结缔组织病相关间质性肺病诊疗指南2023

结缔组织病相关间质性肺病诊疗指南20231定义与流行病学结缔组织病（connectivetissuedisease,CTD）是一类累及全身多脏器结缔组织的自身免疫性疾病，间质性肺病（interstitiallungdisease,ILD）是CTD最常见的严重脏器并发症，即结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD），可导致肺纤维化、呼吸衰竭，是CTD患者死亡的首要原因之一。不同CTD亚型的ILD患病率差异较大，其中系统性硬化症（systemicsclerosis,SSc）ILD患病率最高，达40%~75%；特发性炎性肌病（idiopathicinflammatorymyopathy,IIM，包括多发性肌炎/皮肌炎，PM/DM）ILD患病率为20%~65%，其中抗黑素瘤分化相关基因5（anti-melanomadifferentiation-associatedgene5,抗MDA5）抗体阳性的皮肌炎患者ILD患病率高达70%以上；类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA）ILD患病率为10%~40%；原发性干燥综合征（primarySjögren'ssyndrome,pSS）ILD患病率为10%~30%；混合性结缔组织病（mixedconnectivetissuedisease,MCTD）ILD患病率为20%~30%；系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）ILD患病率为3%~15%。我国目前CTD人群中ILD整体患病率约为15%~30%，且呈逐年上升趋势。CTD-ILD患者全因死亡率是未合并ILDCTD患者的2~3倍，SSc-ILD、抗MDA5阳性DM-ILD的5年死亡率可达40%以上，早期识别、规范诊疗可显著改善患者预后。本指南基于2021-2023年全球最新循证医学证据，结合我国临床实践更新，为CTD-ILD的规范化诊疗提供依据。2发病机制CTD-ILD的发病机制尚未完全阐明，目前认为是遗传易感性、环境触发、免疫异常共同作用的结果：①遗传易感性：已证实HLA-DR1、HLA-DR3、HLA-DRB1*15等单体型与CTD-ILD发病相关，端粒酶逆转录酶（TERT）、端粒酶RNA组分（TERC）等基因突变可增加肺纤维化发生风险，携带特定基因突变的患者预后更差。②环境触发：吸烟、二氧化硅粉尘、有机溶剂暴露是明确的CTD-ILD诱发因素，此外，病毒感染（EB病毒、巨细胞病毒）、免疫检查点抑制剂（ICIs）、胺碘酮、甲氨蝶呤等药物也可诱发或加重CTD-ILD。③免疫异常与纤维化：肺泡巨噬细胞、树突状细胞等先天免疫细胞活化，释放大量促炎因子，后续CD4+T细胞亚群失衡、B细胞过度活化产生自身抗体，进一步诱发慢性炎症，最终刺激成纤维细胞活化增殖，转化为肌成纤维细胞，分泌大量细胞外基质，诱导肺纤维化形成。转化生长因子β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）是最核心的促纤维化信号分子。④内皮损伤：CTD本身的血管病变可导致肺内皮细胞损伤，诱导凝血系统激活，进一步加重肺组织炎症和纤维化。3临床评估3.1危险因素评估对所有初诊CTD患者需常规进行ILD发生风险分层，高风险人群包括：①CTD亚型：SSc、IIM、RA、MCTD；②血清学高风险抗体：抗拓扑异构酶Ⅰ（抗Scl-70）抗体、抗RNA聚合酶Ⅲ抗体、抗MDA5抗体、抗合成酶抗体（抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12等）、抗Ro52抗体、抗U1RNP抗体；③存在吸烟、粉尘暴露史，合并关节外脏器受累。