肝癌诊疗指南2025版

肝癌诊疗指南2025版一、指南制定背景与适用范围本指南由国家癌症中心、中华医学会肿瘤学分会、中国医师协会外科医师分会联合制定，基于2022-2024年全球肝癌诊疗领域127项高水平循证医学证据、38项国内多中心临床研究数据，结合我国肝癌发病特征（乙型肝炎病毒相关肝癌占比83.7%，58.2%患者确诊时为BCLCB/C期）更新形成，适用于原发性肝癌（肝细胞癌占85%-90%，肝内胆管癌占10%-15%，混合细胞癌<5%）的规范化诊疗，涵盖筛查、诊断、分期、治疗、随访全流程，所有推荐意见均标注证据等级（1级：高等级循证证据，获益明确；2级：中等级循证证据，获益较明确；3级：低等级循证证据，专家共识推荐）。二、肝癌筛查与高危人群管理2.1高危人群界定符合以下任意1项即为肝癌高危人群：①慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染者；②各种原因导致的肝硬化患者（酒精性、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝损伤等）；③有肝癌家族史者；④长期酗酒（男性酒精摄入量≥40g/d、女性≥20g/d，持续5年以上）；④长期食用被黄曲霉毒素污染的食物；⑤非酒精性脂肪性肝炎合并2型糖尿病患者。其中HBV相关肝硬化、HCV相关肝硬化、合并肝癌家族史的慢性肝炎患者为极高危人群。2.2筛查方案常规高危人群：每6个月进行1次腹部超声联合血清甲胎蛋白（AFP）检测，证据等级1级。极高危人群：每3个月进行1次腹部超声联合AFP、异常凝血酶原（PIVKA-II）检测，每12个月增加1次肝脏普美显磁共振成像（MRI）检查，证据等级1级。筛查异常处置：超声发现肝内结节<1cm，每3个月随访影像学检查，若结节增大超过2mm或达到1cm，直接进入诊断流程；AFP>20ng/ml或PIVKA-II>40mAU/ml，排除妊娠、慢性肝炎活动、生殖源性肿瘤后，行肝脏增强CT或增强MRI检查，证据等级2级。三、肝癌诊断标准3.1临床诊断满足以下任意1项即可临床诊断肝细胞癌：1.具有肝硬化或慢性HBV/HCV感染背景，肝脏增强CT、增强MRI、普美显增强MRI、数字减影血管造影（DSA）4种影像学检查中任意2项显示病灶具有“动脉期明显强化，门静脉期或延迟期廓清”的典型肝癌特征，且病灶直径≥1cm，证据等级1级。2.具有肝硬化或慢性HBV/HCV感染背景，1种上述影像学检查显示典型肝癌特征，且病灶直径≥2cm，同时AFP≥400ng/ml持续1个月或≥200ng/ml持续2个月，排除其他导致AFP升高的因素，证据等级2级。3.2病理诊断所有经临床诊断无法明确的肝内占位、拟行新辅助治疗、拟参加临床试验的患者，均推荐行超声或CT引导下肝穿刺活检，活检病理诊断为肝癌的金标准。病理报告需包含：组织学类型、分化程度、微血管侵犯（MVI）情况、切缘状态（手术标本）、免疫组化指标（CK7、CK19、GPC-3、GS、HepPar-1用于肝细胞癌与胆管癌鉴别，PD-L1表达水平），证据等级1级。肝穿刺活检的阴性预测值为92.3%，若活检阴性但临床高度怀疑肝癌，需每2-3个月随访影像学检查，必要时重复活检，证据等级2级。3.3分子诊断推荐所有确诊的中晚期肝癌患者行二代测序（NGS）检测，覆盖TP53、TERT启动子、CTNNB1、MET、FGFR2、IDH1/2等靶点，同时检测乙肝病毒整合状态、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI），用于靶向药物选择、免疫治疗获益预测及预后评估，证据等级2级。合并肝外转移的患者推荐同时行循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，其对耐药突变的检出敏感性较组织活检高37.6%，证据等级2级。四、肝癌分期系统本指南推荐采用中国肝癌分期（CNLC），结合患者一般状况、肝功能、肿瘤情况、血管侵犯及肝外转移情况分为四期，更符合我国患者临床特征：CNLCIa期：体力活动状态（PS）评分0-1分，肝功能Child-PughA/B级，单发肿瘤直径≤5cm，无血管侵犯、无肝外转移。