登革热诊疗指南（2024版）

登革热诊疗指南（2024版）一、病原学登革病毒属于黄病毒科黄病毒属，为单股正链RNA病毒，根据抗原性差异可分为4个血清型（DENV1~DENV4），近年在东南亚地区已检出多株变异毒株，毒力及传播能力较野生型有所升高。登革病毒对热敏感，56℃30分钟可完全灭活，对乙醚、紫外线、75%乙醇、含氯消毒剂均敏感，在4℃冰箱可存活数周，-70℃环境可长期保存。登革病毒感染后，仅对应感染型别产生长期保护性免疫，对其他型别仅产生短期交叉保护，且可诱导产生非中和性IgG抗体，引发抗体依赖增强作用（ADE）：当不同型别登革病毒二次感染时，非中和性IgG抗体可与病毒结合，促进病毒进入单核-巨噬细胞复制，导致病毒载量大幅升高，诱发过度炎症反应，是重症登革热发生的核心机制。二、流行病学根据世界卫生组织（WHO）2023年全球登革热报告，目前全球约39亿人口居住在登革热流行区，占全球总人口的50%，每年约有3.9亿例登革病毒感染，其中9600万例出现临床症状，每年约4万例死于重症登革热，流行区域主要集中在东南亚、西太平洋、非洲、美洲等热带亚热带地区。我国属于登革热流行区，2010-2023年全国累计报告登革热病例约121万例，年报告病例波动在3000~42000例之间，2023年全国报告病例约3.5万例，其中本地病例占比62%，输入性病例主要来自东南亚国家（缅甸、泰国、柬埔寨、越南等）；流行区域已从传统的广东、广西、海南、福建、云南等南方省份，逐渐向北扩展至浙江、江西、湖南等中部省份，部分年份出现区域性暴发流行。登革热的主要传播媒介为伊蚊，我国流行区主要传播媒介为白纹伊蚊，仅海南、云南南部等局部区域存在埃及伊蚊分布。传播途径以伊蚊叮咬为主，母婴垂直传播、输血传播、器官移植传播极为罕见，仅见个案报道。全人群对登革病毒普遍易感，以下人群为重症感染高危人群：①既往感染过不同型别登革病毒的人群；②年龄≥65岁老年人或年龄<1岁婴幼儿；③妊娠及围产期女性；④合并糖尿病、高血压、慢性肾病、慢性呼吸系统疾病、免疫功能缺陷（如艾滋病、长期使用免疫抑制剂）等基础疾病人群；⑤肥胖人群。三、发病机制与病理改变登革病毒经伊蚊叮咬侵入人体后，首先在皮肤树突状细胞、单核-巨噬细胞系统复制，随后进入血液循环形成第一次病毒血症，随后扩散至全身网状内皮系统，再次复制后入血形成第二次病毒血症，引发全身炎症反应，导致血管内皮损伤、血管通透性升高。重症登革热的核心病理改变为严重血管渗漏、出血、多器官损伤：①血管渗漏：炎症介质大量释放导致血管内皮细胞间隙增大，血浆成分外渗至组织间隙，可引发胸腔积液、腹水、心包积液、有效循环血量不足，进而导致休克；②出血：血管内皮损伤、血小板减少、凝血功能异常共同引发出血，严重者可出现重要脏器出血；③器官损伤：病毒直接侵袭、炎症损伤、缺血缺氧可导致肝脏、肾脏、心脏、中枢神经系统等多器官损伤。常见病理改变包括：肝脏肿大、肝细胞变性坏死、炎性细胞浸润；心肌弥漫性水肿、出血；脑实质水肿、出血；全身淋巴结肿大；皮肤黏膜多发出血点等。四、临床表现登革热潜伏期为3~14天，多数为4~7天，临床可分为轻型登革热、普通型登革热、重症登革热三类，典型病程可分为急性发热期、极期、恢复期三个阶段：1.