甲状旁腺疾病诊疗实践指南

甲状旁腺疾病诊疗实践指南一、甲状旁腺解剖与生理概述甲状旁腺是人体重要的内分泌腺体，通常分为上下两对，共4枚，位于甲状腺背面，假被膜与甲状腺固有被膜之间的纤维囊鞘间隙内；约10%人群存在异位甲状旁腺，可异位于甲状腺实质内、胸腺、纵隔、颈动脉鞘、食管后间隙等部位。正常甲状旁腺大小约为3~6mm×2~4mm×1~2mm，重量约30~50mg，总重量约120~200mg。甲状旁腺主细胞合成并分泌甲状旁腺激素（PTH），PTH是调控钙磷代谢的核心激素：作用于骨组织可促进破骨细胞活化，动员骨钙入血；作用于肾脏可促进近端肾小管对钙的重吸收、抑制磷酸盐重吸收，同时激活1α-羟化酶，促进25-羟维生素D转化为活性1,25-二羟维生素D，间接促进肠道钙吸收。生理状态下，PTH与降钙素、1,25-二羟维生素D共同维持血钙稳态：正常血清总钙参考范围为2.25~2.75mmol/L，离子钙为1.10~1.35mmol/L，血清磷为0.97~1.61mmol/L，全段PTH（iPTH）参考范围为10~65ng/L。当甲状旁腺功能异常时，会直接打破钙磷稳态，引发全身多系统病变。二、甲状旁腺功能亢进症甲状旁腺功能亢进症（简称甲旁亢）分为原发性、继发性、三发性三类，其中原发性甲旁亢是最常见的临床类型。（一）原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）PHPT是甲状旁腺本身病变导致PTH自主合成分泌过多，引发血钙升高、血磷降低的临床综合征，患病率约为0.1%~0.3%，绝经后女性患病率可达2%~3%，近年来无症状PHPT占比达80%以上，这得益于常规血钙检测的普及。1.病因与病理80%~85%的PHPT由单发甲状旁腺腺瘤引起，约10%~15%由甲状旁腺增生引起，小于1%为甲状旁腺癌，家族性PHPT占比约5%~10%，多由多发性内分泌腺瘤病（MEN1型、MEN2A型）、家族性低尿钙性高钙血症（FHH）等遗传性疾病导致。分子层面研究显示，约40%的散发性甲状旁腺腺瘤存在细胞周期蛋白D1（CCND1）基因过表达，约20%~40%存在MEN1基因功能缺失突变。2.临床表现PHPT的经典表现为“骨痛、肾结石、高钙血症”，即“三P”综合征（Painfulbone,Kidneystone,Hypercalcemia），当前无症状型患者多仅表现为血钙轻度升高或偶然发现的甲状旁腺占位，无明显特异性症状。各系统受累表现如下：骨骼系统：早期表现为骨痛，以腰背部、髋部、肋骨、四肢长骨为主，活动后加重；疾病进展可出现纤维囊性骨炎，表现为骨骼畸形、病理性骨折，局部可出现骨棕色瘤；骨密度检测提示腰椎、股骨颈、桡骨远端骨量减少/骨质疏松，其中桡骨远端皮质骨骨密度下降对PHPT的诊断特异性更高。北京协和医院单中心1028例PHPT数据显示，约62%的患者存在不同程度的骨密度降低，21%合并病理性骨折。泌尿系统：PTH升高导致尿钙排泄增加，反复形成肾结石，发生率约为15%~30%，表现为肾绞痛、血尿，长期高钙尿症可引发肾间质钙化、慢性肾功能不全，严重者可发展为终末期肾病。消化系统：高钙血症引发胃肠道平滑肌张力降低，表现为食欲减退、恶心、呕吐、便秘、腹胀，约10%~15%的患者合并消化性溃疡，可能与高钙刺激促胃液素分泌有关，部分患者可合并急性胰腺炎。心血管系统：长期高钙血症可引发血管钙化、心肌钙化，增加高血压、冠心病、心律失常的发生风险，PHPT患者全因死亡率较普通人群升高1.2~1.5倍，心血管事件死亡是主要死因。神经精神系统：轻度高钙血症可表现为乏力、倦怠、记忆力减退、抑郁，重度高钙血症（血钙＞3.5mmol/L）可出现嗜睡、谵妄、昏迷。3.