人：占成人全面性癫痫的5%~10%，部分患者失神发作缓解后出现GTCS或肌阵挛发作。4.全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）：常染色体显性遗传，家系成员可表现为热性惊厥、GTCS、失神、肌阵挛等多种发作类型，多有家族史。二、病因与危险因素2.1病因分类1.遗传性：占成人全面性癫痫的60%~70%，已明确的致病基因包括GABRA1、GABRG2、SCN1A、CHRNA4等，多为单基因突变或多基因易感性共同作用，家系调查显示一级亲属患全面性癫痫的风险是普通人群的4~8倍。2.结构性/代谢性：占20%~30%，常见病因包括：皮质发育畸形（7%~10%）、围产期脑损伤（8%~12%）、中枢神经系统感染后遗症（6%~9%）、脑外伤（5%~8%）、脑卒中（4%~7%）、线粒体脑肌病、苯丙酮尿症等。3.未知病因：占10%左右，现有检查手段无法明确病因，临床符合全面性癫痫表现。2.2诱发因素1.睡眠剥夺：是最常见的诱发因素，70%以上的JME患者存在睡眠剥夺后发作加重的特点，24h睡眠不足可使全面性发作风险升高3~5倍。2.饮酒：急性酒精摄入及酒精戒断均可诱发发作，约30%的成人GTCS发作与饮酒相关，酒精戒断后24~72h为发作高发期。3.光刺激：10%~15%的全面性癫痫患者存在光敏性，闪烁光（频率15~25Hz）、电子屏幕闪光可诱发失神、肌阵挛或GTCS发作。4.应激与情绪波动：25%的患者报告焦虑、抑郁、过度兴奋等情绪变化可诱发发作。5.药物：喹诺酮类、碳青霉烯类、抗精神病药物（氯氮平、氯丙嗪）、三环类抗抑郁药、茶碱等可降低癫痫发作阈值，诱发全面性发作。6.女性激素波动：20%~30%的女性患者在月经期发作频率增加（经期癫痫），妊娠前3个月发作风险升高15%~20%。三、诊断流程与标准3.1诊断步骤1.发作现象确认：详细询问患者本人及目击者发作过程，包括发作前先兆（全面性发作多无明确局灶性先兆，部分患者可有发作前数秒的模糊不适感）、发作时的姿势、肢体运动特点、意识状态、持续时间、发作后症状，需排除晕厥、短暂性脑缺血发作、心因性非癫痫性发作（PNES）、低血糖发作、睡眠障碍等类似发作性疾病。发作日记是重要辅助工具，要求患者记录每次发作的时间、诱因、发作表现、持续时间，连续记录1~3个月可提高诊断准确性。2.脑电图检查：常规头皮脑电图：首次检查阳性率为40%~50%，可见双侧对称同步的广泛性棘波、棘慢复合波、多棘慢复合波，放电同步性差时需与局灶性放电继发全面化鉴别。长程视频脑电图（VEEG）：监测24~72h阳性率可提升至80%~90%，监测期间需诱导睡眠，必要时行睁闭眼、闪光刺激、过度换气诱发试验，捕捉发作期放电是明确全面性发作的金标准。注意事项：检查前需停用镇静药物至少3个半衰期，头皮电极安放符合国际10-20系统，至少包含16个记录导联。3.影像学检查：头颅MRI：所有成人全面性癫痫患者均需完成3.0T及以上头颅MRI检查，常规序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI，针对皮质发育畸形可加做冠状位薄层扫描、海马像，阳性检出率为15%~25%，可明确结构性病因。头颅CT：仅用于紧急情况下排除脑出血、钙化性病变，不作为常规检查。PET-CT：针对难治性癫痫术前评估时使用，可发现低代谢病灶，不作为常规筛查。4.实验室检查：常规检查：血常规、肝肾功能、电解质、血糖、甲状腺功能，排除代谢性因素诱发的发作。遗传筛查：对于有明确家族史、发病年龄早、合并智力障碍的患者，可行基因Panel检测或全外显子测序，明确致病基因突变，指导预后及家族遗传咨询。