儿童过敏性紫癜诊疗指南2024

儿童过敏性紫癜诊疗指南2024过敏性紫癜目前国际血管炎学会正式命名为IgA血管炎（ImmunoglobulinAVasculitis,IgAV），是儿童时期最常见的原发性小血管炎，以可触性紫癜、关节肿痛、腹痛、肾脏受累为主要临床表现，严重病例可出现胃肠道出血、肠套叠、急性肾衰竭等致死性并发症，规范诊疗对改善儿童远期预后至关重要。本指南基于2023年中华医学会儿科学分会免疫学组、肾脏病学组更新的《儿童IgA血管炎诊疗共识》，结合2024年国际儿童肾脏病学会（IPNA）最新临床推荐整理如下：一、流行病学与病因发病机制（一）流行病学我国2018-2023年全国多中心儿童住院病例回顾性研究显示，14岁以下儿童IgAV年发病率为10.2/10万，高发年龄为4~10岁，占所有儿童IgAV病例的85.7%，男女发病比为1.42:1，秋冬季节发病占全年总病例的62.3%，夏季发病占13.1%，具有明显的季节聚集性。约30%~50%的患儿发病前1~2周有上呼吸道感染前驱史，农村儿童发病率略高于城市，可能与感染暴露率更高有关。（二）病因IgAV的病因尚未完全明确，目前认为是多因素共同作用的结果：1.感染因素：是最常见的发病诱因，占所有诱因的40%~60%，其中A组β溶血性链球菌（GAS）感染占前驱感染的30%~45%，其次为EB病毒、柯萨奇病毒、流感病毒、腺病毒、肺炎支原体、幽门螺杆菌等。研究显示，合并肺炎支原体感染的IgAV患儿肾脏受累发生率较无感染者升高1.8倍，提示感染不仅是诱因，还可直接影响疾病严重程度。2.过敏因素：食物（牛奶、鸡蛋、海鲜、坚果等）、药物（抗生素、解热镇痛药、疫苗等）、花粉、尘螨、蚊虫叮咬等均可诱发IgAV，其中疫苗接种相关IgAV占总病例的1.2%~2.8%，多为疾病时间巧合而非直接因果关系。3.遗传易感性：全基因组关联研究显示，HLA-DRB1*01、HLA-DQB1*03、PTPN22等基因位点与儿童IgAV易感性显著相关，有家族史的儿童发病风险是普通人群的3.2倍，提示遗传因素在发病中起重要作用。（三）发病机制目前公认核心发病机制为糖基化异常IgA1（Gd-IgA1）介导的III型超敏反应：遗传易感性个体在感染或过敏原刺激下，产生大量半乳糖缺乏的Gd-IgA1，机体针对Gd-IgA1产生特异性自身抗体，形成循环免疫复合物沉积于皮肤、胃肠道、肾脏等部位的小血管壁，激活补体旁路途径，招募炎症细胞浸润，释放IL-6、TNF-α、B细胞活化因子（BAFF）等炎症因子，导致小血管炎症损伤、血管通透性升高，进而出现出血、水肿等临床表现。2024年最新研究进一步证实，BAFF信号通路过度激活促进Gd-IgA1持续产生，是IgAV复发和肾脏病变进展的核心机制，为靶向治疗提供了明确靶点。二、诊断与分型（一）诊断标准1.临床诊断符合以下必要条件加1项及以上次要条件，排除其他类似疾病即可临床诊断：必要条件：典型可触性紫癜皮疹，皮疹多见于双下肢伸侧、臀部，对称分布，分批出现，压之不褪色，可融合为瘀斑，严重者可出现水疱、溃疡。皮疹是诊断IgAV的必要条件，无典型皮疹不能诊断本病。次要条件：①关节受累：急性关节肿痛、活动受限，多累及膝、踝、肘、腕等大关节，呈一过性，不留关节畸形；②胃肠道受累：腹痛，多为脐周或下腹部绞痛，可伴呕吐、便血，严重者出现肠套叠、肠穿孔；③肾脏受累：血尿（镜下或肉眼）、蛋白尿，严重者出现肾病综合征、急性肾损伤、高血压；④其他受累：少见部位受累包括睾丸肿胀疼痛、头痛抽搐、肺出血等。