CNLCIb期：PS评分0-1分，肝功能Child-PughA/B级，单发肿瘤直径>5cm，或2-3个肿瘤且最大直径≤3cm，无血管侵犯、无肝外转移。CNLCIIa期：PS评分0-1分，肝功能Child-PughA/B级，2-3个肿瘤且最大直径>3cm，无血管侵犯、无肝外转移。CNLCIIb期：PS评分0-1分，肝功能Child-PughA/B级，肿瘤数目≥4个，无论肿瘤大小，无血管侵犯、无肝外转移。CNLCIIIa期：PS评分0-1分，肝功能Child-PughA/B级，存在门静脉主干或一级分支癌栓、肝静脉或下腔静脉癌栓，无肝外转移。CNLCIIIb期：PS评分0-1分，肝功能Child-PughA/B级，存在肝外转移。CNLCIV期：PS评分≥2分，或肝功能Child-PughC级。五、各分期肝癌规范化治疗方案5.1CNLCIa期肝癌首选治疗方案为根治性肝切除术或射频消融（RFA），5年生存率可达75%-85%：1.手术切除：适用于病灶位置不在肝脏重要解剖结构、剩余肝体积（FLR）≥标准肝体积的30%（无肝硬化）或≥40%（合并肝硬化）的患者，推荐采用解剖性肝切除术，较非解剖性切除可降低18.2%的术后复发风险，证据等级1级。术前无需常规行预防性经动脉化疗栓塞（TACE），证据等级1级。2.射频消融：适用于病灶位于肝脏深部、手术切除风险高、无法耐受手术的患者，对于直径≤2cm的肝癌，RFA的根治性疗效与手术切除相当，5年生存率无统计学差异，证据等级1级。直径2-5cm的病灶推荐采用叠加消融或微波消融（MWA），完全消融率可达92%以上，证据等级2级。3.肝移植：符合米兰标准（单发肿瘤≤5cm，或2-3个肿瘤最大直径≤3cm，无血管侵犯及肝外转移）的患者也可选择肝移植，5年生存率可达80%，但需权衡供体等待时间，等待期超过6个月的患者推荐先行消融或TACE控制肿瘤进展，证据等级1级。本阶段不推荐常规行术后辅助治疗，存在高危复发因素（低分化、MVI阳性、切缘<1cm）的患者可术后行1-2次TACE治疗，或口服槐耳颗粒12个月，可降低23.5%的复发风险，证据等级2级。5.2CNLCIb-IIa期肝癌以根治性治疗为核心，结合高危因素选择联合治疗方案：1.手术切除：为首选治疗方案，对于单发肿瘤直径>5cm的患者，术前评估剩余肝体积不足时，可先行门静脉栓塞（PVE）或联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS），待剩余肝体积达标后再行切除，证据等级2级。存在MVI的患者，术后辅助治疗推荐采用TACE联合免疫检查点抑制剂治疗（帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗，每3周1次，持续6个月），较单纯TACE可降低31.8%的复发率，证据等级1级。2.消融联合TACE：对于无法耐受手术的患者，推荐TACE联合消融治疗，较单纯消融可提高26.7%的3年生存率，证据等级1级。3.新辅助治疗：对于肿瘤边界不清、合并MVI高危风险的患者，术前行2-3个周期的靶向联合免疫治疗（仑伐替尼+帕博利珠单抗/阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），客观缓解率（ORR）可达48.2%，其中17.3%的患者可实现肿瘤降期获得根治性切除机会，术后无病生存期较直接手术患者延长12.4个月，证据等级2级。本阶段患者术后需每3个月复查AFP、PIVKA-II、肝脏增强MRI，胸部CT，持续2年，之后每6个月复查1次。5.3CNLCIIb期肝癌以介入联合系统治疗为核心，部分患者可经转化治疗获得根治性机会：1.经动脉化疗栓塞（TACE）：为基础治疗方案，推荐采用载药微球TACE（DEB-TACE），较传统TACE可提高15.6%的ORR，且不良反应发生率降低22.3%，证据等级1级。TACE治疗间隔为4-6周，连续2次TACE后评估肿瘤反应，若肿瘤坏死率<50%，需调整治疗方案，证据等级2级。