3.2临床表现CTD-ILD起病隐匿，约30%~40%早期患者无明显呼吸道症状，仅通过影像学筛查发现，仅靠临床症状会导致大量漏诊。进展期患者最常见的症状为刺激性干咳、活动后胸闷呼吸困难，部分患者可出现胸痛、咯血；晚期患者可出现静息下呼吸困难、发绀，合并肺动脉高压者可出现双下肢水肿、右心功能不全。体征方面，80%以上进展期患者可闻及双肺底Velcro啰音，约15%~30%晚期患者可出现杵状指。3.3血清学评估除CTD常规自身抗体检测外，需常规检测肺损伤相关生物标志物：①涎液化糖链抗原-6（KL-6）：是目前最成熟的CTD-ILD活动度生物标志物，KL-6>1000U/ml提示ILD处于活动期，诊断活动性CTD-ILD的敏感性为82%，特异性为77%，随访中KL-6进行性升高提示疾病进展，预后不良。②肺表面活性蛋白D（SP-D）、肺表面活性蛋白A（SP-A）、CC趋化因子配体18（CCL18）：可辅助判断ILD活动度，敏感性优于KL-6，但特异性稍差。③N端B型利钠肽原（NT-proBNP）、肌钙蛋白：用于常规排查合并肺动脉高压、右心功能不全，合并ILD的CTD患者NT-proBNP>125ng/L需进一步行超声心动图评估肺动脉压力。3.4肺功能检查肺功能检查是CTD-ILD诊断、随访和疗效评估的核心指标，所有怀疑CTD-ILD的患者均需完成完整的肺功能检查，包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）、一氧化碳弥散量（DLco）。DLco对早期CTD-ILD的敏感性高于FVC，部分早期仅表现为DLco降低；疾病进展的判断标准为：FVC较基线下降≥10%（绝对值），或DLco较基线下降≥15%，提示疾病进展，需调整治疗方案。3.5影像学检查胸部高分辨率CT（HRCT）是CTD-ILD筛查和诊断的首选影像学方法，空间分辨率高，可清晰显示肺间质病变的形态、范围和分型，诊断准确性可达80%以上。推荐对所有初诊CTD患者，无论是否存在呼吸道症状，均常规行胸部HRCT筛查。HRCT下CTD-ILD常见分型及影像学特点：①普通型间质性肺炎（UIP）型：表现为双下肺、胸膜下分布为主的网格影、蜂窝影，常伴牵拉性支气管扩张，磨玻璃影少见；②非特异性间质性肺炎（NSIP）型：表现为双下肺对称分布的磨玻璃影，可伴网格影，蜂窝影少见，是CTD-ILD最常见的影像学类型，占50%~60%；③机化性肺炎（OP）型：表现为斑片状实变影，沿支气管血管束或胸膜下分布，可伴空洞；④弥漫性肺泡出血（DAH）型：表现为弥漫性磨玻璃影，肺门周围分布为主，支气管充气征常见；⑤淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）型：表现为弥漫性磨玻璃影、小结节影，囊腔样改变多见。近年来人工智能辅助HRCT读片技术逐步应用于临床，对早期轻微间质病变的诊断敏感性较人工读片提高15%~20%，适合大规模筛查。3.6侵入性检查支气管镜检查联合经支气管镜肺活检（TBLB）或经支气管镜冷冻肺活检（TBCB）主要用于诊断不明确、需要排除肺部感染、肿瘤、过敏性肺炎等其他疾病，或需要明确病理分型的患者。TBCB对ILD的诊断准确率可达70%~85%，显著高于TBLB，并发症发生率仅为5%左右，目前推荐作为首选的侵入性诊断方法。外科肺活检（SLB）由于创伤大，目前仅用于诊断不明确、经微创检查仍无法确诊，且病情稳定能耐受手术的患者，不推荐作为常规检查。4诊断与分型4.1诊断标准CTD-ILD的诊断需同时满足以下3个条件：①符合ACR/EULAR发布的对应结缔组织病分类诊断标准；②经HRCT或病理组织学证实存在间质性肺病变；③排除其他原因导致的间质性肺疾病，包括药物性肺损伤、肺部感染、特发性间质性肺炎、心源性肺水肿、肺部肿瘤等。