儿童急性淋巴细胞白血病诊疗指南2024

儿童急性淋巴细胞白血病诊疗指南2024一、概述儿童急性淋巴细胞白血病（以下简称儿童ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，占儿童白血病的75%~80%，年发病率约为4~5/10万，高发年龄为2~5岁，男性发病率略高于女性。儿童ALL是起源于骨髓造血干/祖细胞的恶性克隆性疾病，异常增殖的原始及幼稚淋巴细胞（白血病细胞）在骨髓聚集，抑制正常造血功能，同时可浸润髓外组织如中枢神经系统、睾丸、肝、脾、淋巴结等，进而引起相应临床表现。近年来随着分层诊疗体系的完善、化疗方案的优化及支持治疗的进步，儿童ALL的5年无事件生存率（EFS）已达80%~85%，低危组5年EFS可达90%以上，高危组5年EFS也提升至60%~70%。本指南基于2020版儿童ALL诊疗指南框架，结合近年国际多中心临床研究证据、国内真实世界诊疗数据更新制定，适用于18岁以下初诊儿童ALL的规范诊疗。二、诊断2.1临床表现儿童ALL临床表现多具有异质性，主要包括以下四类：1.正常造血抑制相关表现贫血：发生率约80%，呈进行性加重，表现为面色苍白、乏力、活动后气促、食欲下降，年龄较小患儿可出现烦躁、喂养困难，贫血程度与出血程度常不平行。出血：发生率约50%，以皮肤黏膜出血点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血最常见，约10%的患儿以颅内出血、消化道大出血为首发表现，合并DIC时出血症状可迅速进展。发热：约70%的患儿初诊时伴随发热，其中约40%为白血病本身导致的肿瘤热，热型不规则，抗生素治疗无效；剩余60%为合并感染所致，以呼吸道感染、败血症最常见，常见病原体包括细菌、病毒、真菌，免疫功能低下患儿可出现机会性感染。2.白血病细胞浸润相关表现肝脾淋巴结肿大：约70%的患儿出现轻至中度肝脾肿大，质地偏韧，无压痛；约60%的患儿出现颈部、腋窝、腹股沟等浅表淋巴结肿大，纵隔淋巴结肿大多见于T系ALL（T-ALL），肿大淋巴结压迫气道时可出现咳嗽、呼吸困难、端坐呼吸。骨及关节疼痛：约20%~30%的患儿以骨关节疼痛为首发症状，多见于下肢长骨、脊柱，疼痛程度不一，活动后加重，部分患儿可伴随跛行，易被误诊为生长痛、关节炎。中枢神经系统浸润：初诊时发生率约3%~5%，轻症者无明显症状，或仅出现轻微头痛、呕吐；重症者可出现剧烈头痛、喷射性呕吐、视物模糊、惊厥、昏迷、面神经麻痹等颅神经受损表现，脑脊液检查可发现白血病细胞。睾丸浸润：初诊时发生率约1%~2%，表现为单侧或双侧睾丸无痛性肿大、质地变硬、透光试验阴性，多数无明显疼痛症状，易被忽视，是男性患儿复发的常见隐匿部位。其他浸润表现：部分患儿可出现皮肤浸润（红色或紫色皮下结节）、腮腺肿大、眼部绿色瘤等表现。2.2实验室检查1.常规检查血常规：初诊时约50%患儿白细胞计数升高，其中20%白细胞计数>50×10^9/L（定义为高白细胞血症）；约30%患儿白细胞计数正常，20%患儿白细胞计数降低。约80%患儿血红蛋白<100g/L，约70%患儿血小板<100×10^9/L。外周血涂片可见原始及幼稚淋巴细胞，比例多在20%以上，白细胞降低患儿外周血涂片可能未见白血病细胞，需进一步行骨髓检查。血生化：约30%患儿出现乳酸脱氢酶（LDH）升高，可高于正常上限2~10倍，是肿瘤负荷的重要参考指标；部分患儿可出现尿酸升高、电解质紊乱（高钾、高磷、低钙等肿瘤溶解综合征表现）、肝功能轻度异常。凝血功能：初诊时约15%患儿出现凝血功能异常，表现为凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，纤维蛋白原降低，合并DIC时可出现纤维蛋白降解产物（FDP）、D-二聚体显著升高。2.骨髓检查骨髓形态学：是诊断ALL的基础，骨髓增生多明显活跃或极度活跃，原始及幼稚淋巴细胞比例≥20%（骨髓有核细胞计数）即可诊断。