轻型登革热症状较轻，多表现为低热，全身疼痛、乏力症状轻微，皮疹不明显，可仅表现为皮肤散在充血性皮疹，出血倾向轻微，部分患者仅类似普通感冒，淋巴结可轻度肿大，病程多在1~4天，自然痊愈，漏诊率较高，流行区隐性感染与显性感染比例约为(2~10):1。2.普通型登革热(1)急性发热期（病程1~7天）：多突发高热，体温可达39℃~40℃，约半数患者表现为双峰热型，即发热3~5天后体温降至正常，1~2天后再次升高，伴随明显全身症状：头痛、眼眶痛、全身肌肉关节痛、乏力、纳差，部分患者可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，因此也被称为“断骨热”。发病后2~5天多出现皮疹，皮疹形态多为充血性斑丘疹、麻疹样皮疹或猩红热样皮疹，严重者可出现瘀点、瘀斑，皮疹多伴随瘙痒，多在发病后1周内消退，消退后可出现脱屑，无色素沉着。约半数患者会出现轻度出血表现，如皮肤瘀点、牙龈出血、鼻出血、女性月经量增多，少数患者可出现淋巴结肿大、轻度肝脾肿大。(2)极期（病程3~8天）：多数患者在体温下降期进入极期，普通型患者症状逐渐缓解，部分高危患者可在此阶段进展为重症，表现为体温下降后症状反而加重，出现血浆渗漏、出血等表现，若未进展为重症，可进入恢复期。(3)恢复期：极期结束后，患者症状逐渐缓解，体温恢复正常，血小板、白细胞逐渐恢复正常，多数患者2~3天即可恢复正常，少数患者可遗留乏力、轻微皮疹瘙痒，持续1~2周可消失。3.重症登革热符合登革热诊断基础上，出现以下严重临床表现即可判定为重症：(1)严重血浆渗漏：表现为胸闷、呼吸困难、腹胀、下肢水肿，影像学可见中等量以上胸腔积液、腹水、心包积液，有效循环血量不足可引发休克，表现为收缩压<90mmHg或脉压<20mmHg，伴随心率增快、意识淡漠、少尿甚至无尿、皮肤湿冷。(2)严重出血：表现为消化道大出血、咯血、颅内出血、泌尿生殖道大出血、腹腔出血等，出血量较大可诱发失血性休克，危及生命。(3)严重器官损伤：可出现急性肝衰竭（血清转氨酶超过10倍正常值上限，胆红素进行性升高，凝血功能障碍）、急性肾衰竭、急性心肌炎、脑炎/脑病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)等，病死率较高。五、辅助检查1.常规实验室检查(1)血常规：白细胞减少是登革热最常见的血常规改变，多数患者发病后2~3天白细胞开始下降，病程4~5天降至最低，可伴随中性粒细胞减少，血小板减少发生率约为70%，多数患者血小板降至(50~100)×10^9/L，重症患者血小板可低于50×10^9/L，部分可低于20×10^9/L；血细胞比容升高提示血浆渗漏，升高幅度超过基础值20%提示存在严重渗漏。(2)生化检查：约60%~80%的患者会出现谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)轻中度升高，重症患者可升高超过10倍正常值；多数患者会出现白蛋白降低，白蛋白<30g/L提示严重血浆渗漏；休克患者可出现乳酸升高，乳酸>2mmol/L提示组织灌注不足；部分患者可出现电解质紊乱，以低钠血症、低钾血症最为常见；胆红素升高多见于重症肝损伤患者。(3)凝血功能：重症患者可出现凝血酶原时间延长、活化部分凝血活酶时间延长、纤维蛋白原降低，严重者可出现弥散性血管内凝血(DIC)。2.