低磷性骨软化症诊疗治疗实践指南2024

低磷性骨软化症诊疗治疗实践指南2024一、定义与分类低磷性骨软化症（HypophosphatemicOsteomalacia,HO）是由于循环血磷持续降低，导致骨基质矿化障碍，成年发病者称为骨软化症，儿童期发病伴骨骺未闭合者称为佝偻病，本指南统一称为低磷性骨软化症，涵盖儿童与成人不同阶段表现。根据病因可分为四类：1.遗传性低磷性骨软化症（HereditaryHypophosphatemicRickets/Osteomalacia,HHR/HHO）：占所有遗传性HO的90%以上，以X连锁显性遗传型（XLH，OMIM307800）最常见，致病突变位于PHEX基因（Xp22.1），人群患病率约为1/20000~1/6000，占遗传性HO的80%~85%；其次为常染色体显性遗传型（ADHR，OMIM193100），由FGF23基因功能获得性突变导致，占遗传性HO的5%~10%；常染色体隐性遗传型（ARHR）由DMP1、ENPP1等基因突变导致，占比不足5%；还有X连锁隐性遗传型（XRHR），临床极为罕见。2.肿瘤性骨软化症（Tumor-InducedOsteomalacia,TIO）：最常见的获得性HO，是肿瘤过度分泌成纤维细胞生长因子23（FGF23）导致的副肿瘤综合征，人群患病率约为1/100000，约90%为良性间叶组织来源肿瘤，恶性肿瘤占比不足10%。3.其他获得性低磷性骨软化症：包括长期应用袢利尿剂、抗惊厥药（如丙戊酸钠、卡马西平）、阿德福韦酯、替诺福韦等药物诱导的HO，以及维生素D缺乏、近端肾小管病变（如范可尼综合征）、慢性肾病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）相关低磷骨病、肠道吸收障碍等病因导致的HO。4.散发性低磷性骨软化症：无明确家族史、无获得性诱因的特发性低磷血症性骨软化症，实际多为新发PHEX突变或未发现隐匿肿瘤的TIO。二、发病机制循环血磷的稳态主要由甲状旁腺素（PTH）、1,25-(OH)₂D、FGF23共同调节：FGF23通过抑制肾小管钠-磷协同转运蛋白（NaPi-IIa/NaPi-IIc）减少磷的重吸收，同时抑制1α-羟化酶活性减少1,25-(OH)₂D生成，进而减少肠道磷吸收，最终降低血磷水平。XLH：90%以上患者存在PHEX基因功能丢失性突变，导致骨基质中FGF23降解障碍，循环FGF23水平升高，引发持续性低磷血症。TIO：肿瘤细胞自主过度分泌FGF23，不受负反馈调节，导致循环FGF23显著升高，引发低磷血症与骨矿化障碍。ADHR：FGF23基因的R176Q/R179W突变导致FGF23蛋白无法被正常降解，循环活性FGF23水平升高。药物源性HO：阿德福韦酯、替诺福韦等核苷类逆转录酶抑制剂可直接损伤近端肾小管上皮细胞，导致肾小管磷重吸收障碍；长期抗惊厥药可加速维生素D肝脏羟化失活，间接导致肠道钙磷吸收减少、血磷降低。三、临床表现本病起病隐匿，症状缺乏特异性，误诊漏诊率可达60%~70%，临床需提高识别度。不同类型临床表现存在差异：（一）共性临床表现1.骨骼肌肉症状：最常见，表现为缓慢进展的全身多部位骨痛，以负重骨（腰椎、骨盆、下肢长骨）最为明显，活动后加重，休息后可部分缓解；可伴进行性肌无力，以下肢近端肌受累显著，严重者无法独立行走、卧床不起；随病情进展可出现假性骨折（Looser带）、病理性骨折，部分患者出现脊柱压缩性骨折、身高缩短、胸廓畸形。2.生化特征共性：持续性空腹血磷降低（成人血磷<0.8mmol/L，儿童血磷<1.0mmol/L；中度降低为0.3~0.6mmol/L，重度降低<0.3mmol/L）；血钙正常或轻度降低；碱性磷酸酶（ALP）活性显著升高，多为正常上限的1.5~5倍；血清intactFGF23（iFGF23）水平升高（HHO与TIO多>30pg/mL，正常参考值为10~25pg/mL）；尿磷排泄增加，肾小管最大磷重吸收率/肾小球滤过率（TmP/GFR）降低（成人<0.8mmol/L，儿童<1.0mmol/L）。