2.TACE联合系统治疗：所有IIb期患者均推荐TACE联合靶向+免疫治疗，方案可选：①仑伐替尼+卡瑞利珠单抗；②阿替利珠单抗+贝伐珠单抗；③信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物。联合治疗的ORR可达52.7%，2年生存率较单纯TACE提高34.2%，证据等级1级。3.转化治疗：联合治疗后评估达到部分缓解（PR）、剩余肝体积满足切除要求的患者，可行挽救性手术切除，术后5年生存率可达42.6%，与初始可切除患者无显著差异，证据等级2级。转化治疗期间需每2个周期（6周）评估肿瘤可切除性，避免过度治疗延误手术时机。4.放疗：对于肿瘤数目集中于肝脏某一叶、TACE治疗后残留活性病灶的患者，可联合立体定向放射治疗（SBRT），放疗剂量为50Gy/5f，可提高局部控制率，证据等级2级。本阶段患者不推荐单纯靶向治疗或单纯免疫治疗，其ORR仅为15%-20%，远低于联合治疗方案，证据等级1级。5.4CNLCIIIa期肝癌根据血管侵犯部位选择个体化治疗方案，注重肝功能保护：1.可切除癌栓的治疗：对于门静脉分支癌栓、肿瘤可完整切除的患者，首选手术切除联合术中癌栓取出术，术后辅助行TACE+免疫治疗，3年生存率可达38.7%，证据等级2级。术前不推荐常规行新辅助放疗，仅当癌栓较长（超过门静脉主干1/2）时，可先行术前SBRT（30Gy/10f）缩小癌栓，提高R0切除率，证据等级2级。2.不可切除癌栓的治疗：对于门静脉主干癌栓、肝静脉/下腔静脉癌栓无法手术切除的患者，推荐采用“TACE+放疗+系统治疗”三联方案：先行TACE控制肝内肿瘤病灶，再行癌栓部位SBRT（45-50Gy/15f），同时联合靶向+免疫治疗，ORR可达35.8%，1年生存率较单纯TACE提高41.2%，证据等级1级。合并门静脉主干癌栓的患者行TACE治疗时需注意栓塞范围，避免加重肝功能损伤，若门静脉完全阻塞且侧支循环形成不良，禁忌行TACE，证据等级1级。3.特殊情况：下腔静脉癌栓累及右心房的患者，可联合心外科行切开取栓术，术后辅助系统治疗，2年生存率可达27.3%，证据等级3级。5.5CNLCIIIb期肝癌以系统治疗为主，结合局部治疗控制局部病灶及转移灶，延长生存期、改善生活质量：1.一线系统治疗方案（优先推荐联合方案）：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗：ORR32.2%，中位总生存期（OS）24.6个月，为首选方案，适用于无贝伐珠单抗禁忌（严重高血压、凝血功能障碍、活动性消化道出血、近期手术史<1个月）的患者，证据等级1级。信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物：ORR29.4%，中位OS22.1个月，为国产优选方案，成本较进口方案降低62%，证据等级1级。仑伐替尼+帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗：ORR26.8%，中位OS20.7个月，适用于存在贝伐珠单抗禁忌的患者，证据等级1级。德瓦鲁单抗+tremelimumab（双免疫方案）：ORR24.1%，中位OS19.3个月，适用于无法耐受靶向药物不良反应的患者，证据等级1级。对于HBV相关肝癌患者，系统治疗期间需全程口服核苷类似物抗HBV治疗，维持HBV-DNA<20IU/ml，可降低83%的肝炎激活风险，证据等级1级。2.二线系统治疗方案：瑞戈非尼：用于一线治疗进展的患者，中位OS10.6个月，证据等级1级。阿帕替尼+卡瑞利珠单抗：ORR18.7%，中位OS12.3个月，为国产优选二线方案，证据等级1级。靶向药物根据NGS检测结果选择：FGFR2融合/重排患者可选用佩米替尼，ORR35.5%；IDH1突变患者可选用艾伏尼布，中位OS10.8个月；MET扩增患者可选用卡马替尼联合纳武利尤单抗，ORR28.3%，证据等级2级。MSI-H/dMMR患者优先选择帕博利珠单抗单药治疗，ORR可达42.7%，证据等级1级。3.局部治疗的应用：肝内病灶控制良好、孤立性肺转移/肾上腺转移/骨转移的患者，可行转移灶SBRT治疗，可延长无进展生存期（PFS）4.2个月，证据等级2级。