肺间质疾病诊疗指南2024

肺间质疾病诊疗指南20241定义与分类1.1定义肺间质疾病（interstitiallungdisease,ILD）又称弥漫性实质性肺疾病（diffuseparenchymallungdisease,DPLD），是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称，临床核心表现为进行性呼吸困难、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症，影像学以双肺弥漫性浸润性病变为主要特征，疾病呈进展性，终末期可导致呼吸衰竭死亡。1.2分类2024年中国医师协会呼吸医师分会间质病学组基于2022年ATS/ERS/JRS/ALAT国际ILD分类框架，结合中国人群疾病谱特征，将ILD分为四大类：（1）已知病因ILD：包括结缔组织病相关ILD（CTD-ILD）、职业/环境暴露相关ILD、药物性ILD（DIILD）、感染相关ILD等，占中国ILD总病例的35%左右；（2）特发性间质性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonia,IIP）：包括特发性肺纤维化（IPF）、特发性非特异性间质性肺炎（iNSIP）、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（DIP）、隐源性机化性肺炎（COP）、急性间质性肺炎（AIP）等，其中IPF是最常见的IIP类型，占IIP总病例的50%以上；（3）肉芽肿性ILD：主要包括结节病、过敏性肺炎，占ILD总病例的20%左右；（4）其他特殊类型ILD：包括淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症（PAP）等，多为罕见病，合计占ILD的10%以内。1.3流行病学2023年中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心发布的全国ILD流行病学调查数据显示，中国14岁以上人群ILD患病率为16.7/10万，IPF患病率为3.3/10万，年发病率为0.9/10万；患病率随年龄增长显著升高，75岁以上人群IPF患病率达41.8/10万，男性患病率约为女性的1.8倍；整体患病率较2013年升高47%，主要与人口老龄化、影像学诊断技术普及、环境暴露风险升高相关。2诊断流程2.1疑诊指征符合以下任一表现者需疑诊ILD，启动进一步评估：①出现不明原因的进行性活动性呼吸困难，伴或不伴慢性干咳；②查体双肺底闻及Velcro啰音，病程晚期出现杵状指、肺动脉高压、右心衰竭体征；③胸部CT发现弥漫性网格影、磨玻璃影、蜂窝影、牵拉性支气管扩张或多发小结节影等弥漫性病变；④肺功能检查提示限制性通气功能障碍（FVC<80%预计值）伴弥散功能（DLCO）降低（<80%预计值），排除其他心肺疾病。2.2病因筛查疑诊ILD后首先开展病因筛查，明确是否为已知病因ILD：①结缔组织病筛查：常规检测抗核抗体（ANA）、抗可提取核抗原（ENA）抗体、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体、抗磷脂抗体，同时检测肌炎特异性抗体（抗MDA5、抗ARS、抗Mi-2等）、抗拓扑异构酶抗体（Scl-70），针对疑似CTD-ILD的病例需由风湿免疫科协同评估；②用药史筛查：重点询问近1年内是否使用胺碘酮、博来霉素、EGFR-TKI类靶向药、ALK抑制剂、PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂、生物制剂等明确致肺损伤药物；③暴露史筛查：询问职业粉尘暴露史（矽尘、石棉、煤尘）、有机粉尘暴露史（发霉干草、鸟类抗原、空调湿化器霉菌）、吸烟史、家庭装修史等。2.3影像学评估所有疑诊ILD病例均推荐行胸部高分辨率CT（HRCT）检查，不推荐常规胸部X线片作为ILD诊断依据。HRCT对典型普通型间质性肺炎（UIP）的诊断敏感度达80%~90%，特异度达90%以上。典型UIP的HRCT特征为：病变以双下肺、胸膜下分布为主，可见明确网格影、蜂窝影，可伴牵拉性支气管扩张，无以下不符合表现：大量磨玻璃影、病变以上中肺分布为主、弥漫性结节影、大量实变影。2024年推荐对于基层医院的ILD病例，可采用人工智能辅助HRCT读片，AI对UIP的诊断一致性与高年资呼吸科医师相当，准确率可达92%，可有效提高基层诊断效率。