（二）不同类型特征性表现1.遗传性低磷性骨软化症：儿童期即可发病，主要表现为生长发育迟缓、下肢骨骼畸形（O型腿、X型腿）、换牙延迟、牙发育不全；成人阶段多以骨痛、反复骨折、活动受限为主要表现，XLH患者约30%合并牙齿脓肿、牙周病；ADHR患者可在青春期或成年后因妊娠、锌缺乏等诱因诱发症状，部分患者可自发缓解。2.肿瘤性骨软化症：好发于40~60岁成年人，无家族史，发病前无明显低磷表现；90%以上肿瘤体积小，位置隐匿，约40%位于头颈部，30%位于四肢软组织/骨，15%位于腹膜后/盆腔，其余位于胸腔、中枢神经系统；仅约10%可通过体格检查触及肿块，多数患者发现肿瘤时病程已超过2年，平均误诊时间为2.5~5年。3.药物源性低磷性骨软化症：有明确用药史，多在用药后1~5年发病，停药后多数患者血磷可逐步恢复，症状缓解；长期服用阿德福韦酯的慢性乙肝患者中，约6%~13%会发生低磷性骨软化症，替诺福韦治疗的HIV感染者发生率约为4%~8%。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.第一步：确认持续性低磷血症对不明原因骨痛、肌无力、病理性骨折、脊柱压缩性骨折、儿童生长发育迟缓伴骨骼畸形患者，常规检测空腹血磷、血钙、ALP、肌酐、PTH、25-(OH)D；若空腹血磷两次及以上检测符合低磷标准（成人<0.8mmol/L，儿童<1.0mmol/L），排除检验误差后进入下一步诊断。2.第二步：明确低磷血症病因分类检测尿肌酐、尿磷，计算TmP-GFR=[血磷-(尿磷×血肌酐/尿肌酐)]/GFR，同时检测血清iFGF23：若iFGF23正常或降低：首先考虑维生素D缺乏、肾小管病变、药物直接损伤肾小管、肠道吸收障碍等，进一步完善维生素D水平检测、肾小管功能检查、用药史排查。若iFGF23升高（>30pg/mL）：分为遗传性与获得性两类，先排查获得性TIO，再排查遗传性HO：（1）排查TIO：先行全身影像学检查定位肿瘤，推荐首选⁶⁸Ga-DOTATATEPET/CT，对TIO肿瘤的检出灵敏度可达90%~98%，特异度达95%以上；怀疑头颈部隐匿肿瘤可补充颌面部MRI，怀疑腹膜后肿瘤可补充腹部增强MRI；若常规影像学未发现肿瘤，建议每6~12个月复查一次，最长随访5年，部分患者肿瘤生长缓慢，病程早期无法显影。（2）遗传学检测：TIO排查阴性或有明确家族史、儿童期发病者，行遗传性HO相关基因检测，推荐Panel测序涵盖PHEX、FGF23、DMP1、ENPP1、CLCN5等常见致病基因，阴性者可进一步行全外显子测序，新发突变需行共分离验证明确致病性。3.第三步：骨病变评估所有患者均需行骨骼影像学检查：X线检查：常规拍摄骨盆正位、胸腰椎正侧位、双手双足正位，典型表现为骨密度减低、骨小梁模糊、Looser带（假性骨折，呈透亮线影，多位于耻骨支、肋骨、股骨上段）、病理性骨折、骨骼畸形；XLH患者还可见骨膜下骨吸收、干骺端增宽呈毛刷样改变。骨密度检测：推荐双能X线吸收法（DXA）检测腰椎、股骨颈骨密度，多数患者表现为低骨量或骨质疏松，需排除糖皮质激素、老年性骨质疏松等其他病因。骨活检（必要时）：疑难病例可行髂骨骨组织活检，四环素双标记后可见骨矿化滞后、类骨质宽度增加（>15μm）、矿化沉积率降低，为确诊金标准。（二）诊断标准1.遗传性低磷性骨软化症确诊标准：①持续性低磷血症（成人<0.8mmol/L，儿童<1.0mmol/L）；②ALP升高，TmP/GFR降低；③血清iFGF23升高；④有阳性家族史或基因检测检出致病性突变；⑤影像学或骨活检符合骨软化症改变。