结核性脑膜炎诊疗指南2023

结核性脑膜炎诊疗指南2023一、概述结核性脑膜炎（tuberculousmeningitis,TBM）是由结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis,MTB）侵犯脑膜、软脑膜引起的非化脓性炎症性疾病，是中枢神经系统结核最常见的类型，也是全身结核最严重的表现形式。据世界卫生组织（WHO）2023年全球结核病报告估算，2022年全球新发结核病1060万例，其中中枢神经系统结核占1%~5%，TBM占中枢神经系统结核的70%以上。未接受规范治疗的TBM病死率接近100%，即使给予规范抗结核治疗，病死率仍达10%~30%，约30%~50%的存活患者遗留永久性神经系统后遗症。我国是全球第三大结核病高负担国家，每年新发TBM约1.5万~4万例，早期误诊率高达50%~70%，规范诊疗对改善预后至关重要。本指南整合2021年WHO中枢神经系统结核病诊疗指南、2023年中国耐药结核病诊疗指南的最新证据，结合我国TBM诊疗实际，形成本推荐意见。二、流行病学（一）发病特征TBM可发生于任何年龄，约60%的病例发生于15岁以下儿童及65岁以上老年人，男性发病率略高于女性。我国结核病流行病学抽样调查显示，TBM占所有肺外结核的6%~10%，在HIV感染人群中，TBM发生率较普通人群升高1000倍，约10%~20%的HIV相关结核病死亡由TBM导致。（二）高危人群TBM的高危人群包括：①HIV感染者；②近3个月内接受大剂量糖皮质激素（泼尼松≥10mg/d超过2周）或肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂等免疫抑制剂治疗者；③器官移植、血液系统疾病患者；④糖尿病、矽肺患者；⑤新近与活动性肺结核患者密切接触者；⑥儿童、老年人及营养不良人群。三、病因与发病机制TBM的病原体90%以上为人型MTB，少数为牛型MTB及非结核分枝杆菌。绝大多数TBM继发于原发结核感染后的血行播散：原发感染阶段，MTB经肺部侵入血液循环，种植于脑膜、软脑膜，形成隐匿性结核结节，当机体免疫力下降时，结核结节破溃，大量MTB进入蛛网膜下腔，引发脑膜炎症反应。少数TBM由邻近器官结核直接蔓延导致，如颈椎结核、中耳乳突结核、颅骨结核直接侵犯脑膜，约占所有TBM的5%~10%。病理上TBM可分为三型：①脑膜炎型：病变以脑膜炎症渗出为主，基底池、颅底脑膜最为显著；②脑膜脑炎型：炎症累及脑实质，形成结核瘤、脑内干酪样坏死，合并动脉炎导致脑梗死，此型约占TBM的55%，预后最差；③脊髓型：病变累及脊膜、脊髓，导致脊髓压迫、截瘫，约占TBM的10%。核心病理改变包括：软脑膜弥漫性炎症增厚、颅底炎性渗出物粘连、结核结节形成、结核性动脉内膜炎，进而导致颅内压升高、脑积水、脑梗死、颅神经损伤等一系列病理生理改变。四、临床表现TBM多为亚急性起病，约80%的患者病程进展超过1周，10%为急性起病（病程<1周），10%为慢性起病（病程超过1个月）。根据疾病进展可分为三期：（一）前驱期（早期，病程1~2周）主要表现为非特异性全身症状：低热、盗汗、乏力、食欲减退、轻度头痛、恶心，体温多波动于37.5~38.5℃，约30%的患者可无明显发热，此期脑膜刺激征多不明显，误诊率高达65%，常被误诊为上呼吸道感染、偏头痛、高血压病。