肝硬化诊疗指南2024

肝硬化诊疗指南20241流行病学与病因学更新根据世界卫生组织《2024全球肝病负担报告》，全球目前现有肝硬化患者约1.62亿，年死亡人数超过120万，是全球第11位致死性病因，其中东亚地区占全球病例的48%。中国肝炎防治基金会2023年全国流调数据显示，我国肝硬化患病人数约780万，年新增确诊病例约32万，年病死率约12%，疾病负担位居全球首位。近年肝硬化病因构成发生显著变化：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是我国肝硬化首要病因，占比45.2%；其次为酒精性肝硬化（15.3%）、代谢相关脂肪性肝硬化（原非酒精性脂肪性肝硬化，现统一命名为代谢相关脂肪性肝病MASLD相关肝硬化，占比13.6%）、慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染（10.8%）、自身免疫性肝病（包括自身免疫性肝炎AIH、原发性胆汁性胆管炎PBC等，占比7.2%）、遗传代谢性肝病（如Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等，占比3.1%），其余4.8%为隐源性肝硬化。其中MASLD相关肝硬化是我国增长最快的肝硬化病因，年增速达12.1%，预计2030年将超过酒精性肝硬化成为第二大病因。2诊断与分期评估2.1诊断流程所有肝硬化疑似病例需遵循「先无创、后有创，先病因、后分期」的诊断流程：第一步通过血清学检查、影像学检查明确肝硬化诊断及病因；第二步通过功能评分、分期系统明确疾病严重程度；第三步筛查并发症明确风险分层。2.2病因诊断所有确诊肝硬化患者均需完成全面病因筛查：①病毒性肝炎：常规筛查HBsAg、抗-HCV、HBVDNA、HCVRNA，HBsAg阴性合并血液系统疾病、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染人群需加测高灵敏度HBVDNA；②酒精性肝病：详细询问饮酒史，男性日均酒精摄入≥40g、女性≥20g，持续5年以上可明确病因；③MASLD：合并肥胖、2型糖尿病、高血压、血脂异常等代谢综合征任一表现，排除其他病因即可诊断；④自身免疫性肝病：筛查抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（ASMA）、抗线粒体抗体（AMA）、免疫球蛋白G（IgG）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）；⑤不明原因肝硬化：推荐行全外显子基因测序，排查遗传代谢性肝病，诊断阳性率可达38%，显著高于常规筛查。2.3无创诊断与分期2024指南推荐优先采用无创检查诊断肝硬化：①血清学评分：FIB-4=（年龄×AST）/（血小板×√ALT），FIB-4≥3.25提示进展期纤维化/肝硬化，阴性预测值可达90%；APRI评分=（AST/ULN×100）/血小板（×10^9/L），APRI≥2诊断肝硬化。②瞬时弹性成像（TE）：普通肝硬化肝脏硬度值（LSM）≥12kPa可诊断肝硬化；MASLD相关肝硬化因脂肪变影响LSM结果，诊断截断值调整为≥10kPa，LSM<10kPa可基本排除肝硬化。③当无创检查结果不一致、不能排除其他肝脏疾病时，可行经皮肝穿刺活组织检查明确诊断。