肝硬化诊疗指南（2024版）

肝硬化诊疗指南（2024版）一、病因与流行病学肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为核心表现，可并发多器官功能损伤。据2023年全球疾病负担研究数据显示，全球肝硬化患病人数约为1.6亿，年死亡人数达130万，我国肝硬化患病人数约为700万，年新发病人数约30万，50~60岁男性人群5年生存率仅为23%，是我国肝病患者主要死亡原因之一。肝硬化的主要病因根据我国流行病学特征排序为：1.乙型肝炎病毒（HBV）感染：占我国肝硬化病因的55%~60%，慢性HBV感染者肝硬化年发生率为2.1%~6.0%，持续高病毒载量（HBVDNA＞2×10⁴IU/ml）患者发生肝硬化的风险是低载量患者的3.5倍。2.酒精性肝病（ALD）：占肝硬化病因的15%~20%，日均饮酒量≥40g（女性≥20g）持续5年以上，肝硬化发生率为8%~20%，合并HBV/HCV感染时肝硬化发生率升高至50%以上。3.丙型肝炎病毒（HCV）感染：占肝硬化病因的10%~15%，慢性HCV感染20年后肝硬化发生率为15%~30%。4.非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：近年来占比升至8%~10%，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者10~15年肝硬化发生率为15%~25%，已成为我国肝移植的第二大病因。5.其他病因：包括自身免疫性肝病（原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎）、遗传代谢性肝病（肝豆状核变性、血色病）、药物性肝损伤、慢性胆汁淤积、循环障碍、隐源性肝硬化等，占病因的5%~10%，其中隐源性肝硬化约占所有肝硬化的5%，多数为未被识别的NAFLD所致。二、诊断与分期评估肝硬化诊断需结合病因、病史、临床表现、实验室检查、影像学检查、组织学检查综合判断，其中肝脏组织学发现假小叶是肝硬化诊断的金标准。（一）代偿期肝硬化诊断代偿期肝硬化缺乏特异性临床表现，多数患者仅表现为乏力、食欲减退、腹胀等非特异性症状，体征多不明显，诊断核心线索为：1.慢性肝病史持续6个月以上，存在肝硬化高危因素；2.实验室检查提示血小板降低（＜100×10⁹/L）、白蛋白降低（＜35g/L）、丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶比值（AST/ALT）＞1、凝血酶原时间延长（国际标准化比值INR＞1.2）；3.影像学检查提示肝脏包膜不光滑、脾脏增大（脾厚径＞4cm，长径＞13cm）、门静脉增宽（门静脉内径≥13mm）；4.肝脏弹性成像（LSM）对肝硬化诊断价值明确：LSM≥12kPa（HBV/HCV相关肝硬化）、LSM≥15kPa（NAFLD相关肝硬化）可诊断肝硬化，其诊断准确率可达85%~90%。5.对于无创检查无法明确的病例，可行肝穿刺活组织检查明确诊断。（二）失代偿期肝硬化诊断失代偿期肝硬化诊断标准明确，出现下列表现之一即可诊断：1.门静脉高压相关并发症：食管胃底静脉曲张破裂出血（EVB）、腹水、肝性脑病（HE）；2.肝功能减退明确表现：黄疸（血清总胆红素＞34μmol/L）、白蛋白＜30g/L、凝血酶原活动度＜60%。（三）分期与风险分层本指南推荐采用"代偿期-失代偿期"二分法结合终末期肝病模型（MELD）、Child-Pugh分级进行风险分层：1.代偿期肝硬化：分为轻代偿（CP-A级，无静脉曲张，MELD评分＜10分）、代偿期进展性肝硬化（CP-A/B级，存在静脉曲张，无失代偿事件，MELD评分10~15分），后者5年失代偿发生率为20%~30%，需更密切监测。2.