2.确诊诊断临床诊断基础上，皮肤或肾脏活检病理提示小血管壁IgA为主的免疫复合物沉积，即可确诊。对于不典型病例（如皮疹延迟出现、临床表现不典型者），推荐尽早行皮肤活检明确诊断。临床数据显示，约12%~15%的不典型IgAV患儿皮疹晚于胃肠道或关节症状出现，延迟时间最长可达14天，是误诊的主要原因，对于不明原因的急性腹痛、关节痛儿童，需要动态观察皮疹变化，避免误诊误治。（二）辅助检查1.常规实验室检查：IgAV患儿血小板计数、凝血功能多正常，可与血小板减少性紫癜、凝血功能障碍性出血鉴别；约40%~60%的患儿可出现外周血白细胞升高，D-二聚体>1mg/L提示高凝状态，此类患儿发生严重胃肠道并发症和肾损害的风险升高2.1倍；尿常规是早期发现肾损害的首要检查，皮疹出现后每周检测1次尿常规，可检出90%以上的早期肾损害；常规筛查A组溶血性链球菌ASO、肺炎支原体抗体、幽门螺杆菌，可明确诱因指导治疗。2.影像学检查：腹部超声对IgAV胃肠道并发症的诊断价值较高，可发现肠壁水肿增厚、腹腔积液、肠套叠，灵敏度可达90%以上，对于腹痛患儿推荐常规行腹部超声检查。3.肾活检：对于持续蛋白尿>1g/1.73m²、急性肾功能下降、肾病综合征、急进性肾炎患儿，推荐行肾活检明确病理类型，指导治疗方案制定。目前推荐采用牛津MEST-C分级评估病理，分为M（系膜增生）、E（内皮增生）、S（节段硬化）、T（肾小管萎缩/间质纤维化）、C（新月体），该分级对预后的预测价值优于传统ISKDC分级。（三）临床分型目前通用分型按受累器官分为：1.单纯皮肤型：仅存在典型皮疹，无其他系统受累，占儿童IgAV的21%~26%；2.腹型：皮疹合并胃肠道受累，占24%~31%；3.关节型：皮疹合并关节受累，占14%~19%；4.肾型：皮疹合并肾脏受累，占19%~32%，10岁以上儿童肾型占比可达40%，是影响远期预后的主要类型；5.混合型：合并两个及以上非皮肤系统受累，占11%~16%，其中合并肾型的混合型预后差于无肾受累者。对于肾型IgAV，进一步按临床严重程度分为：①孤立性血尿型；②孤立性蛋白尿型；③血尿合并蛋白尿型；④肾病综合征型；⑤急性肾炎综合征型；⑥急进性肾炎综合征型；⑦慢性肾炎综合征型，该分型可直接指导分层治疗。三、鉴别诊断需根据首发临床表现针对性鉴别：1.以皮疹为首发表现者：需与特发性血小板减少性紫癜（ITP）鉴别，ITP血小板计数明显降低，皮疹分布无规律，鉴别不难；其次需与药疹、荨麻疹鉴别，药疹有明确用药史，皮疹瘙痒明显，无瘀血性紫癜，停药后快速好转；还需与系统性红斑狼疮血管炎、遗传性出血性毛细血管扩张症鉴别，系统性红斑狼疮多系统受累、自身抗体阳性，可明确区分。2.以急性腹痛为首发表现者：是误诊高发类型，需与急性阑尾炎、急性胃肠炎、肠套叠、急性胰腺炎鉴别，IgAV腹痛特点为症状重、体征轻，腹痛位置不固定，压痛轻微，无明显反跳痛及肌紧张，腹部B超可见广泛肠壁水肿，而非局限性阑尾肿胀，动态观察皮疹可明确诊断。临床数据显示，因误诊为急性阑尾炎行手术治疗的IgAV患儿占不典型病例的2%~3%，需提高警惕。3.以关节痛为首发表现者：需与风湿热、幼年特发性关节炎、化脓性关节炎鉴别，风湿热有心脏炎、环形红斑、ASO明显升高，可鉴别；幼年特发性关节炎多累及对称性小关节，呈慢性病程，类风湿因子或抗CCP抗体可阳性，无紫癜皮疹；化脓性关节炎有发热、局部红肿热痛，血培养阳性，可鉴别。