肝硬化分期采用2023年国际肝病学会（IASL）更新的分期系统，风险分层明确，指导治疗更精准：①代偿期肝硬化A型（CV-A）：无食管胃静脉曲张，无腹水、黄疸、肝性脑病，LSM<15kPa，FIB-4<3.25，年失代偿发生率<1%，5年病死率<2%；②代偿期肝硬化B型（CV-B）：存在食管胃静脉曲张，无出血及其他失代偿事件，年失代偿发生率3%~5%，5年病死率5%~10%；③早期失代偿期肝硬化（DCA）：仅出现1种失代偿事件（腹水、食管静脉曲张出血、肝性脑病任一），无多器官衰竭，年病死率10%~15%，5年病死率30%~40%；④进展期失代偿期肝硬化（DC）：出现2种及以上失代偿事件，或合并慢加急性肝衰竭（ACLF），年病死率>50%，中位生存期<12个月。2.4肝脏功能与预后评估目前常用评估系统包括：①Child-Pugh分级：A级5~6分，B级7~9分，C级≥10分，适合临床快速评估；②MELD/MELD-Na评分：MELD=3.8×ln胆红素（mg/dl）+11.2×lnINR+9.6×ln肌酐（mg/dl）+6.4×（病因：胆汁淤积性/酒精性为0，其他为1），MELD-Na=MELD+1.59×（135-血钠），主要用于肝移植优先排序、预后评估，MELD≥15分提示预后不良；③ALBI评分：ALBI=0.66×log10胆红素（μmol/L）-0.085×白蛋白（g/L），≤-2.60为1级，-2.60~-1.39为2级，≥-1.39为3级，2024指南推荐ALBI评分用于代偿期肝硬化预后评估及肝细胞癌风险分层，其准确性优于Child-Pugh分级，尤其适用于合并腹水的患者。2.5并发症筛查代偿期肝硬化患者需每1~2年行胃镜检查筛查食管胃静脉曲张，每6个月行腹部超声联合甲胎蛋白（AFP）筛查肝细胞癌；对于高风险人群（LSM>15kPa、FIB-4>3.25、糖尿病），推荐每3~4个月筛查一次肝细胞癌，超声显示不清者加做增强MRI或CT。失代偿期肝硬化患者需每6~12个月复查胃镜，每次住院复查腹水常规排查自发性细菌性腹膜炎。3对因治疗对因治疗是延缓肝硬化进展、降低失代偿发生率及病死率的核心，所有肝硬化患者一经确诊，需立即启动针对病因的治疗。3.1慢性HBV相关肝硬化推荐意见：①只要血清HBVDNA检测阳性，无论ALT水平是否正常，均需启动长期抗病毒治疗；②HBsAg阳性、HBVDNA检测低于下限的失代偿期肝硬化患者，仍需终身抗病毒治疗；③一线抗病毒药物包括恩替卡韦（ETV）、丙酚替诺福韦（TAF）、艾米替诺福韦（TMF）、替诺福韦二吡呋酯（TDF），优先推荐TAF或TMF用于年龄>60岁、合并慢性肾脏病、骨密度降低的患者；④长期规范抗病毒治疗可持续抑制病毒复制，5年肝硬化组织学逆转率可达62%，失代偿发生率降低70%，10年生存率提高45%。监测：每3~6个月复查HBVDNA、肝功能、甲胎蛋白、腹部超声，监测病毒耐药及肝细胞癌发生。3.2慢性HCV相关肝硬化所有HCVRNA阳性的肝硬化患者，无论肝功能分期，均需启动直接抗病毒药物（DAA）治疗，持续病毒学应答（SVR）率可达95%以上。对于Child-PughA/B级患者，可采用全口服无干扰素DAA方案，疗程12周；Child-PughC级患者需根据肾功能调整DAA剂量，SVR率仍可达88%以上。获得SVR后仍需每6个月筛查肝细胞癌，因为肝硬化基础上HCC发生风险仍持续存在，年发生率约1.5%~3%。3.3酒精性肝硬化完全戒酒是酒精性肝硬化最核心的治疗措施，研究显示，完全戒酒可使代偿期酒精性肝硬化2年失代偿发生率降低65%，5年病死率降低45%。对于合并酒精性肝炎、Maddrey评分>32的患者，可给予泼尼松龙40mg/d治疗，疗程7天，可降低28天病死率。保肝药物推荐多烯磷脂酰胆碱、美他多辛改善肝损伤。3.4MASLD相关肝硬化生活方式干预是基础，推荐通过控制饮食、增加运动，使体重减轻7%~10%，体重减轻≥10%可显著改善肝纤维化，30%以上患者可实现肝硬化逆转。