甲肝诊疗指南版

甲肝诊疗指南版一、病原学甲型肝炎病毒（HAV）属于小RNA病毒科嗜肝病毒属，为单股正链RNA病毒，直径约27~32nm，无包膜。HAV仅有1个血清型，目前根据基因组序列差异可分为Ⅰ~Ⅶ共7个基因型，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ型可感染人类，我国流行的HAV主要为ⅠA型基因型。HAV对外界环境抵抗力较强，室温下可存活1周，25℃条件下干燥粪便中可存活30天，4℃可存活数月，对乙醚、酸、碱等环境因素有较强耐受性，能够在水生贝类体内存活数月。HAV对紫外线、100℃煮沸1分钟、甲醛、含氯消毒剂敏感，常规消毒方法可有效灭活病毒。二、流行病学据世界卫生组织（WHO）估算，全球每年新发HAV感染约140万例，约10万例患者因甲型肝炎死亡。我国曾是甲型肝炎高流行区，1990年全人群HAVIgG抗体阳性率约85%，年报告病例超过30万；2008年我国将甲型肝炎疫苗纳入国家免疫规划后，发病率大幅下降，2022年全国报告甲型肝炎病例约2.1万例，发病率降至0.15/10万，整体进入中低流行区水平。1.传染源：HAV感染的潜伏期为14~49天，平均28天，传染源主要为急性期患者和隐性感染者。潜伏期末至发病后1周为病毒排毒高峰期，发病后2~3周粪便中基本无传染性病毒排出，传染性随病程进展逐渐下降。隐性感染者占HAV感染总数的50%~90%，其中儿童感染后隐性感染率可达90%，成人约为50%，因无明显临床症状，是最主要的传染源。2.传播途径：甲型肝炎为肠道传染病，主要经粪-口途径传播：①经水传播：水源污染是引起甲型肝炎暴发流行的最常见原因，多发生于农村地区未普及集中供水的区域；②经食物传播：生食被HAV污染的水生贝类（如毛蚶、蛤蜊）、蔬菜水果等是暴发的常见诱因，我国1988年上海甲型肝炎暴发即为生食被污染的毛蚶导致，累计感染超过31万人；③日常生活接触传播：是散发病例的主要传播途径，多因接触被污染的衣物、餐具、生活用品后经口感染；④其他传播途径：经血传播、母婴垂直传播极为罕见，仅偶见于静脉吸毒、输入未经筛查的血液制品病例。3.易感人群：未感染过HAV且未接种甲型肝炎疫苗者对HAV普遍易感。感染HAV后可产生持久的保护性抗体，再次感染极为罕见。我国未接种疫苗的儿童、青少年为高发人群，近年随着疫苗普及，成人发病占比逐渐升高，尤其是老年人群发病占比上升明显。4.流行特征：甲型肝炎全年均可发病，冬春季为发病高峰，学校、托幼机构、养老院等人群聚集场所是暴发疫情的高发场所。三、发病机制与病理改变HAV经口侵入消化道后，首先在口咽部或小肠黏膜上皮细胞及局部淋巴结中复制，随后进入血流引起短暂病毒血症，最终定位于肝脏，在肝细胞内完成复制。目前研究证实，HAV本身不直接引起肝细胞坏死，肝细胞损伤主要为免疫介导所致：HAV感染肝细胞后，肝细胞表面表达HAV抗原，激活CD8+细胞毒性T淋巴细胞，识别并杀伤被感染的肝细胞，引起炎症坏死。病理改变：普通型甲型肝炎的主要病理改变为肝细胞广泛肿胀、气球样变，可见点状坏死与嗜酸性小体，汇管区可见淋巴细胞、单核细胞浸润，肝小叶结构完整，无纤维化增生，不会发展为慢性肝炎。淤胆型甲型肝炎除轻度炎症坏死外，突出表现为肝细胞内胆汁淤积、毛细胆管胆栓形成。重型甲型肝炎（甲型肝炎相关肝衰竭）病理可见大块或亚大块肝细胞坏死，肝小叶结构破坏，残留肝细胞可见再生。