需特别注意：约15%~25%的不明原因ILD患者，ILD先于CTD系统性症状出现，仅存在血清自身抗体阳性或轻微全身症状，达不到明确CTD分类标准，归类为未分化结缔组织病相关ILD（UCTD-ILD），需密切随访，每6~12个月重新评估CTD分类，避免漏诊。4.2临床分型与严重程度分层依据疾病进展速度分为3型：①慢性进展型CTD-ILD：病程超过3个月，FVC年下降<10%，疾病进展缓慢，临床最常见，占60%~70%；②快速进展型CTD-ILD：病程<3个月，FVC较基线下降≥10%，或影像学病灶1个月内进展超过25%，以抗MDA5阳性DM-ILD最为多见，预后差；③急性加重型CTD-ILD：原有稳定CTD-ILD基础上，1个月内出现呼吸困难加重，影像学新发病灶，排除感染、心源性疾病等其他原因，死亡率可达50%以上。依据严重程度分为3级：①轻度CTD-ILD：FVC≥70%预计值，无明显呼吸困难症状，HRCT显示病灶范围<25%肺野，不合并肺动脉高压；②中度CTD-ILD：FVC为50%~69%预计值，存在活动后呼吸困难，HRCT显示病灶范围为25%~50%肺野；③重度CTD-ILD：FVC<50%预计值，静息下存在呼吸困难，HRCT显示病灶范围>50%肺野，或合并肺动脉高压、呼吸衰竭。5治疗CTD-ILD的治疗目标为：诱导疾病缓解，阻止或延缓肺纤维化进展，改善临床症状，提高生活质量，降低死亡率。治疗方案需依据疾病活动度、严重程度、分型分层制定。5.1一般治疗所有患者均需进行基础干预：①戒烟，避免粉尘、烟雾及其他肺毒性物质接触；②氧疗：静息状态下动脉血氧分压<55mmHg或脉搏血氧饱和度<88%者推荐长期家庭氧疗，改善缺氧；③肺康复治疗：推荐所有稳定期CTD-ILD患者进行规律肺康复训练，包括呼吸肌训练、有氧运动，可改善活动耐量和生活质量；④疫苗接种：推荐免疫抑制治疗前1~2周接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗，降低感染风险；⑤合并症管理：对合并肺动脉高压、胃食管反流、骨质疏松的患者给予对应治疗，胃食管反流可加重肺损伤，推荐常规抑酸治疗。5.2分层药物治疗5.2.1轻度静止期CTD-ILD对于无症状、FVC≥80%预计值、HRCT无进展证据、疾病活动度低的患者，可暂不给予高强度免疫抑制治疗，每3~6个月随访观察，或给予低剂量泼尼松（5~10mg/d）联合羟氯喹（200~400mg/d）治疗。羟氯喹可降低CTD全身活动度，长期使用可降低ILD进展风险，安全性良好，无明显骨髓抑制副作用，推荐作为所有CTD-ILD的基础用药。5.2.2轻中度活动期CTD-ILD对于轻度活动期、中度稳定期CTD-ILD，一线治疗方案为糖皮质激素联合吗替麦考酚酯（MMF）：泼尼松起始剂量0.5mg/(kg·d)，口服4~6周后，每2~4周减量5mg，逐渐减至维持量5~10mg/d；MMF起始剂量0.5g/d，1周内加量至1.0~1.5g/d，分两次口服。循证医学证据显示，MMF治疗CTD-ILD的疗效与环磷酰胺相当，不良反应发生率显著降低，适合长期维持治疗，对于不能耐受MMF的患者，可换用硫唑嘌呤（2~3mg/(kg·d)），用药前需检测巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性，避免严重骨髓抑制。钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素）可作为备选，尤其适合抗合成酶抗体综合征相关ILD，他克莫司血药浓度需维持在5~10ng/ml。