2.4侵入性检查①支气管肺泡灌洗（BALF）：推荐用于病因未明、怀疑感染、过敏性肺炎、结节病、嗜酸粒细胞性肺炎的病例，BALF细胞分类对病因鉴别具有重要价值：结节病多表现为淋巴细胞升高，CD4/CD8比值>3.5；过敏性肺炎多表现为淋巴细胞升高伴中性粒细胞、嗜酸性粒细胞轻度升高，CD4/CD8比值<1；慢性嗜酸粒细胞性肺炎表现为嗜酸性粒细胞占比>25%；IPF多表现为中性粒细胞轻度升高；②经支气管冷冻肺活检（TBLC）：推荐用于HRCT不能明确诊断、需要病理分型的病例，诊断ILD的准确率可达85%以上，并发症发生率约4.8%，显著低于外科肺活检的15%，目前已逐步替代外科肺活检作为首选的有创病理检查手段；③外科肺活检（SLB）：仅推荐用于TBLC仍不能明确诊断、临床需要改变治疗方案、一般状态良好可耐受手术的病例，不作为常规检查项目。2.5多学科会诊（MDT）所有病因未明、诊断不明确的ILD均推荐开展MDT讨论，由呼吸科、影像科、风湿免疫科、病理科医师共同评估，可将ILD诊断准确率提高30%以上，避免误诊误治。2.6诊断分层基于HRCT和病理结果，对UIP进行诊断分层：①确诊UIP：HRCT表现为典型UIP，排除其他已知病因，无需病理即可确诊；②疑似UIP：HRCT表现为不典型UIP特征，需病理检查进一步明确；③不能分类的ILD：完善所有检查后仍无法明确分型，需定期随访评估。IPF的确诊标准为：排除所有已知病因的ILD，HRCT表现为典型UIP，或HRCT不典型但病理证实为UIP。3常见ILD类型诊疗要点3.1特发性肺纤维化（IPF）IPF是最常见的特发性ILD类型，预后较差，未治疗的中位生存期为2~3年。临床推荐采用GAP指数进行预后分期：GAP分期基于性别、年龄、FVC占预计值百分比、DLCO占预计值百分比评分，I期（0~2分）中位生存期>10年，II期（3~4分）中位生存期4~5年，III期（5~8分）中位生存期2~3年。治疗方面：①一线抗纤维化治疗：所有确诊IPF、无禁忌证的患者均应尽早启动抗纤维化治疗，无论疾病分期，早期用药获益更显著。推荐药物为吡非尼酮和尼达尼布：尼达尼布可降低IPF患者FVC年下降率约50%，降低急性加重风险47%，降低全因死亡率16%，主要不良反应为轻度腹泻，多数可耐受；吡非尼酮可降低FVC年下降率约40%，延长无进展生存期，主要不良反应为光敏性皮炎和胃肠道反应，建议避光服药。②急性加重治疗：IPF急性加重定义为1个月内呼吸困难加重、肺部出现新的浸润影，排除感染、心衰、肺栓塞等其他病因，治疗推荐：甲泼尼龙500~1000mg/d冲击治疗3~5天，后续逐步减量，予氧疗、抗感染等支持治疗，原已使用抗纤维化药物的患者继续维持用药，病情稳定后未启动抗纤维化的患者尽早加用。③合并症管理：IPF患者无论有无症状胃食管反流，推荐常规使用质子泵抑制剂（PPI），可延缓纤维化进展；合并肺动脉高压的患者可给予内皮素受体拮抗剂、前列腺素类似物降低肺动脉压；合并肺癌的患者，可耐受手术者优先评估手术切除，无法手术者使用靶向/免疫治疗需密切监测肺毒性。3.2结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）CTD-ILD占中国ILD总病例的25%~30%，是中国最常见的ILD类型，不同结缔组织病的ILD发生率差异较大：系统性硬化症（SSc）ILD发生率达70%，多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）ILD发生率为40%~60%，类风湿关节炎（RA）ILD发生率为10%~20%，干燥综合征（pSS）ILD发生率为15%~30%，系统性红斑狼疮（SLE）ILD发生率为3%~13%；其中抗MDA5抗体阳性的PM/DM相关ILD多为急性进展型，未规范治疗的死亡率达50%以上。CTD-ILD诊断核心为：确诊结缔组织病，存在影像学/肺功能证实的ILD，排除其他病因。推荐根据疾病活动度和严重程度进行风险分层：低危：FVC≥80%预计值，DLCO≥70%预计值，无临床进展；中危：FVC50%~79%预计值，DLCO40%~69%预计值；高危：FVC<50%预计值，DLCO<40%预计值，或急性进展、抗MDA5抗体阳性。治疗方面：①低危CTD-ILD：可予小剂量糖皮质激素联合羟氯喹治疗，定期随访，疾病稳定者可暂缓免疫抑制治疗；②中高危CTD-ILD：初始治疗予糖皮质激素联合免疫抑制剂，常用方案为环磷酰胺冲击治疗，或吗替麦考酚酯维持治疗，难治性病例可选用托法替布、巴瑞替尼等JAK抑制剂；③抗纤维化治疗：对于进展性纤维化型CTD-ILD，推荐在免疫抑制治疗基础上加用尼达尼布，研究证实尼达尼布可降低CTD-ILD患者FVC年下降率44%，显著延缓疾病进展；④抗MDA5阳性快速进展型ILD：推荐予甲泼尼龙冲击治疗联合环磷酰胺、静脉丙种球蛋白，联合巴瑞替尼治疗，可将死亡率降至30%以下。