四、临床表现根据临床分型，甲型肝炎可分为隐性感染、急性甲型肝炎（无黄疸型、黄疸型）、淤胆型甲型肝炎、重型甲型肝炎（肝衰竭型），所有类型感染后均不会慢性化。1.隐性感染：无明显临床症状，仅血清抗-HAVIgM阳性，可检出HAVRNA，肝功能多正常，感染后产生保护性抗体，多见于儿童。2.急性无黄疸型甲型肝炎：占急性甲型肝炎的70%~90%，儿童占比更高，病程多为2~3个月。主要表现为乏力、纳差、恶心、厌油、腹胀、肝区隐痛，部分患者可有低热、轻度肝肿大伴压痛、脾肿大，实验室检查可见血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，血清总胆红素正常。多数患者症状较轻，易被误诊为上呼吸道感染或胃肠炎。3.急性黄疸型甲型肝炎：占成人急性甲型肝炎的50%以上，病程约2~4个月，典型病程分为三期：①黄疸前期：持续5~7天，主要表现为畏寒、发热，体温多为37.5~38.5℃，全身乏力、食欲减退、恶心呕吐、厌油，上腹不适，部分患者可有腹泻、关节痛，病程第3~5天开始出现尿色加深，期末可见皮肤巩膜轻度黄染，ALT明显升高；②黄疸期：发热消退，症状略有缓解，黄疸进行性加深，皮肤巩膜黄染，1~2周达高峰，部分患者可出现皮肤瘙痒、大便颜色变浅，肝肿大伴压痛，肝功能检查提示ALT升高，血清总胆红素升高，以结合胆红素升高为主；③恢复期：黄疸逐渐消退，症状消失，肝脾回缩，肝功能恢复正常，持续约1~2个月。4.淤胆型甲型肝炎：占急性甲型肝炎的2%~5%，以肝内胆汁淤积为主要表现，起病类似急性黄疸型甲型肝炎，但自觉症状较轻，黄疸持续2~4个月，少数可达半年以上，主要表现为深度黄疸、皮肤瘙痒、大便灰白，肝肿大，实验室检查提示血清总胆红素明显升高，以结合胆红素为主，碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高，ALT仅轻度至中度升高，凝血酶原活动度多正常。多数患者预后良好，不会发展为胆汁性肝硬化。5.重型甲型肝炎：占甲型肝炎的0.1%~0.5%，好发于年龄大于50岁人群、妊娠晚期孕妇、合并慢性肝病（慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝）、免疫功能低下（HIV感染、器官移植、接受放化疗）人群。根据肝衰竭分类可分为急性肝衰竭（发病14天内出现肝衰竭表现）和亚急性肝衰竭（发病15天~24周出现），甲型肝炎相关肝衰竭以急性肝衰竭多见，主要表现为：起病急，黄疸进行性加深，极度乏力，严重消化道症状，出血倾向，凝血酶原活动度（PTA）<40%，可迅速出现肝性脑病、腹水、电解质紊乱、肝肾综合征，肝脏进行性缩小。甲型肝炎相关肝衰竭总体病死率约10%~20%，合并慢性基础肝病的患者病死率可达30%以上，预后优于其他病因导致的肝衰竭，经积极治疗多数可完全恢复，不会遗留慢性肝病。少数甲型肝炎患者（约5%~10%）可在恢复期出现病情复发，表现为肝功能再次异常，黄疸波动，症状多较轻，预后良好，不会慢性化，经对症处理后可完全恢复。五、实验室检查1.肝功能检查：①血清酶学：ALT升高是甲型肝炎最常见的肝功能异常，多大于正常值上限10倍，ALT升高幅度与肝细胞损伤程度一致，天冬氨酸氨基转移酶（AST）可同步升高，AST/ALT多小于1；淤胆型患者可见ALP、GGT明显升高；重型患者可见胆碱酯酶明显降低，提示肝细胞合成功能受损。