失代偿期肝硬化：分为单纯失代偿（仅存在腹水/食管胃底静脉曲张出血/肝性脑病单一并发症，CP-B级，MELD＜15分），多并发症失代偿（存在2种及以上失代偿并发症，CP-C级，MELD≥15分），急性慢加急性肝衰竭（ACLF）。单纯失代偿患者5年生存率为30%~60%，多并发症失代偿患者1年生存率约为20%~35%。（四）病因学诊断规范所有肝硬化患者均需完成病因筛查：1.病毒学：HBsAg、抗-HCV、HBVDNA定量检测；2.饮酒史：明确日均饮酒量、饮酒年限，计算累计饮酒量；3.代谢指标：身高、体重、腰围、血压、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂，排除NAFLD/NASH；4.自身免疫指标：抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（ASMA）、抗线粒体抗体（AMA-M2）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM），排除自身免疫性肝病；5.遗传代谢筛查：对于年龄＜40岁不明原因肝硬化患者，检测血清铜蓝蛋白、24小时尿铜、角膜K-F环排除肝豆状核变性，检测转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白排除血色病；6.用药史：详细询问近6个月用药史，排除药物性肝硬化。三、病因治疗病因治疗是阻止肝硬化进展、降低肝细胞癌（HCC）发生风险的核心措施，所有肝硬化患者均需针对病因开展特异性治疗。（一）HBV相关肝硬化只要血清HBVDNA可检出，无论ALT水平高低，均需启动长期核苷（酸）类似物（NA）抗病毒治疗，对于HBVDNA阴性、HBsAg阳性的肝硬化患者，也建议启动抗病毒治疗：1.一线治疗方案优先推荐：恩替卡韦（ETV）0.5mg每日1次口服，富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）300mg每日1次口服，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）25mg每日1次口服。优先推荐TAF用于年龄＞60岁、合并骨病或肾功能不全（eGFR＜60ml/min/1.73m²）患者；2.治疗目标：长期维持HBVDNA低于检测下限，肝功能复常，对于失代偿期肝硬化患者，可显著降低肝衰竭发生率，5年生存率提高15%~20%；3.监测：每3~6个月监测HBVDNA、肝功能、肾功能、甲胎蛋白（AFP），应用TDF患者每3个月监测肾功能和血磷，对于既往有NA耐药史患者，需采用无交叉耐药的联合方案治疗。（二）HCV相关肝硬化所有HCVRNA阳性肝硬化患者，均需启动直接抗病毒药物（DAA）治疗：1.代偿期肝硬化：优先推荐泛基因型方案：索磷布韦维帕他韦（SOF/VEL）每日1片口服，疗程12周，持续病毒学应答（SVR12）率可达98%以上；2.失代偿期肝硬化（Child-PughB/C级）：推荐SOF/VEL联合利巴韦林（RBV）治疗，RBV起始剂量600mg/d，根据耐受性调整，疗程12周；对于不能耐受RBV的患者，延长疗程至24周，SVR12率可达90%以上；3.获得SVR后仍需每6个月监测HCC，肝硬化患者即使获得SVR，HCC年发生率仍为0.8%~2.0%。（三）酒精性肝硬化戒酒是治疗酒精性肝硬化的核心措施：代偿期肝硬化患者戒酒后，肝纤维化可逆转，10年生存率可达80%以上；继续饮酒患者10年生存率仅为25%。对于酒精依赖患者，可给予纳曲酮或阿坎酸辅助戒断，同时补充维生素B1、叶酸，纠正营养缺乏。