根据细胞形态学可分为L1、L2、L3型：L1型以小细胞为主，胞质少，核仁不明显，占儿童ALL的80%以上；L2型以大细胞为主，大小不均，核仁明显；L3型为成熟B细胞表型，细胞大小一致，胞质嗜碱性、空泡明显，对应伯基特白血病，目前按成熟B细胞淋巴瘤方案治疗，不纳入本指南常规ALL诊疗范畴。免疫分型：采用流式细胞术检测白血病细胞免疫表型，是区分ALL细胞谱系、明确亚型的核心依据。B系ALL（B-ALL）：占儿童ALL的80%~85%，表达B系相关抗原，包括CD19、CD79a、CD22、cCD22、PAX5等，根据分化阶段分为早前B-ALL（Pro-B，无CD10表达）、普通B-ALL（Common-B，CD10+、IgM-）、前B-ALL（Pre-B，胞质IgM+、膜IgM-）、成熟B-ALL（膜IgM+、轻链限制性表达，即L3型）。T系ALL（T-ALL）：占儿童ALL的15%~20%，表达T系相关抗原，包括CD3（胞质或膜表面）、CD7、CD2、CD5等，根据分化阶段分为早前T-ALL（ETP-ALL，表达CD34、CD117、髓系抗原，不表达CD1a、CD8，CD5弱表达）、皮质T-ALL、髓质T-ALL。混合表型ALL：占儿童ALL的2%~3%，同时表达B系/T系/髓系两个及以上谱系的特异性抗原，诊断需按照欧洲白血病免疫分类工作组（EGIL）评分标准，每个谱系评分≥2分方可诊断。3.细胞遗传学及分子生物学检查是危险度分层、预后判断、靶向治疗选择的核心依据，所有初诊患儿均需完成以下检查：染色体核型分析：常规G显带技术检测染色体数目及结构异常，常见异常包括：超二倍体：染色体数目>50条，占儿童B-ALL的25%~30%，多见于普通B-ALL，预后良好，5年EFS可达90%以上；亚二倍体：染色体数目<45条，占儿童B-ALL的5%~8%，其中低亚二倍体（32~39条染色体）、近单倍体（<30条染色体）预后极差，5年EFS不足40%；结构异常：t(12;21)(p13;q22)易位，形成ETV6-RUNX1融合基因，占儿童B-ALL的20%~25%，预后良好；t(1;19)(q23;p13)易位，形成TCF3-PBX1融合基因，占儿童B-ALL的5%~6%，常规化疗下预后中等，强化疗后预后接近低危组；t(9;22)(q34;q11)易位，形成BCR-ABL1融合基因（费城染色体阳性，Ph+），占儿童B-ALL的3%~5%，既往预后差，联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后5年EFS可达70%以上；t(v;11q23)易位，形成MLL基因重排，占儿童ALL的6%~8%，其中MLL-AF4融合基因最常见，预后差，5年EFS约50%；iAMP21（21号染色体内部扩增），占儿童B-ALL的2%~3%，预后较差，需按高危组治疗。分子生物学检测：采用荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、二代测序（NGS）技术检测融合基因、基因突变。常见预后不良基因突变包括：IKZF1缺失/突变（占B-ALL的10%~15%，Ph+ALL中发生率可达70%）、TP53突变（占ALL的5%~10%，亚二倍体患儿中发生率高达80%）、CREBBP突变、NT5C2突变等；Ph样ALL（占儿童B-ALL的10%~15%）无BCR-ABL1融合基因，但基因表达谱与Ph+ALL相似，多伴随CRLF2重排、JAK/STAT通路基因突变，预后差，部分患儿可从JAK抑制剂、CD19CAR-T治疗中获益。4.