②胆红素代谢：黄疸型患者血清总胆红素升高，结合胆红素占总胆红素的50%以上；淤胆型患者总胆红素多大于171μmol/L；重型患者胆红素进行性升高，每天升高超过17.1μmol/L。③凝血功能：PTA<40%是诊断重型甲型肝炎的核心指标，凝血酶原时间延长程度与肝损伤程度正相关。④血清白蛋白：普通型患者白蛋白多正常，重型患者白蛋白进行性降低。2.病原学检查：①抗-HAVIgM：是急性甲型肝炎的首选诊断指标，敏感性和特异性可达95%以上，目前常用检测方法为酶联免疫吸附试验（ELISA）、化学发光法。发病后1周即可检出，发病后2~4周达高峰，3~6个月逐渐转阴，少数患者可维持12个月；抗-HAVIgM阳性即可诊断为急性HAV近期感染，需要注意类风湿因子阳性、自身免疫性疾病患者可出现假阳性，需结合临床复核。②抗-HAVIgG：发病后3~4周即可检出，可持续终生，是保护性抗体。恢复期血清抗-HAVIgG滴度较急性期升高4倍及以上，可诊断急性甲型肝炎；抗-HAVIgG阳性提示既往感染或疫苗接种后获得免疫力。③HAVRNA：采用聚合酶链反应（PCR）可检测粪便、血清中的HAVRNA，发病前2周至发病后1周粪便中检出率高，血清中HAVRNA在潜伏期和发病早期阳性，主要用于病原学疑难病例诊断、病毒分型，不作为常规检测。3.其他检查：血常规检查可见白细胞总数正常或轻度降低，淋巴细胞相对升高，约10%患者可见异型淋巴细胞，多不超过10%；腹部超声检查可见肝脏肿大，肝实质回声增粗，脾轻度肿大，淤胆型甲型肝炎无肝内外胆管扩张，可与肝外梗阻性黄疸鉴别；重型患者可见肝脏缩小，腹水。六、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.疑似诊断：发病前45天内有甲型肝炎流行病学暴露史（接触甲型肝炎患者、生食贝类、去过甲肝暴发流行区），出现乏力、纳差、恶心、黄疸、肝区痛等临床表现，肝功能检查提示ALT升高，即可诊断为疑似病例。2.确诊诊断：疑似病例基础上，血清抗-HAVIgM阳性，或恢复期抗-HAVIgG滴度较急性期升高4倍及以上，即可确诊为急性甲型肝炎。3.临床分型诊断：符合上述确诊标准，血清总胆红素正常，诊断为急性无黄疸型甲型肝炎；血清总胆红素升高，诊断为急性黄疸型甲型肝炎；黄疸持续3周以上，排除其他原因导致的梗阻性黄疸，诊断为淤胆型甲型肝炎；符合肝衰竭诊断标准，PTA<40%，出现出血、肝性脑病等表现，诊断为重型甲型肝炎（甲型肝炎相关肝衰竭）。（二）鉴别诊断1.其他急性病毒性肝炎：急性戊型肝炎与甲型肝炎传播途径、临床表现相似，老年人群、孕妇多发，更易发展为重型，可通过检测抗-HEVIgM鉴别；急性乙型肝炎、急性丙型肝炎可通过检测乙肝五项、HCVRNA、抗-HCV鉴别。2.传染性单核细胞增多症：由EB病毒感染引起，可表现为发热、咽峡炎、淋巴结肿大、肝功能异常，异型淋巴细胞占比超过10%，EB病毒衣壳抗原IgM阳性可鉴别。3.药物性肝损伤：有明确的肝毒性药物用药史，无HAV病原学阳性，停药后肝功能逐渐恢复，可鉴别。4.自身免疫性肝炎：多见于中青年女性，肝功能反复异常，自身抗体（抗核抗体、抗平滑肌抗体）阳性，HAV病原学阴性，可鉴别。5.肝外梗阻性黄疸：胆石症、胰腺癌、壶腹周围癌等可引起梗阻性黄疸，多有腹痛、腹部包块，影像学检查可见肝内外胆管扩张，可与淤胆型甲型肝炎鉴别。