（四）NAFLD/NASH相关肝硬化生活方式干预是基础，目标为6个月内体重下降7%~10%，推荐低盐低脂饮食，每周150分钟中等强度有氧运动；合并肥胖、血糖升高、血脂异常者，控制血糖（HbA1c＜7%）、血压（＜130/80mmHg）、低密度脂蛋白胆固醇（＜2.6mmol/L）；目前吡格列酮可改善NASH肝硬化患者肝纤维化，对于无禁忌证患者可推荐使用，奥贝胆酸已获批用于NASH相关肝硬化代偿期患者，可显著降低纤维化进展风险。（五）原发性胆汁性胆管炎（PBC）相关肝硬化首选熊去氧胆酸（UDCA）13~15mg/(kg·d）分次口服，终身治疗，对于UDCA应答不佳患者，联合奥贝胆酸10mg每日1次口服，可显著改善生化指标，延缓肝硬化进展。（六）肝豆状核变性肝硬化终身维持低铜饮食，避免摄入坚果、海鲜、动物内脏等高铜食物，首选驱铜治疗：D-青霉胺0.5~1.0g/d分次口服，治疗期间需补充维生素B6，不能耐受青霉胺者选用二巯丁二酸钠，对于有神经系统症状、驱铜治疗无效者可考虑肝移植。四、并发症防治肝硬化并发症是导致患者死亡的主要原因，需早发现、早干预，规范管理改善预后。（一）食管胃底静脉曲张破裂出血（EVB）EVB是肝硬化最常见的致死性并发症，6周死亡率可达15%~20%，预防与治疗规范如下：1.一级预防：无静脉曲张患者：代偿期每2~3年复查胃镜，失代偿期每年复查胃镜；轻度静脉曲张：出血风险低者不推荐预防性用药，出血风险高（红色征阳性、肝功能失代偿）者，给予非选择性β受体阻滞剂（NSBB）：普萘洛尔10mg每日2次起始，逐渐加量至静息心率下降20%（不低于55次/分），或卡维地洛6.25mg每日1次起始，最大剂量25mg/d；中重度静脉曲张：优先推荐内镜下食管静脉曲张套扎术（EVL）联合NSBB预防出血，出血风险极高者可优先行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）。2.急性出血急救：一般处理：立即禁食，建立静脉通路，补充血容量，目标血红蛋白维持在70~80g/L，避免过度补液加重门静脉高压；早期抗菌药物预防感染：肝硬化出血患者感染发生率超过20%，推荐常规应用三代头孢菌素（头孢曲松）静脉滴注，疗程5~7天；血管活性药物：入院后立即使用，特利加压素1mg每4小时1次静脉推注，或生长抑素250μg/h持续静脉泵入，疗程3~5天；内镜治疗：出血控制后12~24小时内完成胃镜检查，明确出血部位，行EVL或硬化剂注射治疗；分层处理：对于高危患者（肝静脉压力梯度HVPG＞20mmHg、活动性出血），早期（72小时内）行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），可降低再出血率和死亡率，1年生存率提高10%~15%；外科手术仅用于药物和内镜治疗无效、无条件行TIPS的患者。3.二级预防：急性出血停止后，所有患者均需启动二级预防，推荐EVL联合NSBB，对于胃底静脉曲张出血患者，推荐组织胶注射联合NSBB，效果不佳者行TIPS或外科分流手术。（二）腹水腹水是失代偿期肝硬化最常见的首发并发症，1年病死率约为15%，5年病死率约为44%，处理规范：1.一线治疗（轻度腹水）：限钠摄盐：每日钠盐摄入控制在800~1200mg（氯化钠2~3g），不推荐严格限钠导致低钠血症；螺内酯起始剂量100mg/d，联合呋塞米40mg/d，根据体重和尿量调整剂量，利尿目标：无水肿患者体重下降0.3~0.5kg/d，有水肿患者0.8~1.0kg/d；监测：定期监测血电解质、肾功能，避免电解质紊乱和肝肾综合征。2.二线治疗（难治性腹水）：定义：限制钠摄入和大剂量利尿剂（螺内酯400mg/d+呋塞米160mg/d）治疗1周仍无应答，或腹水快速复发，或出现利尿剂相关并发症（肝性脑病、低钠血症、肾损伤），称为难治性腹水，占肝硬化腹水的10%~15%；治疗：优先推荐系列性腹腔穿刺放液，每次放腹水4~6L，同时补充白蛋白8~10g/L腹水，放腹水后继续维持利尿剂治疗；TIPS：适用于反复放腹水仍无法控制、需要频繁放液的患者，TIPS可有效控制腹水，改善生活质量，但不降低总体死亡率，增加肝性脑病发生风险；腹水浓缩回输：适用于合并低蛋白血症、不能耐受TIPS的患者；肝移植：难治性腹水是肝移植优先适应证，可显著延长患者生存期。