符合①~⑤即可确诊。2.肿瘤性骨软化症确诊标准：①成年起病，无低磷血症家族史；②持续性低磷血症，ALP升高，TmP/GFR降低，血清iFGF23显著升高；③影像学检出肿瘤；④肿瘤切除后血磷、iFGF23恢复正常，症状缓解。符合①~④即可确诊。3.药物源性低磷性骨软化症确诊标准：①明确服用可导致低磷骨病的药物超过6个月；②持续性低磷血症，ALP升高，TmP/GFR降低；③排除其他病因；④停药后血磷逐步恢复正常，症状缓解。符合即可确诊。（三）鉴别诊断1.原发性骨质疏松症：多见于老年人，血钙、血磷、ALP多正常，无低磷血症，影像学无Looser带，可资鉴别。2.多发性骨髓瘤：可出现骨痛、病理性骨折、低骨密度，但多伴随贫血、球蛋白升高、血尿酸升高、肾功能损伤，血磷正常，骨髓穿刺可检出浆细胞克隆性增殖，可鉴别。3.原发性甲状旁腺功能亢进症：表现为高钙血症、低磷血症，PTH显著升高，与本病血钙正常、PTH正常或轻度升高、FGF23升高不同，可鉴别。4.维生素D缺乏性骨软化症：25-(OH)D水平显著降低（<10ng/mL），iFGF23水平正常或降低，补充维生素D后可缓解，可鉴别。五、治疗本病治疗目标为：纠正低磷血症，缓解骨痛、肌无力症状，促进骨病变愈合，改善生长发育（儿童患者），避免长期并发症，提高生存质量。治疗方案根据病因不同选择，具体如下：（一）肿瘤性骨软化症治疗1.手术治疗：为首选根治性治疗方式，确诊后应尽可能完整切除肿瘤，术前可短期补充中性磷与活性维生素D纠正低磷，改善症状；手术完整切除肿瘤后，12~24小时内即可出现血磷回升，3~7天内血磷恢复至正常水平，iFGF21周内降至正常；骨痛症状多数在术后1~3个月明显缓解，骨病变可在术后1~2年逐步愈合，ALP逐步恢复正常；若术后血磷仍未恢复正常，提示存在残留肿瘤或多发肿瘤，需重新行影像学定位评估。手术治愈率可达80%~90%，良性肿瘤术后复发率不足5%，恶性肿瘤需联合放化疗。2.无法定位或无法手术切除者的治疗：约10%~15%的TIO患者无法找到肿瘤，或肿瘤位于重要脏器无法完整切除，可采用药物长期控制，推荐：传统方案：中性磷+活性维生素D，中性磷初始剂量为1~3g/d（元素磷），分3~4次口服，活性维生素D（骨化三醇）剂量为0.25~0.75μg/d，根据血磷水平调整剂量，维持空腹血磷在0.6~0.9mmol/L，ALP逐步下降；长期用药需监测血钙、尿钙，避免高钙血症、肾结石、继发性甲状旁腺功能亢进。新型方案：FGF23单抗（布罗索尤单抗），已在我国获批用于TIO治疗，推荐剂量为0.3mg/kg，每2周皮下注射一次，根据血磷调整剂量，最大剂量不超过1mg/kg每2周；临床研究显示，布罗索尤单抗治疗后约85%的患者血磷可恢复至正常范围，骨痛症状缓解率达70%以上，显著优于传统治疗，不良反应轻微，主要为注射部位反应、轻度高血压，多可耐受。（二）遗传性低磷性骨软化症治疗1.传统治疗方案（适用于无法获得布罗索尤单抗患者）：儿童XLH：出生后即可启动治疗，目的为改善生长发育、纠正骨骼畸形；中性磷剂量为每日20~40mg/kg元素磷，分4~5次口服（夜间加用一次可维持血磷稳态）；骨化三醇剂量为每日0.25~0.5μg，或每日0.01~0.02μg/kg；每1~3个月监测血钙、血磷、ALP、尿钙/肌酐比值、PTH，维持血磷在0.8~1.0mmol/L，ALP接近正常，尿钙/肌酐比值<0.4mg/mg，避免高尿钙、肾钙化；研究显示，传统治疗可使XLH儿童身高Z评分提高0.5~1.0，骨骼畸形改善率约50%。成人HHO：以缓解骨痛、促进骨折愈合为目标，中性磷剂量1~2.5g/d元素磷，分3~4次口服，骨化三醇0.25~0.5μg/d，调整剂量维持空腹血磷在0.6~0.9mmol/L，ALP逐步下降。