药物治疗：合并肥胖或2型糖尿病者，优先推荐GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽2.4mg每周皮下注射），随机对照研究显示，司美格鲁肽治疗72周可使38%的患者肝纤维化改善，且无肝硬化失代偿风险增加；合并胰岛素抵抗者可给予吡格列酮15~30mg/d，需注意监测体重增加及骨质疏松风险；2型糖尿病患者优先选择GLP-1RA或SGLT2i类降糖药物，可降低心脑血管事件及肝纤维化进展风险。3.5自身免疫性肝病相关肝硬化AIH相关肝硬化：只要血清转氨酶持续升高，无论分期，均需启动免疫抑制治疗，一线方案为泼尼松（起始30~40mg/d，逐渐减量至5~10mg/d维持）联合硫唑嘌呤（50mg/d维持）；不能耐受硫唑嘌呤者换用吗替麦考酚酯。PBC相关肝硬化：一线药物为熊去氧胆酸（UDCA13~15mg/kg/d口服），对于UDCA治疗12个月应答不佳的患者，加用奥贝胆酸（5mg/d起始，最大10mg/d），可显著降低肝移植及病死率风险。3.6遗传代谢性肝硬化Wilson病（肝豆状核变性）：推荐低铜饮食，一线驱铜药物为D-青霉胺，不能耐受者换用锌剂，终末期患者可行肝移植。α1-抗胰蛋白酶缺乏症：无特效对因药物，终末期行肝移植。4抗肝纤维化治疗在对因治疗基础上，对于仍存在肝纤维化进展的患者，可加用抗肝纤维化治疗：①保肝抗炎治疗：对于谷丙转氨酶、谷草转氨酶持续升高的患者，可给予甘草酸制剂、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱等药物，减轻肝脏炎症坏死，延缓纤维化进展；②中医药抗肝纤维化：国内多项随机对照临床研究证实，安络化纤丸、复方鳖甲软肝片等中成药可显著改善肝纤维化程度，治疗48周肝硬化逆转率可达52%~55%，显著高于对照组，2024指南推荐作为肝硬化抗纤维化的辅助用药。5常见并发症管理5.1食管胃静脉曲张出血（EVB）EVB是肝硬化最常见的致死性并发症，首次出血病死率可达20%~30%，规范预防与治疗可显著降低病死率。一级预防：针对未发生过出血的静脉曲张患者：①轻度静脉曲张、出血风险低（LSM<20kPa，血小板>150×10^9/L），无需一级预防，每年复查胃镜；②中度/重度静脉曲张、或高风险轻度静脉曲张，首选非选择性β受体阻滞剂（NSBB），优先推荐卡维地洛，起始剂量6.25mg/d，逐渐加量至静息心率较基线降低10%~15%，收缩压维持在≥90mmHg，不能耐受NSBB者选择内镜下套扎（EVL）。急性EVB治疗：①血流动力学复苏：快速补充晶体液及红细胞，将血红蛋白维持在7~8g/dL，避免过度补液，过度补液会升高门脉压力增加再出血风险；②早期应用血管活性药物：入院后立即给予特利加压素（1mg/4h静脉推注）或生长抑素（250μg/h持续静脉泵入），疗程2~5天；③急诊内镜：推荐发病12~24小时内行胃镜检查明确诊断并行内镜下治疗，对于血流动力学不稳定、不能耐受内镜治疗者，可先行三腔二囊管压迫止血作为桥接；④预防感染：所有急性EVB患者均需预防性应用第三代头孢菌素（如头孢噻肟），可降低感染率及病死率，缩短住院时间；⑤早期TIPS：对于Child-PughB/C级（≤13分）的高危患者，推荐72小时内行覆膜支架TIPS治疗，可使6周病死率降低至12%以下，显著低于常规治疗的28%。二级预防：出血停止后，推荐NSBB联合EVL作为二级预防一线方案，对于治疗后仍反复出血者，行TIPS或外科分流手术，符合肝移植指征者优先列入等待名单。5.2腹水腹水是失代偿期肝硬化最常见的首发并发症，10年随访中肝硬化患者腹水发生率超过50%。