中枢神经系统（CNS）状态评估所有初诊患儿均需在化疗开始前（或首次化疗后24小时内，高白细胞血症患儿需待白细胞降至安全范围后）行腰椎穿刺脑脊液检查，评估CNS状态，分为3类：CNS1：脑脊液无白血病细胞，无中枢神经系统受累临床表现；CNS2：脑脊液中白细胞计数<5个/μL，可见白血病细胞，或腰椎穿刺损伤（脑脊液红细胞≥10个/μL）且离心后可见白血病细胞；CNS3：脑脊液中白细胞计数≥5个/μL，且证实为白血病细胞，或存在中枢神经系统受累临床表现（如颅神经麻痹、脑实质浸润、脊髓浸润等）。5.其他检查所有患儿初诊时需完善胸部CT评估纵隔肿大情况，腹部B超评估肝脾、腹腔淋巴结、肾脏受累情况，男性患儿常规行睾丸B超评估是否存在睾丸浸润，心电图、超声心动图评估心脏基础功能，乙肝五项、丙肝抗体、艾滋抗体、梅毒抗体等感染性疾病筛查。2.3诊断标准同时满足以下两项即可确诊儿童ALL：1.骨髓形态学检查显示原始及幼稚淋巴细胞比例≥20%（骨髓有核细胞计数）；2.免疫分型证实为B系或T系淋巴细胞起源。确诊后需结合免疫分型、细胞遗传学、分子生物学、临床特征完善危险度分层。三、危险度分层根据初诊特征、早期治疗反应将儿童ALL分为低危、中危、高危三个组别，分层标准如下：3.1低危组（LR）同时满足以下所有条件：1.初诊年龄1~9岁；2.初诊白细胞计数<50×10^9/L；3.免疫分型为B-ALL，非成熟B-ALL；4.无良好遗传学异常：ETV6-RUNX1融合基因阳性、超二倍体（染色体数目>50条）；5.无不良遗传学异常：亚二倍体（染色体数目<45条）、MLL基因重排、BCR-ABL1融合基因阳性、iAMP21、IKZF1缺失、TP53突变；6.无CNS3或睾丸浸润；7.早期治疗反应良好：泼尼松诱导试验第8天外周血白血病细胞<1×10^9/L；诱导化疗第15天骨髓形态学完全缓解（M1，原始+幼稚淋巴细胞<5%）；诱导化疗第33天微小残留病（MRD）<0.01%。3.2中危组（IR）满足以下任意一项，且无高危组因素：1.初诊年龄<1岁或≥10岁；2.初诊白细胞计数≥50×10^9/L；3.T-ALL（无不良预后因素）；4.存在TCF3-PBX1融合基因阳性；5.CNS2状态；6.早期治疗反应中等：泼尼松诱导试验第8天外周血白血病细胞≥1×10^9/L但<10×10^9/L；诱导化疗第15天骨髓M2（原始+幼稚淋巴细胞5%~25%），但第33天骨髓M1且MRD<0.01%。3.3高危组（HR）满足以下任意一项：1.存在不良遗传学异常：亚二倍体（染色体数目<45条）、MLL-AF4融合基因阳性、BCR-ABL1融合基因阳性、iAMP21、IKZF1缺失伴随其他预后不良因素、TP53突变、Ph样ALL；2.ETP-ALL；3.CNS3或睾丸浸润（初诊时）；4.早期治疗反应不良：泼尼松诱导试验第8天外周血白血病细胞≥10×10^9/L；诱导化疗第15天骨髓M3（原始+幼稚淋巴细胞>25%）；诱导化疗第33天骨髓未完全缓解，或MRD≥0.01%；5.巩固治疗阶段MRD持续阳性（第12周MRD≥0.01%）。四、治疗儿童ALL治疗以分层化疗为核心，高危组患儿可联合靶向治疗、造血干细胞移植，复发难治患儿可联合免疫治疗。治疗总疗程：女孩2年，男孩2.5年（因睾丸复发风险较高，维持治疗时间延长6个月）。4.1化疗前预处理及肿瘤溶解综合征防治1.预处理：高白细胞血症（白细胞>100×10^9/L）患儿化疗前需行白细胞单采术降低肿瘤负荷，同时予水化碱化：补液量3000mL/（m²·d），5%碳酸氢钠5mL/（kg·d），使尿pH维持在7.0~7.5；口服别嘌醇10mg/（kg·d）抑制尿酸生成，或予拉布立酶0.2mg/kg单次静脉滴注快速降低尿酸水平，避免肿瘤溶解综合征发生。2.泼尼松预治疗：诊断明确后先予泼尼松60mg/（m²·d）口服，分3次，共7天（第-7天至第-1天），第8天评估外周血白血病细胞计数，判断泼尼松反应。4.2诱导缓解治疗目标是快速清除白血病细胞，达到骨髓完全缓解（CR），所有患儿诱导方案基础框架一致，高危组适当强化。1.