3.3过敏性肺炎（HP）过敏性肺炎又称外源性过敏性肺泡炎，是吸入有机抗原导致的肉芽肿性ILD，占中国ILD的10%左右，分为急性、亚急性、慢性三型，慢性HP可进展为不可逆肺纤维化。诊断核心为明确的有机抗原暴露史，HRCT表现为：急性型双肺弥漫磨玻璃影，亚急性型小叶中心性小结节伴磨玻璃影，慢性型上中肺分布为主的网格影、蜂窝影；BALF淋巴细胞升高，CD4/CD8<1.5可辅助诊断。治疗核心为：立即脱离过敏原暴露，是控制疾病进展的首要措施。急性HP：脱离过敏原后多数可自行缓解，症状严重者予泼尼松0.5mg/kg/d，1~2周后逐步减量，总疗程4~6周；慢性HP：处于炎症活动期（存在磨玻璃影、BALF淋巴细胞升高）者予低剂量泼尼松维持治疗，已经进展为纤维化的进展性慢性HP，推荐加用抗纤维化治疗，定期监测肺功能变化。预后方面，急性HP脱离过敏原后可完全缓解，慢性进展型HP10年生存率约70%。3.4结节病结节病是原因不明的非干酪样坏死性肉芽肿性ILD，中国患病率为2~4/10万，分为四期：I期仅双肺门淋巴结肿大，II期淋巴结肿大合并肺实质浸润，III期仅肺实质浸润无淋巴结肿大，IV期肺纤维化。诊断核心为病理证实非干酪样坏死性肉芽肿，排除结核、真菌感染等其他肉芽肿性疾病。治疗方面：无症状的I期、II期结节病无需立即治疗，每6个月随访评估即可；出现明显呼吸系统症状、肺功能进行性下降、胸外重要器官受累（心脏、眼部、神经系统结节病）者启动治疗。一线治疗为糖皮质激素，泼尼松0.5~1mg/kg/d，治疗4周后逐步减量，总疗程1~2年；激素不耐受或复发难治性结节病，予甲氨蝶呤或硫唑嘌呤维持治疗，仍无效者可选用TNF-α抑制剂（阿达木单抗、英夫利昔单抗），缓解率可达60%以上。预后方面，I期结节病80%可自发缓解，IV期肺纤维化结节病10年死亡率为10%~20%。3.5药物性间质性肺疾病（DIILD）DIILD占ILD的5%~10%，近年来随着抗肿瘤靶向药、免疫检查点抑制剂的广泛应用，发病率逐年升高，常见致损伤药物包括：博来霉素等细胞毒药物、胺碘酮等心血管药物、EGFR-TKI等靶向药、PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂。诊断核心为明确的用药史，肺损伤发生于用药后1~6个月（免疫检查点抑制剂相关ILD可发生于用药后数周~1年），排除其他病因。根据严重程度分层治疗：1级（无症状，病灶累及<25%肺野）：停药后密切观察，必要时予口服糖皮质激素；2级（有症状，病灶累及25%~50%肺野）：停药，予泼尼松1mg/kg/d治疗，症状缓解后逐步减量；3~4级（明显呼吸困难，需要氧疗，病灶累及>50%肺野）：立即停药，予甲泼尼龙500~1000mg/d冲击治疗，后续逐步减量，激素无效者可加用英夫利昔单抗或静脉免疫球蛋白治疗。早期发现停药的DIILD多数预后良好，严重急性进展型死亡率可达20%以上。4通用治疗原则与进展4.1一般基础治疗所有ILD患者均推荐：戒烟，避免二手烟暴露；存在静息低氧血症（静息PaO₂<55mmHg）或活动后低氧血症的患者，推荐长期家庭氧疗，可改善生活质量，延长生存时间；稳定期ILD患者推荐常规开展肺康复治疗，包括运动训练、呼吸功能锻炼，可提高运动耐量15%~20%，改善生活质量；推荐每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗，降低肺部感染风险。4.2抗纤维化治疗的拓展适应证除IPF外，2024年推荐所有进展性纤维化型ILD（PF-ILD）均启动抗纤维化治疗，PF-ILD定义为：过去12个月内FVC下降≥10%预计值，或FVC下降5%~9%预计值伴呼吸困难加重、影像学纤维化进展，排除其他原因，无论病因如何（CTD-ILD、慢性HP、未分类ILD等），均可使用尼达尼布治疗，可显著延缓FVC下降，降低急性加重风险。4.3肺移植肺移植是终末期ILD的唯一治愈手段，推荐符合以下指征的患者尽早转诊评估肺移植：年龄<75岁，无严重心、肝、肾等重要器官合并症，IPFGAPIII期，FVC<50%预计值，DLCO<35%预计值，或疾病进展迅速、药物治疗无效。目前ILD患者肺移植后5年生存率可达50%~60%，显著优于药物保守治疗。5长期随访管理稳定期轻中度ILD患者每3~6个月随访1次，进展性重度ILD每1~3个月随访1