血药浓度监测：用于后续药物治疗过程中疗效及安全性评估。3.2诊断标准1.临床符合全面性发作表现：发作初始即双侧受累，意识障碍为主要或首发症状，无明确局灶性起始症状。2.脑电图提示双侧半球同步放电：发作间期可见广泛性癫痫样放电，发作期放电从双侧半球同时起源，无明确侧别优势。3.排除局灶性癫痫继发全面化：结合影像学、发作症状学、脑电图起源综合判断，局灶性癫痫多有明确先兆、局灶性运动症状起始，脑电图放电从某一脑区起源后扩散至双侧。3.3鉴别诊断1.心因性非癫痫性发作（PNES）：占发作性疾病的10%~20%，发作多有情绪诱因，持续时间长（数分钟至数十分钟），发作时意识保留或部分保留，肢体抽搐为非节律性、不对称性，脑电图无癫痫样放电，VEEG监测到典型发作可鉴别。2.晕厥：多有体位改变、情绪激动、疼痛等诱因，发作前有头晕、黑矇、心慌、出汗等前驱症状，意识丧失持续数秒至1min，发作后无明显头痛、乏力，脑电图无癫痫样放电，直立倾斜试验、心电图检查可辅助鉴别。3.短暂性脑缺血发作（TIA）：多见于中老年患者，有高血压、糖尿病、高脂血症等脑血管危险因素，发作表现为局灶性神经功能缺损，如肢体麻木、无力、言语不利，无肢体抽搐，头颅CT/MRI可见缺血性病灶，脑电图无癫痫样放电。4.低血糖发作：发作时血糖低于2.8mmol/L，可表现为意识障碍、肢体抽搐，补充葡萄糖后症状快速缓解，既往有糖尿病或降糖药物使用史。四、药物治疗4.1治疗原则1.起始治疗时机：首次发作患者：无明确病因、无癫痫家族史、脑电图正常、头颅MRI正常者，可暂不用药，随访观察；存在明确病因、脑电图有广泛性癫痫样放电、有家族史、发作风险高或患者本人无法接受再次发作者，可在首次发作后起始治疗。半年内发作2次及以上者，明确诊断后立即起始治疗。2.单药治疗优先：70%~80%的全面性癫痫患者可通过单药治疗控制发作，单药治疗不良反应发生率低，依从性好，避免多药联合的药物相互作用。3.个体化治疗：根据患者发作类型、综合征类型、年龄、性别、生育需求、合并疾病、药物不良反应特点选择药物。4.缓慢加量，长期规律服药：从小剂量开始，逐渐加至目标剂量，避免快速加量导致的不良反应；服药期间避免自行减药、停药，漏服药物需尽快补服，若接近下一次服药时间则无需补服，避免双倍剂量服用。4.2不同发作类型的药物选择依据2024年ILAE成人癫痫治疗指南推荐，按证据等级排序：1.全面性强直-阵挛发作：一线药物：丙戊酸钠（证据等级A，发作控制率70%~80%）、拉莫三嗪（证据等级A，发作控制率65%~75%）、左乙拉西坦（证据等级A，发作控制率60%~70%）。二线药物：托吡酯、唑尼沙胺、苯巴比妥、苯妥英钠（因不良反应较多，不作为首选）。禁忌药物：卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、普瑞巴林、替加宾，可加重失神及肌阵挛发作，甚至诱发癫痫持续状态。2.肌阵挛发作：一线药物：丙戊酸钠（证据等级A，控制率75%~85%）、左乙拉西坦（证据等级B，控制率65%~75%）、托吡酯（证据等级B，控制率60%~70%）。二线药物：氯硝西泮、唑尼沙胺。禁忌药物：卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、加巴喷丁、普瑞巴林、氨己烯酸，可加重肌阵挛发作。3.失神发作：一线药物：丙戊酸钠（证据等级A，控制率70%~80%）、拉莫三嗪（证据等级A，控制率65%~75%）、乙琥胺（证据等级A，控制率70%~80%，国内暂未上市）。