一线治疗：①限钠：每天钠摄入控制在80~120mmol（相当于氯化钠2~3g），不推荐严格限水，仅当血钠<125mmol/L时限制液体摄入<1000ml/d；②利尿剂：一线方案为螺内酯联合呋塞米，起始剂量为螺内酯100mg/d+呋塞米40mg/d，根据体重调整剂量，无外周水肿者每天体重下降不超过0.3kg，有水肿者每天体重下降不超过0.5kg，避免过度利尿诱发电解质紊乱、肝肾综合征；③缩容治疗：对于血清白蛋白<30g/L的患者，可间断补充人血白蛋白，提高胶体渗透压，增加利尿效果。难治性腹水：定义为使用最大剂量利尿剂后，腹水仍无缓解，或停止治疗后1个月内复发，处理方案：①系列腹腔穿刺放腹水：每次放腹水4~6L，每放1L腹水补充8g白蛋白，放腹水后继续口服利尿剂维持；②TIPS治疗：对于反复放腹水仍复发、肝功能Child-Pugh≤13分的患者，推荐TIPS治疗，可有效控制腹水，1年腹水控制率可达70%以上；③肝移植是难治性腹水唯一根治方法。5.3自发性细菌性腹膜炎（SBP）SBP是肝硬化腹水患者常见的严重并发症，发生率约10%~30%，病死率可达20%。诊断标准：腹水中性粒细胞计数≥250个/mm³，排除腹腔内化脓性感染、脏器穿孔等继发性腹膜炎即可诊断。一经诊断，立即启动治疗：①抗感染：首选第三代头孢菌素（头孢噻肟2g/8h静脉滴注），疗程5~7天，根据腹水培养结果调整抗生素；②补充白蛋白：第1天1.5g/kg，第2天1g/kg，可降低肝肾综合征发生率，将病死率从30%降低至10%以下；③预防：对于腹水总蛋白<15g/L、既往有SBP病史、合并消化道出血的患者，推荐长期口服诺氟沙星400mg/d预防SBP，可降低发生率70%。5.4肝性脑病（HE）肝性脑病分为轻微肝性脑病（MHE，无明显临床症状，仅神经心理测试异常）和1~4级显性肝性脑病，肝硬化患者MHE发生率可达30%~45%，是显性肝性脑病的前驱阶段。治疗：①去除诱因：最常见诱因为消化道出血、感染、电解质紊乱、便秘、大量放腹水，优先纠正诱因，80%的轻症肝性脑病可缓解；②降氨治疗：一线药物为乳果糖，口服10~30g每日2~3次，调整至每天排2~3次软便，不能口服者给予乳果糖灌肠，酸化肠道减少氨吸收；乳果糖效果不佳者加用利福昔明550mg每日2次口服，可显著降低复发率；③促进氨代谢：门冬氨酸鸟氨酸10~20g/d静脉滴注，用于急性显性肝性脑病，可降低血氨水平，改善意识状态；④辅助治疗：补充微生态制剂（双歧杆菌、乳杆菌）调节肠道菌群，减少内毒素及氨的产生，可改善MHE患者认知功能；⑤对于反复发作、药物治疗无效的肝性脑病，符合指征者尽早行肝移植。5.5肝肾综合征（HRS）HRS是肝硬化晚期严重并发症，分为1型（急性进展型：2周内肌酐升高超过2倍基线，≥226μmol/L，中位生存期2周）和2型（慢性进展型：肌酐133~226μmol/L，中位生存期6个月）。诊断需排除肾前性氮质血症、急性肾小管坏死、器质性肾病。治疗：①停用利尿剂及肾毒性药物，给予白蛋白1g/kg/d扩容，连用2天；②血管活性药物：特利加压素联合白蛋白为一线方案，特利加压素1mg/4~6h静脉推注，肾功能缓解率可达40%~50%，无效者可换用去甲肾上腺素持续静脉泵入；③对于药物无效的患者，可行TIPS治疗，部分患者可改善肾功能；④分子吸附再循环系统（MARS）可作为肝移植前的桥接治疗，改善肝肾功能；⑤肝移植是唯一根治方法，术后1年生存率可达65%以上。5.6肝细胞癌肝硬化是肝细胞癌最主要的病因，我国85%以上的HCC发生于肝硬化基础，肝硬化HCC年发生率约1%~6%，对于确诊HCC的患者，根据分期选择治疗方案：早期HCC（直径≤5cm，单发，无血管侵犯）优先选择手术切除、消融或