七、治疗甲型肝炎为急性自限性疾病，目前无针对HAV的特异性抗病毒药物，不推荐使用干扰素或核苷类药物治疗，治疗原则以隔离、休息、营养支持、对症治疗为主，避免使用肝毒性药物，绝大多数患者可完全恢复。1.一般治疗：①隔离：急性甲型肝炎患者按照乙类传染病管理，隔离至发病后21天，或肝功能恢复正常后解除隔离；②休息：急性期绝对卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担，恢复期逐渐增加活动量，避免劳累、饮酒，避免使用对乙酰氨基酚、红霉素、抗结核药等肝毒性药物；③饮食：给予清淡、易消化、富含维生素的饮食，热量不足者可静脉输注葡萄糖补充能量，重型患者给予低蛋白饮食，控制蛋白质摄入，预防肝性脑病，保持大便通畅。2.对症支持治疗：①消化道症状明显、恶心呕吐严重者，可给予维生素B6止吐，静脉补液纠正水电解质酸碱平衡紊乱；②保肝退黄治疗：根据肝损伤程度选择1~2种保肝药物即可，避免多种保肝药物联合使用加重肝脏负担：抗炎保肝可选择甘草酸制剂，异甘草酸镁150~200mg加入5%葡萄糖注射液静脉滴注，每日1次，或甘草酸二铵150mg静脉滴注每日1次，具有抗炎、保护肝细胞膜的作用；解毒保肝可选择还原型谷胱甘肽1.2~2.4g静脉滴注每日1次，或N-乙酰半胱氨酸；退黄治疗可选择腺苷蛋氨酸1000~2000mg静脉滴注每日1次，或熊去氧胆酸10~15mg/kg每日分2次口服，淤胆型患者可加用门冬氨酸钾镁促进胆红素代谢。3.重型甲型肝炎（肝衰竭）的治疗：重型患者需尽早住院治疗，采取综合治疗措施，为肝细胞再生争取时间：①支持治疗：卧床休息，严密监测生命体征、肝功能、凝血功能、电解质，给予补充白蛋白、新鲜冰冻血浆，纠正低蛋白血症和凝血功能异常，维持水电解质平衡；②并发症防治：肝性脑病患者给予乳果糖口服酸化肠道，门冬氨酸鸟氨酸降血氨，脑水肿患者给予甘露醇脱水降颅压；消化道出血患者给予质子泵抑制剂抑制胃酸，补充凝血因子；合并自发性腹膜炎、肺部感染患者尽早给予肝毒性小的敏感抗生素治疗；③人工肝支持治疗：对于早中期肝衰竭，PTA在20%~40%，无禁忌症的患者，尽早进行人工肝支持治疗，常用方法为血浆置换、血液灌流，可清除体内毒素、炎症因子，改善内环境，促进肝细胞再生，甲型肝炎为自限性疾病，肝细胞再生能力强，人工肝治疗后多数患者可顺利恢复，存活率可达80%以上；④肝移植：对于经内科综合治疗、人工肝治疗无效的晚期肝衰竭患者，符合肝移植指征者可进行肝移植，甲型肝炎肝移植后无HAV复发风险，长期预后良好。4.特殊人群治疗：①妊娠合并甲型肝炎：妊娠早中期甲型肝炎症状多较轻，对症支持治疗多可恢复，不建议终止妊娠；妊娠晚期甲型肝炎易发展为重型，需密切监测肝功能和凝血功能，积极干预，若出现肝衰竭需及时终止妊娠；②老年甲型肝炎：老年患者黄疸深、淤胆型多、重型发生率高，需加强监测，积极退黄，预防并发症，多数可恢复；③合并慢性乙型肝炎：合并慢性乙肝的患者感染HAV后肝衰竭发生率明显升高，需密切监测，一旦肝功能恶化及时按照肝衰竭处理。八、预防1.传染源管理：急性甲型肝炎患者早发现、早隔离、早报告，托幼机构、学校等聚集场所的密切接触者，需医学观察45天，早期发现隐性感染者。2.切断传播途径：改善饮水卫生，做好粪便管理，加强食品卫生监管，养成良好的个人卫生习惯，饭前便后洗手，不吃生冷不洁食物，不喝生水，水生贝类需彻底煮熟煮透后食用，发生暴发疫情时及时对被污染的环境、物品进行消毒。3.保护易感