（三）肝性脑病（HE）肝性脑病是肝硬化最严重的并发症，根据临床表现分为0~4级，3~4级肝性脑病1年死亡率可达50%以上：1.去除诱因：是肝性脑病治疗的基础，最常见诱因包括消化道出血、感染、电解质紊乱（低钾低钠）、大量放腹水、高蛋白饮食、镇静类药物，需逐一排查纠正；2.基础治疗：蛋白质摄入：急性期暂停蛋白质摄入，清醒后逐渐恢复蛋白质摄入，推荐每日0.8~1.0g/kg蛋白质，优先推荐植物蛋白和奶制品，避免长期禁食蛋白质；肠道去污：乳果糖起始剂量30~50ml每日2次口服，调整剂量至每日排2~3次软便，对于不能口服患者给予乳果糖保留灌肠；乳果糖不耐受者选用拉克替醇；利福昔明400mg每日3次口服，可显著降低肝性脑病复发风险，疗效优于安慰剂；门冬氨酸鸟氨酸：10~20g/d静脉滴注，可降低血氨，改善神经精神症状，对于3~4级肝性脑病推荐常规使用；3.难治性复发性肝性脑病：优先推荐TIPS治疗，同时排查是否存在门体分流道，对于大分流道可进行栓塞治疗，符合适应证者尽早行肝移植。（四）肝肾综合征（HRS）肝肾综合征是肝硬化继发的功能性肾损伤，分为HRS-AKI（急性型）和HRS-CKD（慢性型），HRS-AKI病死率高达60%~80%，诊断标准：1.肝硬化合并腹水；2.血清肌酐在48小时内升高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl），或7天内升高至基线值的1.5倍以上；3.停用利尿剂2天并输注白蛋白（1g/kg/d）扩容后，肌酐无改善；4.排除休克、近期肾毒性药物使用、器质性肾损伤。治疗规范：1.一线治疗：特利加压素联合白蛋白，特利加压素1mg每4~6小时1次静脉推注，无效可加量至2mg每4小时1次，白蛋白第一天1g/kg/d，之后20~40g/d，疗程7~14天，总应答率约为40%~60%；2.对于特利加压素无应答患者，可选择去甲肾上腺素联合白蛋白治疗；3.肾功能持续不恢复者，可给予连续性肾脏替代治疗（CRRT）作为肝移植前过渡；4.HRS经药物治疗逆转后，符合适应证者尽早安排肝移植，HRS是肝移植Ⅰ类适应证，移植后5年生存率可达60%以上。（五）感染肝硬化患者免疫功能低下，感染发生率为20%~50%，最常见为自发性细菌性腹膜炎（SBP），其次为肺部感染、胆道感染、血流感染，SBP诊断标准：腹水白细胞计数＞250×10⁶/L，排除腹腔脏器穿孔、化脓性腹膜炎等继发性感染。治疗规范：1.经验性抗感染：首选第三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢曲松）静脉滴注，疗程5~7天，对于医院获得性感染，根据当地耐药谱选择碳青霉烯类联合万古霉素治疗；2.白蛋白输注：SBP患者每日输注白蛋白1.5g/kg第1天、1g/kg第3天，可降低肾损伤发生率，降低死亡率30%；3.一级预防：肝硬化腹水患者，消化道出血或腹水蛋白＜15g/L时，推荐口服诺氟沙星400mg/d预防SBP，疗程可维持至腹水消退或肝功能代偿。五、抗纤维化治疗肝纤维化是肝硬化进展的核心病理过程，病因治疗联合抗纤维化治疗可进一步延缓疾病进展，甚至实现肝硬化逆转。目前我国获批的抗纤维化药物为安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊，多项临床研究显示，病因治疗基础上联合上述中成药物，可显著降低肝脏弹性，改善肝纤维化组织学评分，治疗6个月纤维化逆转率可达40%~50%，推荐慢性乙肝、酒精性、脂肪性肝硬化患者，肝纤维化分期≥F3时，常规进行抗纤维化治疗，疗程至