5.2.3中重度活动期CTD-ILD对于FVC<50%预计值、症状明显、影像学提示进展的中重度活动期患者，一线诱导缓解方案为糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）：对于重症患者可先给予甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗，500~1000mg/d静脉滴注，连用3~5天，之后序贯口服泼尼松1mg/(kg·d)，逐渐减量至维持量；CTX可选择口服给药50~100mg/d，或静脉冲击给药0.4~0.6g/m²体表面积，每2~4周一次，累积剂量不超过8~10g。诱导缓解6个月后，换用MMF或硫唑嘌呤维持治疗。B细胞清除治疗（利妥昔单抗）推荐用于：①一线免疫抑制治疗3~6个月无效的难治性CTD-ILD；②SSc-ILD、抗合成酶抗体综合征相关ILD、抗MDA5阳性DM-ILD的早期联合治疗。Meta分析显示，利妥昔单抗治疗可使60%以上难治性CTD-ILD患者获得FVC改善，降低死亡率40%左右。用法：375mg/m²体表面积，每周一次静脉滴注，连用4次，或1000mg每2周一次，共2次，每6个月维持治疗一次，用药前需筛查乙肝病毒，预防乙肝再激活。5.2.4进展性纤维化型CTD-ILD：抗纤维化治疗抗纤维化治疗是2023版指南更新的核心内容，适应症为：无论何种CTD亚型、何种影像学/病理分型，符合进展性纤维化标准的患者均推荐加用抗纤维化药物，进展性纤维化定义为：12个月内FVC下降≥10%，或FVC下降5%~9%合并HRCT纤维化病灶进展。目前推荐的药物：①尼达尼布：是唯一获得全球适应症的抗纤维化药物，两项大型随机对照试验（SENSCIS试验针对SSc-ILD，INBUILD试验针对进展性纤维化CTD-ILD）证实，尼达尼布可降低FVC年下降率约44%，显著延缓肺功能下降，不良反应可耐受。用法：150mg口服，每日两次，不能耐受的患者调整为100mg每日两次，最常见的不良反应为轻度腹泻，对症处理后多数可缓解，无需停药。②吡非尼酮：对于不能耐受尼达尼布的患者，可选用吡非尼酮，多项临床研究显示吡非尼酮可改善CTD-ILD患者的FVC，降低进展风险，用法为逐渐加量至600mg每日三次，不良反应主要为皮疹、胃肠道反应、光敏性皮炎。5.3特殊类型CTD-ILD的治疗5.3.1快速进展型抗MDA5阳性DM-ILD该类型死亡率高，起病3个月内死亡率可达30%以上，推荐早期强化联合治疗：糖皮质激素冲击治疗+CTX+他克莫司+大剂量静脉丙种球蛋白（IVIG），IVIG用法为0.4g/(kg·d)，连用3~5天，每个月重复一次，连续应用3个月；推荐4周内评估无缓解者早期加用利妥昔单抗，最新研究显示早期联合利妥昔单抗可将该型患者的6个月生存率提高至80%以上。5.3.2SSc-ILDSSc-ILD多为慢性进展性纤维化，推荐对于FVC<70%预计值的患者，在激素+免疫抑制剂基础上，常规加用尼达尼布抗纤维化治疗，可显著降低肺功能下降速率，改善长期预后。利妥昔单抗可用于难治性SSc-ILD，改善FVC。5.3.3RA-ILDRA-ILD多为UIP型，容易进展为纤维化，对于进展性纤维化患者推荐加用抗纤维化治疗，免疫抑制治疗优先选择MMF或CTX，避免大剂量甲氨蝶呤，减少药物性肺损伤风险。5.3.4弥漫性肺泡出血型CTD-ILD多见于SLE，治疗推荐甲泼尼龙冲击治疗+CTX冲击+IVIG，必要时给予血浆置换，同时给予广谱抗生素预防感染，呼吸支持治疗。5.4急性加重的治疗CTD-ILD急性加重首先需完善检查排除肺部感染、肺水肿、肺栓塞等诱因，然后给予：①糖皮质激素冲击治疗，甲泼尼龙500~1000mg/d静脉滴注，连用3~5天，之后序贯口服减量；②经验性广谱抗生素治疗，覆盖细菌、病毒、真菌等病原体，因为多数急性加重合并隐匿性感染；③联合免疫抑制治疗，可选择CTX冲击或利妥昔单抗；④IVIG0.4g/(kg·d)连用3~5天，提高治疗耐受性；⑤呼吸支持，低氧血症患者给予氧疗，严重呼吸衰竭患者给予有创机械通气或ECMO桥接治疗；⑥早期加用尼达尼