4.以肾损害为首发表现者：需与急性链球菌感染后肾小球肾炎、原发性IgA肾病、薄基底膜肾病鉴别，急性链球菌感染后肾小球肾炎补体C3降低，8周内恢复正常，无典型紫癜皮疹；原发性IgA肾病多以发作性肉眼血尿为首发表现，无全身多系统受累，可鉴别。四、治疗本指南遵循分层治疗原则，根据受累器官和严重程度选择治疗方案，纠正过度治疗误区：（一）一般治疗1.休息：急性期皮疹进行性增多、症状明显者，嘱卧床休息，抬高双下肢，减少活动，避免剧烈运动，症状缓解后可逐渐恢复正常活动。2.饮食管理：既往推荐常规长期忌口异种蛋白，2024年IPNA最新推荐仅对明确诱发IgAV发作的食物进行规避，不推荐常规长期忌口。研究显示，长期无蛋白忌口可导致30%以上的儿童出现营养不良，影响生长发育和疾病恢复；对于轻度腹痛患儿给予流质或半流质饮食，严重腹痛、消化道出血患儿禁食，给予静脉营养支持，症状缓解后逐渐恢复饮食。3.诱因处理：明确存在细菌感染（如A组溶血性链球菌、肺炎支原体）者，给予敏感抗生素足疗程治疗，清除感染灶；对于反复扁桃体感染诱发复发者，可评估后行扁桃体切除术，可降低40%左右的复发风险。（二）基础对症治疗1.抗组胺药物：第二代非镇静抗组胺药物为首选，常用氯雷他定（体质量<30kg5mg/d，>30kg10mg/d）或西替利嗪（2~6岁5mg/d，>6岁10mg/d），疗程1~2周，可减轻皮疹瘙痒和血管水肿，安全性良好。2.改善血管通透性药物：维生素C100~200mg/kg/d，分2~3次口服，联合10%葡萄糖酸钙0.5~1g/d静脉滴注，连用3~5天，总疗程2~3周，可降低血管通透性，减轻出血和水肿。3.止痛治疗：关节疼痛明显者，首选对乙酰氨基酚（10~15mg/kg/次，每日不超过4次）或布洛芬（5~10mg/kg/次，每日不超过4次）止痛，不推荐大剂量阿司匹林用于止痛，避免增加出血风险；腹痛明显者，可给予山莨菪碱0.1~0.2mg/kg/次解痉止痛。4.消化道症状处理：合并消化道出血者，给予质子泵抑制剂（奥美拉唑0.6~0.8mg/kg/d静脉滴注）抑酸止血，维持水电解质酸碱平衡。（三）抗凝抗血小板治疗循证医学研究显示，合并高凝状态（D-二聚体>1mg/L）的IgAV患儿，早期应用低分子肝素可降低30%的严重胃肠道并发症和肾损害发生风险，推荐方案：低分子肝素100U/kg/d，皮下注射，每日1次，疗程7~14天，D-二聚体恢复正常后停药；对于持续高凝状态、肾受累合并蛋白尿者，可给予口服双嘧达莫3~5mg/kg/d，分3次口服，或小剂量阿司匹林3~5mg/kg/d，每日1次口服，抗凝治疗安全性良好，严重出血不良反应发生率<1%。（四）糖皮质激素糖皮质激素可快速缓解严重血管炎症，但现有高质量循证研究证实，糖皮质激素常规应用不能降低IgAV肾损害的发生风险，因此不推荐无指征常规应用激素预防肾损害，需严格把控用药指征：1.用药指征：①严重胃肠道受累：剧烈腹痛、消化道出血；②严重关节肿痛，影响活动；③合并神经系统受累、睾丸严重肿胀、肺出血；④肾型IgAV：肾病综合征、急进性肾炎综合征。2.用法用量：对于非肾受累的严重症状，推荐泼尼松1~2mg/kg/d（最大剂量不超过60mg/d）口服，或甲泼尼龙1~2mg/kg/d静脉滴注，症状缓解后1~2周逐渐减量停药，总疗程不超过4周，避免长期应用激素带来的生长抑制、感染等不良反应；对于肾型IgAV，根据严重程度调整疗程。