方案组成长春新碱（VCR）：1.5mg/m²静脉推注，最大剂量2mg/次，第1、8、15、22天；柔红霉素（DNR）：30mg/m²静脉滴注，低危组第8、15天共2次，中危组第8、15、22天共3次，高危组第8、15、22、29天共4次；左旋门冬酰胺酶（L-Asp）：6000U/m²肌内注射或静脉滴注，隔日1次，共8~10次；培门冬酶（PEG-Asp）：2500U/m²肌内注射，每2周1次，共2次，可替代L-Asp，过敏反应发生率更低；地塞米松（DXM）：6mg/（m²·d）口服，分3次，第1~28天，第29天开始减量，7天内减停。2.鞘内注射：诱导期间共行4次鞘内注射，分别在第1、8、15、22天腰椎穿刺时给药，药物剂量根据年龄调整：<1岁：甲氨蝶呤（MTX）8mg+阿糖胞苷（Ara-C）15mg+地塞米松2mg；1~2岁：MTX10mg+Ara-C20mg+地塞米松2mg；2~3岁：MTX12mg+Ara-C25mg+地塞米松2mg；≥3岁：MTX15mg+Ara-C30mg+地塞米松4mg。CNS3患儿诱导期间增加鞘内注射次数至每周2次，直至脑脊液白血病细胞转阴后改为每周1次，连续4次。3.疗效评估：第15天行骨髓穿刺评估形态学缓解情况，第33天行骨髓穿刺评估形态学缓解及MRD水平，采用流式细胞术或定量PCR检测MRD，敏感度需达到10^-4以上。4.3巩固治疗诱导缓解后立即进行，目标是清除残留白血病细胞，降低复发风险，根据危险度选择不同强度方案。1.低危组：采用CAM方案2个疗程：环磷酰胺（CTX）：1000mg/m²静脉滴注，第1天，同时予美司钠预防出血性膀胱炎；阿糖胞苷（Ara-C）：75mg/（m²·d）静脉滴注，第1~4天、第8~11天；巯嘌呤（6-MP）：60mg/（m²·d）口服，第1~14天；每个疗程间隔2~3周，期间每2周鞘内注射1次，共2次。2.中危组：采用CAM方案2个疗程+mM方案2个疗程交替：CAM方案同低危组，Ara-C剂量提升至100mg/（m²·d）；mM方案：大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）3g/m²静脉滴注24小时，滴注结束后12小时予亚叶酸钙（CF）解救，剂量根据MTX血药浓度调整，使MTX血药浓度在48小时<1μmol/L、72小时<0.1μmol/L；同时予6-MP60mg/（m²·d）口服，第1~7天；每个疗程间隔2~3周，期间每疗程鞘内注射1次，共4次。3.高危组：采用CAM方案2个疗程+HD-MTX5g/m²方案2个疗程+阿糖胞苷联合米托蒽醌方案2个疗程交替：HD-MTX5g/m²静脉滴注24小时，CF解救同中危组；阿糖胞苷+米托蒽醌方案：Ara-C2g/m²每12小时1次，第1~3天；米托蒽醌10mg/m²静脉滴注，第3~5天；每个疗程间隔3~4周，期间每疗程鞘内注射1次，共6次。Ph+ALL患儿从诱导治疗开始加用TKI治疗，首选伊马替尼300mg/（m²·d）口服，持续至维持治疗结束，不耐受者可换用达沙替尼60mg/（m²·d），治疗期间定期监测BCR-ABL1融合基因定量。MLL基因重排患儿可联合维奈克拉100mg/（m²·d）口服，第1~7天，每个疗程使用，提高缓解率。4.4再诱导治疗巩固治疗结束后进行，目的是清除潜在残留病灶，降低远期复发风险。1.低危组：采用VDLD方案1个疗程：VCR1.5mg/m²静脉推注，第1、8、15天；DNR30mg/m²静脉滴注，第1、8天；PEG-Asp2500U/m²肌内注射，第2天；DXM6mg/（m²·d）口服，第1~7天、第15~21天；鞘内注射1次，第1天。2.中、高危组：采用VDLD方案2个疗程，间隔3周，药物剂量同低危组，每个疗程鞘内注射1次。高危组患儿若诱导结束后MRD转阴，可在巩固治疗结束、再诱导前行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），移植后无需再行后续化疗，仅需定期随访。