（二）脑膜刺激期（中期，病程1~2周）炎症进展导致颅内压升高、脑膜受累，出现典型临床表现：①颅内压升高症状：持续性头痛、喷射性呕吐，头痛进行性加重，约70%的患者脑脊液压力超过200mmH₂O；②脑膜刺激征：颈强直、Kernig征、Brudzinski征阳性，老年患者因脑萎缩脑膜刺激征可不典型；③颅神经损害：约20%~30%的患者出现颅神经麻痹，最常累及面神经（周围性面瘫），其次为动眼神经、外展神经、视神经，可表现为复视、视力下降、眼睑下垂；④脑实质受累表现：部分患者出现精神症状、淡漠、烦躁不安，15%~40%的患者因结核性动脉炎导致脑梗死，出现偏瘫、失语、偏身感觉障碍。（三）昏迷期（晚期，病程超过4周）病情进行性加重，出现意识障碍，表现为嗜睡、谵妄，进而进入昏迷，可出现癫痫发作、去大脑强直，严重者发生脑疝，导致呼吸循环衰竭死亡，此期病死率超过50%。（四）特殊人群临床表现1.儿童TBM：婴幼儿起病更急，常以惊厥、前囟饱满、脑积水为首发表现，结核中毒症状不典型，容易误诊为化脓性脑膜炎。2.老年TBM：临床表现不典型，发热、头痛程度较轻，常合并高血压、糖尿病等基础疾病，误诊率高达70%，预后更差。3.HIV合并TBM：起病更急，发热更常见，约40%的患者脑脊液常规生化不典型，病原学阳性率低，病死率高达40%~50%。五、辅助检查（一）脑脊液检查脑脊液检查是TBM诊断的核心依据，所有怀疑TBM的患者均应尽早行腰椎穿刺检查，颅压明显升高者可先给予脱水降颅压后再操作。1.常规生化：①压力：70%~80%的患者压力升高，多为200~400mmH₂O，晚期梗阻性脑积水者压力可显著升高；②外观：多无色透明或微黄，仅约40%的患者静置后出现薄膜形成；③细胞数：多为（50~500）×10⁶/L，分类以淋巴细胞为主，早期（1周内）约30%的患者以中性粒细胞为主，10%~20%的患者细胞数可正常，少数严重感染者细胞数可超过1000×10⁶/L；④生化：蛋白多升高，多为0.5~3g/L，约10%的患者蛋白超过3g/L；糖多降低，约40%~60%的患者出现糖（<2.5mmol/L）和氯化物（<120mmol/L）同时降低，约30%的早期患者糖可正常，因此不能因糖正常排除TBM诊断。2.病原学检查：①涂片抗酸染色：简便快速，但敏感度仅为10%~20%，阴性不能排除诊断；②MTB培养：为TBM诊断金标准，敏感度为30%~40%，培养周期为2~4周，无法满足早期诊断需求，临床不能等待培养结果再启动治疗。3.分子生物学检查：①XpertMTB/RIF：WHO推荐作为TBM首选快速诊断方法，敏感度为60%~70%，特异性达95%以上，可同时检测利福平耐药，2小时即可出结果，显著提高早期诊断率；②XpertMTB/RIFUltra：新一代检测技术，敏感度较传统Xpert提高10%~15%，对HIV合并TBM的敏感度可达85%，推荐优先用于病原学检测；③宏基因组二代测序（mNGS）：敏感度为70%~90%，特异性约90%，对于病原学阴性的不典型TBM诊断价值较高，推荐用于Xpert阴性、临床高度怀疑TBM的病例，解读结果需排除测序背景污染，结合临床综合判断。4.免疫学检查：脑脊液γ干扰素释放试验（IGRA）的敏感度为70%~85%，特异性达90%以上，诊断价值显著高于血液IGRA，可作为辅助诊断手段；血液IGRA阴性不能排除TBM，阳性仅提示MTB感染，不能确诊TBM，仅作参考；PPD试验敏感度低，特异性差，不推荐作为主要诊断依据。（二）影像学检查1.