（五）免疫抑制剂用于激素效果不佳、严重肾型IgAV、难治性复发病例：1.吗替麦考酚酯（MMF）：2024年指南推荐MMF为儿童中度以上肾型IgAV的一线免疫抑制剂，剂量为20~30mg/kg/d，分2次口服，最大剂量不超过2g/d，疗程6~12个月。MMF的骨髓抑制、肝肾功能损害不良反应发生率显著低于环磷酰胺，适合儿童长期应用，研究显示MMF治疗中度肾型IgAV的完全缓解率可达75%以上。2.环磷酰胺（CTX）：用于重度肾型IgAV、病理提示大量新月体形成、急进性肾炎综合征，推荐冲击治疗，剂量为0.5~0.75g/m²体表面积，每月1次静脉滴注，总疗程6~8次，累计剂量不超过150mg/kg，冲击过程中需要监测血常规、肝肾功能。3.钙调磷酸酶抑制剂：包括他克莫司和环孢素A，用于激素依赖、MMF治疗无效的难治性肾型IgAV，他克莫司剂量为0.1~0.15mg/kg/d，分2次口服，维持血药浓度5~10ng/ml，疗程6~12个月；环孢素A剂量为3~5mg/kg/d，分2次口服，维持血药浓度100~150ng/ml，不良反应主要为高血压、肾毒性，需要定期监测。（六）新型靶向治疗用于难治性、复发性对多种免疫抑制剂无效的病例：1.利妥昔单抗（抗CD20）：可清除B细胞，减少Gd-IgA1产生，研究显示难治性IgAV肾病应用利妥昔单抗治疗后，完全缓解率可达62%，推荐剂量为375mg/m²/次，每周1次，连用4次，或1000mg/次，间隔2周重复1次，根据B细胞计数调整疗程。2.贝利尤单抗（抗BAFF）：靶向抑制BAFF信号，2024年国内多中心研究显示，贝利尤单抗治疗反复复发的难治性IgAV，1年复发率降低60%，不良反应轻微，可用于反复复发、Gd-IgA1持续升高的病例。3.奥马珠单抗（抗IgE）：用于过敏因素诱发的反复发作风疹型IgAV，可减少皮疹复发，安全性良好。（七）不同分型分层治疗方案1.单纯皮肤型：仅需一般治疗+第二代抗组胺药物+维生素C，不需要应用激素和免疫抑制剂，预后良好。2.关节型：关节疼痛明显者给予NSAIDs止痛，严重关节肿痛不能活动者给予短疗程小剂量激素，症状缓解后停药，关节症状不留后遗症。3.腹型：轻度腹痛无便血者：饮食调整+解痉止痛+低分子肝素（D-二聚体升高者），不需要激素；严重腹痛合并消化道出血者：禁食补液+抑酸+低分子肝素+短疗程激素，多数1~2周缓解，合并肠套叠、肠穿孔者及时外科手术治疗。4.肾型IgAV分层治疗：①轻度肾损害：孤立性血尿或尿蛋白定量<0.5g/1.73m²，无需特殊免疫抑制治疗，给予双嘧达莫抗凝，定期随访，合并尿蛋白>0.5g/1.73m²加用ACEI/ARB；②中度肾损害：尿蛋白0.5~2g/1.73m²，推荐ACEI/ARB基础上，联合吗替麦考酚酯+小剂量激素，总疗程6~12个月，完全缓解后可停药；③重度肾损害：尿蛋白>2g/1.73m²、肾病综合征、急性肾炎综合征，推荐泼尼松1mg/kg/d联合ACEI/ARB联合MMF，病理提示新月体形成者加用环磷酰胺冲击治疗，急进性肾炎综合征给予甲泼尼龙冲击治疗（15~30mg/kg/d，最大1g/d，连用3天），后续序贯环磷酰胺治疗，必要时联合血浆置换；④慢性肾脏病：按慢性肾脏病一体化管理，控制血压、蛋白尿，延缓肾功能进展，终末期肾病给予透析或肾移植治疗。五、随访管理与预后（一）随访管理IgAV肾损害91%发生在