传统治疗不良反应：约20%~30%患者会出现胃肠道反应（恶心、腹泻、腹胀），15%~20%出现高尿钙、肾钙化、肾结石，长期治疗约10%出现继发性甲状旁腺功能亢进，需定期监测。2.新型靶向治疗（布罗索尤单抗）：2021年我国先后批准布罗索尤单抗用于1岁及以上儿童XLH，以及成人TIO，2023年获批用于成人XLH，为本病一线治疗推荐：儿童患者（1岁及以上）：初始剂量为0.8mg/kg，每2周皮下注射一次；若血磷仍低于正常下限，可每4周递增0.2mg/kg，最大剂量不超过2mg/kg每2周或总剂量90mg每2周。国际多中心临床研究显示，布罗索尤单抗治疗12个月后，94%的XLH儿童血磷恢复正常，生长速率较传统治疗提高1.1cm/年，62%的患者骨骼畸形得到改善，身高Z评分较基线提高0.28，不良反应发生率与传统治疗相当。成人患者：初始剂量为1mg/kg，每4周皮下注射一次，最大剂量不超过100mg每4周；若给药4周后血磷仍低于正常下限，可调整为每2周注射一次，最大剂量不超过1mg/kg每2周。临床研究显示，成人XLH患者接受布罗索尤单抗治疗后，78%患者血磷恢复正常，骨痛评分（VAS）较基线降低50%以上，60%患者活动能力改善，骨碱性磷酸酶水平较基线下降40%以上，显著改善患者生存质量。监测与不良反应：每4~8周监测血磷，避免血磷持续超过正常上限；不良反应多为轻中度，最常见为注射部位红斑、疼痛（发生率约12%），其次为头痛（约8%）、四肢疼痛（约5%），罕见超敏反应，无明显肾毒性，长期安全性良好。3.外科矫形治疗：儿童患者经规范药物治疗后仍存在严重下肢畸形（O型腿/X型腿，角度>20°）影响行走功能，可待病情稳定后行截骨矫形手术；成人患者存在病理性骨折不愈合、脊柱压缩性骨折伴神经压迫，可根据病情选择骨科手术干预，术前需纠正低磷血症，提高手术愈合率。（三）其他获得性低磷性骨软化症治疗1.药物源性HO：首先停用致病药物，若无法停用（如必须抗病毒治疗乙型肝炎），可换用其他肾毒性更低的药物（如恩替卡韦替换阿德福韦酯）；然后给予补充中性磷+活性维生素D，多数患者停药后3~6个月血磷可恢复正常，骨痛症状逐步缓解，严重低磷者可短期使用布罗索尤单抗纠正低磷。2.维生素D缺乏性HO：补充普通维生素D，每日1000~2000IU，对于严重缺乏者（25-(OH)D<10ng/mL）先给予负荷量维生素D330万IU，分2~3次肌肉注射或口服，然后维持每日800~1000IU，同时补充磷制剂，纠正低磷血症后可停用磷制剂，长期维持维生素D水平在20ng/mL以上。3.范可尼综合征相关HO：积极治疗原发疾病（如自身免疫病、多发性骨髓瘤），同时长期补充中性磷、活性维生素D、碳酸氢钠纠正酸中毒，维持电解质稳态。六、长期管理与并发症监测本病为慢性疾病，需长期随访管理，不同类型随访方案如下：1.病情监测频率：儿童患者治疗初期每1~3个月随访一次，病情稳定后每3~6个月随访一次；成人患者治疗初期每3个月随访一次，病情稳定后每6~12个月随访一次；TIO无法定位肿瘤者每6~12个月复查影像学，随访5年。2.常规监测项目：每次随访需检测空腹血钙、血磷、ALP、PTH、25-(OH)D、肌酐、尿钙/尿肌酐比值；每年行一次泌尿系统超声检查，监测肾钙化、肾结石；每1~2年行一次骨骼X线检查，评估骨病变愈合情况；儿童患者每半年测量身高、体重，评估生长发育情况，每年评估下肢力线。3.常见并发症防控：肾钙化/肾结石：传统治疗患者发生率约15%~20%，需控制每日尿钙排出量<7.5mmol（300mg），若持续高尿钙需减少活性维生素D剂量，增加水化，小剂量噻嗪类利尿剂可减少尿钙排泄。继发性甲状旁腺功能亢进：传统治疗患者若PTH持续超过正常上限2倍，