二线药物：氯硝西泮、托吡酯、左乙拉西坦。禁忌药物：卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、加巴喷丁、普瑞巴林，可加重失神发作，增加发作频率。4.强直/失张力发作：一线药物：丙戊酸钠（证据等级B，控制率50%~60%）、拉莫三嗪（证据等级B，控制率45%~55%）、托吡酯（证据等级B，控制率40%~50%）。二线药物：左乙拉西坦、氯硝西泮、卢非酰胺。4.3特殊人群药物选择1.生育期女性：优先选择拉莫三嗪、左乙拉西坦，致畸风险低（拉莫三嗪单药致畸率2%~3%，左乙拉西坦单药致畸率2%~2.5%，接近普通人群致畸率1%~2%）。避免使用丙戊酸钠，单药致畸率6%~11%，且可导致胎儿认知发育障碍，若必须使用需控制剂量在750mg/d以下，同时补充叶酸5mg/d，从备孕前3个月开始服用至妊娠后3个月。妊娠期间每月监测血药浓度，拉莫三嗪在妊娠期间清除率升高50%~100%，需根据血药浓度调整剂量，避免发作加重。2.合并肝功能异常患者：避免使用丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥，优先选择左乙拉西坦、拉莫三嗪，这两种药物主要经肾脏代谢，无明显肝毒性。3.合并肾功能不全患者：根据肾小球滤过率调整左乙拉西坦、托吡酯、加巴喷丁的剂量，丙戊酸钠、拉莫三嗪无需调整剂量。4.合并精神疾病患者：优先选择拉莫三嗪、左乙拉西坦，这两种药物对情绪影响小，部分研究显示拉莫三嗪可改善抑郁症状；避免使用托吡酯（可加重焦虑、抑郁）、苯巴比妥（可加重认知障碍、抑郁）。4.4疗效评估与方案调整1.疗效评估：达到目标剂量后观察3~6个月，记录发作频率，若发作频率较基线降低不足50%，判断为药物无效，可调整治疗方案。2.换药原则：先加用新的抗癫痫药物，逐渐加至目标剂量且发作控制后，再缓慢减少原有药物，减药过程持续4~8周，避免换药期间出现发作加重或癫痫持续状态。3.联合治疗：单药治疗无效时选择作用机制不同的药物联合，避免不良反应叠加。常用联合方案：丙戊酸钠+拉莫三嗪（协同作用强，不良反应少，发作控制率较单药提升20%~30%）、丙戊酸钠+左乙拉西坦、拉莫三嗪+左乙拉西坦。不建议超过3种抗癫痫药物联合，多药联合不会显著提升控制率，反而会增加不良反应发生率3~4倍。4.药物不良反应监测：服药前及服药后1、3、6个月复查血常规、肝肾功能、电解质，长期服药患者每6~12个月复查1次。丙戊酸钠需监测血氨，警惕高氨血症脑病；拉莫三嗪需警惕皮疹，缓慢加量可将严重皮疹发生率控制在0.1%以下；托吡酯需监测肾功能、眼压，避免出现肾结石、青光眼。4.5停药与撤药1.停药指征：完全无发作4~5年，脑电图复查无癫痫样放电，可考虑停药。JME患者建议至少无发作5年以上，且多次脑电图正常，因撤药后复发率高，部分患者需长期服药。2.撤药方法：缓慢减药，每次减药间隔1~2个月，整个撤药过程持续6~12个月，避免快速停药诱发癫痫持续状态。3.复发风险：撤药后1年复发率为25%~30%，5年复发率为35%~40%，复发高危因素包括：存在结构性病因、脑电图仍有癫痫样放电、多种发作类型、JME综合征、既往有癫痫持续状态病史。撤药后复发患者重新服用原有药物，90%可再次获得发作控制。五、难治性全面性癫痫的治疗5.1诊断标准经过至少2种一线抗癫痫药物足量、足疗程、规范的单药或联合治疗后，发作频率仍每月4次以上，且持续1年以上，判断为难治性全面性癫痫，占全部全面性癫痫的15%~20%。5.2治疗方案1.