胸部CT：约70%~80%的TBM患者合并活动性肺结核，5%~10%合并陈旧性肺结核，胸部CT对肺结核的检出率显著高于胸部X线片（82%vs48%），推荐所有怀疑TBM的患者常规行胸部CT检查，辅助诊断。2.头颅影像学：①头颅CT：敏感度约50%，可发现脑积水、明显的结核瘤、钙化灶，对于不能耐受MRI的患者可选用；②头颅MRI平扫+增强：敏感度达90%以上，为首选影像学检查，典型表现为：基底池、脑沟脑膜弥漫性强化，脑膜增厚，约20%~30%的患者可见结核瘤，15%~40%可见脑内梗死灶，30%~50%可见脑积水，脊髓型TBM可见脊膜强化、脊髓水肿。六、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准目前推荐采用分层诊断，分为疑诊、临床诊断、确诊三级，结合诊断评分系统提高诊断一致性：1.疑诊：符合以下全部条件者可临床疑诊：①亚急性或慢性出现发热、头痛、呕吐、脑膜刺激征，伴或不伴意识改变、颅神经损害；②有结核病接触史、结核病史，或存在TBM高危因素；③脑脊液检查提示淋巴细胞为主的炎性反应，伴或不伴糖降低、蛋白升高、颅内压升高；④胸部影像学提示活动性或陈旧性结核病灶。2.确诊：疑诊患者符合以下任意一项即可确诊：①脑脊液涂片抗酸染色阳性；②脑脊液MTB培养阳性；③脑脊液Xpert/XpertUltra检测到MTB；④脑脊液mNGS检出MTB特异性核酸序列。3.临床诊断：疑诊患者病原学检测阴性，排除其他中枢神经系统感染性疾病，诊断性抗结核治疗4周后临床症状、脑脊液检查明显改善，可诊断为临床诊断性TBM。TBM诊断评分系统（总分≥12分确诊，6~11分临床诊断，<6分排除）：项目评分结核病史/密切接触史2HIV阳性4长期使用免疫抑制剂2脑脊液淋巴细胞为主（中性粒细胞<50%）1脑脊液葡萄糖<2.5mmol/L2脑脊液蛋白>1g/L1头颅MRI典型TBM表现2胸部活动性结核病灶2脑脊液涂片抗酸染色阳性2脑脊液MTB培养阳性4脑脊液Xpert/mNGS阳性31.化脓性脑膜炎：急性起病，高热、寒战，全身中毒症状重，脑脊液细胞数多>1000×10⁶/L，分类以中性粒细胞为主，脑脊液涂片或培养可检出化脓性致病菌，抗生素治疗有效。2.隐球菌性脑膜炎：最易与TBM混淆，均为亚急性起病，颅内压升高明显，糖降低，脑脊液淋巴细胞升高，脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性、墨汁染色或培养可检出隐球菌，可鉴别。3.病毒性脑膜炎：急性起病，病程自限，多在1~2周内恢复，脑脊液糖正常，蛋白正常或轻度升高，病毒核酸检测阳性，可鉴别。4.脑膜癌病：有原发恶性肿瘤病史，亚急性进展性头痛，脑脊液找到癌细胞，PET-CT可发现原发肿瘤病灶，可鉴别。5.自身免疫性脑炎/神经结节病：可出现脑膜强化、头痛发热，自身抗体检测阳性，激素治疗有效，病原学检查阴性，可鉴别。七、治疗TBM治疗原则：早期诊断、早期治疗、联合用药、足量全程、个体化治疗，以提高治愈率、降低病死率、减少后遗症。（一）抗结核治疗1.药物选择：优先选择通透性好、杀菌力强的抗结核药物，炎症状态下血脑屏障通透性升高，异烟肼（INH）、吡嗪酰胺（PZA）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）、氟喹诺酮类、利奈唑胺均能透过血脑屏障达到有效治疗浓度。2.