4.5维持治疗再诱导治疗结束后开始维持治疗，是降低复发的关键阶段，总疗程女孩2年、男孩2.5年。1.基础方案：6-MP：50mg/（m²·d）口服，每晚1次，连续服用；MTX：20mg/m²口服，每周1次；每3个月叠加1次VD方案：VCR1.5mg/m²静脉推注，第1天；DXM6mg/（m²·d）口服，第1~5天。2.鞘内注射：维持治疗期间每3个月鞘内注射1次，低危组总鞘内注射次数不超过12次，中危组不超过16次，高危组不超过20次，避免频繁鞘内注射导致神经系统不良反应。3.治疗监测：维持治疗期间每2周复查血常规，根据血常规调整6-MP及MTX剂量，使白细胞计数维持在2~3×10^9/L，中性粒细胞计数维持在1~1.5×10^9/L，避免严重骨髓抑制导致感染。每3个月复查骨髓MRD，每6个月复查细胞遗传学、分子生物学指标。4.6复发难治性ALL的治疗儿童ALL复发率约15%~20%，其中骨髓复发占70%，髓外复发（CNS、睾丸）占30%，复发时间分为早期复发（诊断后18个月内复发）、晚期复发（诊断18个月后复发），早期复发预后较差。1.再诱导治疗：采用FLAG-IDA方案作为一线挽救方案：氟达拉滨（Flu）30mg/（m²·d）静脉滴注，第1~5天；Ara-C2g/m²每12小时1次，第2~6天；去甲氧柔红霉素（IDA）10mg/（m²·d）静脉滴注，第2~4天；粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5μg/（kg·d）皮下注射，第1天至中性粒细胞恢复。该方案再诱导完全缓解率可达70%~80%。2.免疫治疗：CD19CAR-T细胞治疗是复发难治B-ALL的首选二线治疗，适用于CD19阳性、再诱导未缓解或复发的患儿，完全缓解率可达90%以上，缓解后桥接allo-HSCT可显著提高长期生存率。双特异性抗体贝林妥欧单抗（CD3/CD19双抗）也可用于复发难治B-ALL的治疗，剂量为15μg/（m²·d）持续静脉滴注，第1~28天，缓解率约60%~70%，不良反应较CAR-T更轻。3.造血干细胞移植：复发难治患儿获得第二次完全缓解（CR2）后，应尽早行allo-HSCT，是目前唯一可能治愈的手段，5年EFS可达40%~50%。五、支持治疗支持治疗是保障化疗顺利进行、降低治疗相关死亡率的关键，需贯穿治疗全程。5.1感染防治1.预防：化疗骨髓抑制期常规住层流病房，做好口腔、肛周、皮肤护理，避免生冷、不洁食物。低危组粒细胞缺乏期（中性粒细胞<0.5×10^9/L）可预防性口服复方磺胺甲恶唑25mg/（kg·d），分2次，每周连服3天，预防卡氏肺孢子虫肺炎；中、高危组粒细胞缺乏期预防性使用G-CSF5μg/（kg·d）皮下注射，直至中性粒细胞计数恢复至1×10^9/L以上。2.治疗：粒细胞缺乏期出现发热时，立即予经验性广谱抗生素治疗，覆盖革兰阴性杆菌及革兰阳性球菌，用药前留取血培养、咽拭子、痰培养等病原学标本，根据药敏结果调整抗生素。抗生素治疗3天仍发热者，加用抗真菌药物，首选伏立康唑7mg/（kg·d）静脉滴注，每12小时1次，或卡泊芬净50mg/（m²·d）静脉滴注。病毒感染如巨细胞病毒（CMV）、EB病毒阳性者，予更昔洛韦10mg/（kg·d）静脉滴注，每12小时1次，直至病毒定量转阴。5.2脏器功能保护1.心脏保护：蒽环类药物（DNR、米托蒽醌等）是最常见的心脏毒性药物，总累积剂量DNR不超过300mg/m²，米托蒽醌不超过100mg/m²。化疗期间常规监测心电图、超声心动图、肌钙蛋白，右丙亚胺可作为蒽环类药物的心脏保护剂，剂量为蒽环类药物的10倍，与蒽环类药物同时使用。2.肝功能保护：化疗期间常规监测肝功能，出现转氨酶升高时，予保肝药物如还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱治疗，必要时调整