骨转移患者推荐局部放疗联合地舒单抗/唑来膦酸治疗，可缓解骨痛、降低病理性骨折风险，证据等级1级。合并梗阻性黄疸的患者，先行经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）或内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）放置支架，待胆红素降至正常上限2倍以下后再行系统治疗，证据等级1级。5.6CNLCIV期肝癌以最佳支持治疗为主，改善患者生活质量，慎用抗肿瘤治疗：1.PS评分2分、肝功能Child-PughB级的患者，可选用单药靶向治疗（仑伐替尼/索拉非尼减量使用），避免联合免疫治疗增加不良反应，证据等级3级。2.PS评分≥3分、肝功能Child-PughC级的患者，禁用抗肿瘤治疗，以营养支持、镇痛、腹水管理、肝性脑病预防等对症支持治疗为主，证据等级1级。3.终末期患者需充分告知病情，推荐进行安宁疗护，避免过度医疗。六、特殊类型肝癌诊疗规范6.1肝内胆管癌（ICC）1.诊断：无慢性HBV感染背景、影像学表现为动脉期轻度强化、延迟期渐进性强化，伴CA19-9显著升高者需高度怀疑ICC，病理需行CK7、CK19、MUC-1免疫组化确认。2.治疗：早期患者首选根治性手术切除，需常规行区域淋巴结清扫，术后辅助行吉西他滨+顺铂化疗6个周期，可降低28.7%的复发风险，证据等级1级。中晚期患者一线治疗为吉西他滨+顺铂+纳武利尤单抗，ORR32.4%，中位OS18.6个月，证据等级1级。合并FGFR2融合的患者二线可选用佩米替尼，ORR27.8%，证据等级1级。6.2混合细胞型肝癌兼具肝细胞癌和胆管癌特征，生物学行为更偏恶性，早期患者首选手术切除，术后辅助行TACE联合吉西他滨+奥沙利铂化疗，证据等级2级。中晚期患者推荐采用吉西他滨+奥沙利铂+免疫治疗的联合方案，ORR22.7%，中位OS14.3个月，证据等级2级。6.3儿童肝癌以肝母细胞瘤为主，AFP升高为典型特征，治疗首选手术切除，术前辅以顺铂+多柔比星新辅助化疗，可提高R0切除率，5年生存率可达75%以上，证据等级1级。无法切除的患者可行肝移植，符合米兰标准的患者5年生存率可达80%，证据等级2级。七、治疗相关不良反应管理7.1免疫相关不良反应（irAEs）1.皮肤不良反应（皮疹、瘙痒）：发生率35%-40%，1-2级可局部使用糖皮质激素软膏、口服抗组胺药物，无需停药；3-4级需暂停免疫治疗，全身使用糖皮质激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d），证据等级2级。2.免疫性肝炎：发生率5%-8%，表现为转氨酶升高，伴或不伴胆红素升高，2级需暂停免疫治疗，予泼尼松1mg/kg/d，3-4级需永久停药，予甲泼尼龙2mg/kg/d，必要时联合吗替麦考酚酯，证据等级1级。3.免疫性肺炎：发生率3%-5%，表现为咳嗽、胸闷、低氧血症，2级暂停免疫治疗，予泼尼松1-2mg/kg/d，3-4级永久停药，予甲泼尼龙2-4mg/kg/d，联合氧疗，必要时使用英夫利昔单抗，证据等级1级。4.内分泌不良反应（甲状腺功能减退、肾上腺功能减退）：发生率10%-15%，甲状腺功能减退予左甲状腺素替代治疗，无需停药；肾上腺功能减退予糖皮质激素替代治疗，严重者需暂停免疫治疗，证据等级2级。7.2靶向药物不良反应1.高血压：发生率40%-50%，首选钙通道阻滞剂（氨氯地平、硝苯地平）控制血压在140/90mmHg以下，3级高血压（≥180/110mmHg）需暂停靶向药物，待血压控制后减量使用，证据等级1级。2.蛋白尿：发生率25%-30%，1-2级可予ACEI/ARB类药物减少尿蛋白，无需停药；3级（尿蛋白>3.5g/24h）需暂停药物，必要时行肾穿刺活检，证据等级2级。3.手足皮肤反应：发生率20%-25%，表现为手足麻木、红肿、脱皮，1-2级可予尿素软膏、维生素B6口服，避免摩擦刺激；3级需暂停药物，减量使用，证据等级2级。4.出血：贝伐珠单抗相关出血发生率5%-8%，活动性消化道出血、咯血者禁用贝伐珠单抗，用药期间监测凝血功能，出现2级出血需暂停药物，3