新型抗癫痫药物治疗：可选择布瓦西坦、吡仑帕奈、芬氟拉明、司替戊醇等新型药物，其中吡仑帕奈针对难治性GTCS的发作控制率可达30%~40%，作为添加治疗可使40%的患者发作频率降低50%以上。2.神经调控治疗：迷走神经刺激术（VNS）：适用于药物难治且不适合手术切除的全面性癫痫患者，术后1年发作频率平均降低50%~60%，10%~15%的患者可完全无发作，长期疗效随时间延长逐渐提升，同时可改善患者情绪、认知功能。脑深部电刺激术（DBS）：丘脑前核电刺激对难治性全面性癫痫的有效率为50%~60%，术后2年发作频率平均降低60%左右，适用于VNS治疗无效的患者。重复经颅磁刺激（rTMS）：低频刺激双侧前额叶或运动区，可短期降低发作频率，有效率为30%~40%，作为辅助治疗手段，无需手术，不良反应轻微。3.手术治疗：术前评估：严格筛选患者，通过长程VEEG、头颅MRI、PET-CT等检查明确是否存在局限的致痫灶，若为局灶性病变继发全面性发作，可行致痫灶切除术，术后无发作率可达60%~70%。胼胝体切开术：适用于难治性失张力发作、强直发作导致频繁跌倒的患者，可减少跌倒发作80%以上，降低GTCS发作频率50%左右。注意：特发性全面性癫痫无明确局灶性致痫灶，不适合切除性手术。4.生酮饮食治疗：高脂、适量蛋白质、极低碳水化合物的饮食方案，针对难治性全面性癫痫的有效率为40%~50%，30%的患者发作频率可降低75%以上，尤其适用于合并代谢性疾病、药物不耐受的患者，需在营养师指导下实施，定期监测血酮、血糖、血脂、肝肾功能。六、癫痫持续状态的处理6.1定义与分类全面性癫痫持续状态是指全面性发作持续超过5min，或两次发作间期意识未完全恢复，分为：1.全面性强直-阵挛发作持续状态：最常见，病死率为10%~20%，致残率为30%~40%，需紧急处理。2.失神发作持续状态：表现为持续意识模糊、反应迟钝，可持续数小时至数天，病死率低，预后较好。3.肌阵挛发作持续状态：表现为持续肌阵挛抽动，可合并意识障碍，多见于结构性脑损伤患者。6.2急救流程1.第一阶段（发作0~5min）：保持呼吸道通畅，将患者侧卧，解开衣领，清除口腔异物，避免窒息，放置牙垫防止舌咬伤，避免强行按压肢体导致骨折。监测生命体征（心率、血压、血氧饱和度），建立静脉通路，吸氧，维持血氧饱和度在95%以上。快速检测血糖、电解质、血常规、肝肾功能、抗癫痫药物血药浓度，排除代谢性诱因。2.第二阶段（发作5~20min）：一线药物：地西泮10mg静脉推注，注射速度2~5mg/min，若发作未停止，10min后可重复给药1次；或劳拉西泮4mg静脉推注，注射速度2mg/min，10min后可重复给药，劳拉西泮的止痉效果优于地西泮，作用持续时间更长，复发率低30%。若无静脉通路，可予咪达唑仑10mg肌肉注射，或地西泮10~20mg直肠给药。3.第三阶段（发作20~60min）：二线药物：丙戊酸钠15~20mg/kg静脉推注，注射速度3~6mg/kg/min，之后以1~2mg/kg/h的速度静脉维持；或左乙拉西坦1000~3000mg静脉推注，之后以1000mg/12h静脉维持；或苯妥英钠15~20mg/kg静脉推注，注射速度不超过50mg/min，监测心电图，避免心律失常。4.第四阶段（发作超过60min，难治性癫痫持续状态）：收入ICU，行气管插管，机械通气，予麻醉药物治疗，常用方案：咪达唑仑0.2mg/kg负荷量静脉推注，之后以0.05~0.4mg/kg/h维持；或丙泊酚1~2mg/kg负荷量静脉推注，之后以2~10mg/kg/h维持，维持脑电图爆发抑制状态至少24h，之后逐渐减量，同时加用口服抗癫痫药物。6.3后续