药物敏感TBM治疗方案：推荐强化期3个月，巩固期9~15个月，总疗程12~18个月，具体方案及剂量如下：强化期（3个月）：INH+RFP+PZA+EMB，顿服给药：成人剂量：INH10mg/(kg·d)，最大剂量0.6g/d；RFP10mg/(kg·d)，最大剂量0.6g/d；PZA25mg/(kg·d)，最大剂量1.5g/d；EMB15mg/(kg·d)，最大剂量1.0g/d。儿童剂量：INH10~15mg/(kg·d)，最大剂量0.5g/d；RFP10~20mg/(kg·d)，最大剂量0.6g/d；PZA20~30mg/(kg·d)，最大剂量1.5g/d；EMB15~20mg/(kg·d)，最大剂量1.0g/d。巩固期（9~15个月）：停用PZA和EMB，保留INH和RFP，剂量同强化期，总疗程根据患者病情调整：早期患者总疗程12个月，中晚期患者总疗程18个月。3.耐多药TBM（MDR-TBM，即MTB同时耐INH和RFP）治疗方案：推荐至少包含4种确定有效的抗结核药物，优先选择：氟喹诺酮类（左氧氟沙星或莫西沙星）+利奈唑胺+环丝氨酸+丙硫异烟胺/对氨基水杨酸，可加用贝达喹啉，具体剂量：莫西沙星400mg/d，左氧氟沙星750mg/d，利奈唑胺0.6g/d，治疗2个月后病情稳定可减量至0.3g/d维持，环丝氨酸0.5~0.75g/d，分2次口服，总疗程18~24个月。4.不良反应监测：INH可导致周围神经炎、肝功能损害，常规给予维生素B₆10mg/d预防周围神经炎，大剂量维生素B₆会降低INH疗效，不推荐大剂量使用；RFP主要不良反应为肝功能损害、过敏反应、血小板减少；PZA主要不良反应为肝功能损害、高尿酸血症；EMB主要不良反应为视神经炎，用药期间需监测视力、视野。推荐治疗第一个月每2周复查一次肝功能、肾功能、血常规、尿酸，之后每个月复查一次，出现不良反应及时调整用药。（二）糖皮质激素治疗糖皮质激素可减轻脑膜炎症反应、减少渗出、降低颅内压、预防脑膜粘连，降低病死率和后遗症发生率，为A级推荐证据。推荐所有中重度TBM患者（颅内压升高、脑膜刺激征明显、脑实质损害、颅神经损害）均常规使用糖皮质激素，轻度TBM可酌情使用。用法用量：成人泼尼松1mg/(kg·d)，最大剂量60mg/d，儿童1~2mg/(kg·d)，清晨顿服，疗程4~6周，之后逐渐减量，每周减量5~10mg，总疗程8~12周；严重脑水肿、意识障碍的患者可先给予地塞米松10~20mg/d静脉滴注，病情好转后改为口服泼尼松逐渐减量。HIV合并TBM患者同样推荐使用糖皮质激素，可降低病死率。（三）降颅压治疗1.药物降颅压：轻度颅内压升高（200~300mmH₂O）首选药物降颅压：20%甘露醇125~250ml快速静脉滴注，每6~8小时一次；联合甘油果糖250ml静脉滴注，每12小时一次；肾功能不全者可选用甘油果糖联合呋塞米20~40mg静脉推注，每12小时一次，或白蛋白联合呋塞米降颅压。2.脑脊液引流：重度颅内压升高（>300mmH₂O）、药物降颅压效果不佳、合并脑积水者，及时行脑脊液引流：梗阻性脑积水首选侧脑室体外引流术，交通性脑积水首选腰大池持续引流术，引流可快速降低颅内压，避免脑疝发生，改善预后。（四）并发症治疗1.脑积水：急性期经引流和降颅压治疗后多数可好转，慢性脑积水待炎症控制后行脑室-腹腔分流术治疗。2.结核瘤：直径<3cm的结核瘤规范抗结核治疗可吸收消退，直径>3cm、占位效应明显、颅内压持续升高、规范抗结核治疗无缩小者，可考虑手术切除结核瘤。3.脑梗死：给予改善循环、抗血小板聚集、营养神经等对症治疗，病情稳定后尽早康复治疗。4.脊髓压迫：脊髓型TBM出现脊髓压迫