影像学检查(1)超声检查：腹部超声可发现胆囊壁增厚（厚度>3mm是早期提示血浆渗漏的敏感征象）、腹水，胸部超声可发现胸腔积液，操作简便，适合基层医院早期筛查重症高危人群。(2)胸部CT：可发现胸腔积液、肺间质磨玻璃影，对合并ARDS的患者诊断价值较高。(3)头颅CT/MRI：合并中枢神经系统症状的患者可发现脑水肿、颅内出血灶、脑炎改变。3.病原学与血清学检查（确诊依据）(1)登革病毒核酸检测：发病1周内采集血清、脑脊液检测登革病毒核酸，敏感性和特异性可达95%以上，还可进行血清分型，是目前早期确诊的首选方法，近年来快速核酸检测技术已普及，基层医疗机构可在1小时内获得检测结果。(2)登革病毒NS1抗原检测：发病1~10天均可检测到NS1抗原，发病第一周阳性率可达90%以上，可通过快速检测卡完成检测，操作简便，成本较低，适合基层早期诊断及暴发疫情筛查。(3)血清抗体检测：发病后3~5天可检出登革病毒特异性IgM抗体，发病2周达到高峰，可维持2~3个月，单份血清IgM抗体阳性即可支持诊断；恢复期血清IgG抗体滴度较急性期升高4倍及以上，也可确诊，需注意与乙型脑炎、寨卡病毒病、黄热病等其他黄病毒属病毒感染存在交叉反应，需结合核酸或抗原检测结果综合判断。(4)病毒分离培养：发病3天内血清可分离出登革病毒，是诊断的金标准，但操作复杂，耗时较长，仅用于科研及流行病学调查，不用于临床常规诊断。六、诊断与鉴别诊断1.诊断标准(1)流行病学史：发病前14天内去过登革热流行区，或发病前14天内居住地出现登革热本地病例，或发病前14天内有明确伊蚊叮咬史。(2)诊断分层：①疑似病例：符合流行病学史，且有发热、头痛、肌肉关节痛、皮疹、出血倾向等典型临床表现，无实验室确诊依据；或无明确流行病学史，但有典型临床表现同时合并白细胞减少、血小板减少，判定为疑似病例。②临床诊断：疑似病例合并登革病毒NS1抗原阳性，或特异性IgM抗体阳性，或流行病学史明确且有典型临床表现加血常规异常，判定为临床诊断。③确诊病例：疑似或临床诊断病例，分离出登革病毒，或登革病毒核酸阳性，或恢复期IgG抗体滴度较急性期升高4倍及以上，判定为确诊病例。(3)重症登革热诊断：符合登革热诊断标准，出现以下任一情况即可诊断为重症登革热：①休克；②严重出血需要输血治疗，或出现重要脏器出血（颅内出血、消化道大出血等）；③严重血浆渗漏合并呼吸窘迫；④急性器官衰竭（肝衰竭、肾衰竭、心力衰竭、呼吸衰竭、脑炎）。2.重症早期预警信号早期识别重症高危人群对改善预后至关重要，出现以下任一情况提示进展为重症的风险显著升高：①病程3~5天，体温下降后临床症状反而加重；②持续剧烈呕吐、明显腹痛、腹部压痛；③血小板进行性下降至<50×10^9/L，同时血细胞比容较基础值升高>20%；④超声提示胆囊壁增厚>3mm，或存在明确胸腔积液、腹水，血清白蛋白<30g/L；⑤出血倾向加重，如皮肤瘀斑迅速增多、牙龈出血不止、呕血、黑便、血尿；⑥出现意识改变（烦躁、嗜睡、意识模糊）；⑦血清乳酸>2mmol/L；⑧本身为重症高危人群（二次感染、孕妇、老年人、合并基础疾病、免疫缺陷）。3.鉴别诊断登革热需要与多种发热出疹性疾病鉴别：(1)流行性感冒：无皮疹、无血小板减少、无出血倾向，全身症状多在3~5天缓解，NS1抗原及核酸检测阴性。(2)基孔肯雅热：关节疼痛更为剧烈，持续时间可达数月，极少出现严重血浆渗漏及重症，病原学检测可鉴别。(3)肾综合征出血热：有典型的“三痛三红”表现，肾损伤出现早，多表现为少尿、蛋白尿，汉坦病毒特异性抗体检测可鉴别。(4)麻疹：有典型的卡他症状、柯氏斑，皮疹出齐后体温逐渐下降，麻疹病毒核酸检测可鉴别。(5)伤寒：相对缓脉，玫瑰疹，肥达试验阳性，血培养可检出伤寒沙门菌。(6)药物疹：发病前有用药史，无发热及全身中毒症状，停药后皮疹逐渐消退，实验室检查无血小板及白细胞减少。七、治疗登革热治疗的核心原则是：早识别、早诊断、早干预，普通登革热以对症支持治疗为主，重症登革热以液体复苏、器官支持治疗为核心，降低病死率。1.一般治疗所有登革热患者均需进行防蚊隔离，隔离至体温完全正常后24小时，总隔离时间不少于发病后5天，避免伊蚊叮咬患者造成病毒传播。发热期需卧床休息，给予清淡易消化饮食，补充足够热量，监测生命体征（体温、血压、心率、呼吸）、尿量，定期复查血常规、血细胞比容、生化凝血功能。2.普通登革热的治疗(1)退热：体温<38.5℃优先给予物理降温（温水擦浴等），体温≥38.5℃且物理降温效果不佳者，给予对乙酰氨基酚口服退热，每次剂量不超过500mg，每日不超过2000mg，疗程不超过3天；严格禁止使用阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等非甾体类解热镇痛药，此类药物可损伤胃黏膜、诱发出血，还可增加Reye综合征发生风险。(2)补液：出汗多、呕吐、轻度脱水患者优先给予口服补液，仅重度脱水不能口服者给予静脉补液，严格控制静脉补液量和速度，避免过度补液诱发肺水肿、脑水肿。(3)止血：轻度出血者可给予维生素K、卡巴克络等常规止血药物对症处理。3.重症登革热的治疗(1)液体复苏（核心治疗）：重症登革热休克患者需立即进行液体复苏，初始1~2小时快速输注晶体液（乳酸林格液、等渗氯化钠注射液），输注剂量为1000~2000ml，禁止输注低渗葡萄糖溶液。复苏过程中需动态监测血压、心率、尿量、血细胞比容：若经晶体液复苏后血压恢复稳定，减慢输液速度，维持组织灌注即可；若晶体液复苏后血压仍不稳定，加用胶体液（白蛋白、羟乙基淀粉），优先选择白蛋白，可提高胶体渗透压，减少血浆进一步渗漏。注意：休克纠正后需严格控制输液量，避免液体过量引发急性肺水肿、呼吸衰竭；无活动性出血的患者，不建议输注全血，避免增加血液黏滞度，加重循环负担；动态监测血细胞比容，若血细胞比容进行性升高，提示血浆渗漏仍在持续，需继续补液，若血细胞比容进行性下降，提示存在活动性出血，需及时止血、输注红细胞。(2)止血治疗：血小板<20×10^9/L或存在活动性出血且血小板<50×10^9/L的患者，输注单采血小板；严重凝血功能障碍患者输注新鲜冰冻血浆，补充凝血因子；消化道出血患者需禁食、抑酸、内镜止血；颅内出血患者需及时给予甘露醇脱水降颅压，必要时行神经外科手术干预。(3)器官功能支持：急性肝衰竭患者给予保肝退黄治疗，必要时给予人工肝支持治疗；急性肾衰竭患者尽早给予血液净化治疗；合并ARDS患者给予氧疗，低氧血症不能纠正者给予无创或有创机械通气；急性心肌炎合并心力衰竭患者给予利尿、扩血管、营养心肌治疗；脑炎合并脑水肿患者给予脱水降颅压，避免脑疝发生；大量胸腔积液、腹水引发呼吸循环压迫者，及时行穿刺引流减压。(4)抗病毒与糖皮质激素：目前我国尚无获批上市的特异性抗登革病毒药物，多个小分子抗病毒药物及中和抗体处于临