诊断与鉴别诊断PHPT的诊断采用定性+定位的诊断流程：（1）定性诊断血清总钙校正公式：校正总钙（mmol/L）=测得总钙（mmol/L）+0.02×（40-血清白蛋白g/L）。诊断标准：①连续两次检测校正血清总钙＞2.75mmol/L，或离子钙＞1.35mmol/L；②血清iPTH水平升高或不被高钙抑制；③尿钙排泄增加（24小时尿钙＞7.5mmol，女性＞6.25mmol）。特殊类型：轻型无症状PHPT可仅表现为血钙轻度升高（2.75~3.0mmol/L），iPTH正常范围高限或轻度升高；FHH患者表现为持续性高钙血症、iPTH正常或轻度升高，但24小时尿钙＜2.5mmol，尿钙/肌酐清除率＜0.01，多为良性病变，无需手术，需注意与PHPT鉴别。（2）定位诊断定性诊断明确后需进行术前定位，明确病变腺体位置，指导手术方案制定：颈部超声：无创、经济，敏感度约为70%~90%，可检出直径＞5mm的甲状旁腺病变，典型表现为甲状腺背侧边界清晰的低回声占位，血流丰富，建议作为首选筛查手段，检查时需注意探查甲状腺实质、颈动脉鞘、食管后间隙等异位好发部位。99mTc-甲氧基异丁基异腈（99mTc-MIBI）SPECT显像：对甲状旁腺腺瘤的敏感度约为85%~95%，对异位甲状旁腺的诊断价值优于超声，对多发、异位病变的检出敏感度可达80%以上。颈部增强CT/MRI：对纵隔、气管食管沟等部位的异位甲状旁腺敏感度较高，CT可清晰显示病变与周围血管、气管的解剖关系，敏感度约为70%~90%，适合超声和MIBI显像阴性的患者。4D-CT/四维超声：可通过动态观察病变的强化特征区分甲状旁腺病变与甲状腺结节，对较小病变、多发病变的检出率优于常规检查，敏感度可达90%以上，有条件的中心可作为常规定位手段。（3）鉴别诊断需与恶性肿瘤相关性高钙血症鉴别：恶性肿瘤可通过骨转移破骨或分泌甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）引发高钙血症，此类患者血清PTH水平显著降低，PTHrP水平升高，可检出原发肿瘤病灶，鉴别不难；还需与结节病、维生素D中毒、噻嗪类利尿剂诱发的高钙血症鉴别，此类疾病PTH水平降低，结合病史可明确。4.治疗PHPT的治疗分为手术治疗和非手术治疗，手术是唯一的根治性手段。（1）手术治疗指征根据2022版中国原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南，符合以下任一指征建议手术治疗：①有症状的PHPT（如骨病、肾结石、肾功能损害、高钙危象等）；②无症状PHPT合并以下任一情况：血钙＞2.75mmol/L；24小时尿钙＞10mmol；骨密度T值＜-2.5，或合并脆性骨折；年龄＜50岁；估计肾小球滤过率（eGFR）＜60ml/min·1.73m²；合并肾结石；③定位明确的单发腺瘤，无法规律随访者。（2）手术方式选择微创甲状旁腺切除术：适用于术前定位明确的单发甲状旁腺腺瘤，可采用经颈小切口（切口长度约2~3cm）或腔镜辅助/经口前庭腔镜甲状旁腺切除术，术中可开展快速PTH监测：切除病变后10分钟检测PTH，若下降至基础值的50%以下，提示病变切除完全，手术成功率可达95%~98%，术后并发症发生率低于3%。双侧颈部探查术：适用于怀疑多发腺体病变（如家族性PHPT、MEN相关PHPT）、术前定位不清、怀疑癌变的患者，可探查所有4枚腺体，避免遗漏病变。甲状旁腺癌治疗：需整块切除肿瘤、同侧甲状腺及区域淋巴结清扫，避免肿瘤破裂种植，术后复发者可再次手术，联合靶向治疗或放疗。（3）术后处理与并发症管理低钙血症：是最常见的术后并发症，发生率约为10%~30%，多因剩余甲状旁腺受长期高钙抑制功能暂时减退导致，表现为口周麻木、手足抽搐，血清钙＜2.0mmol/L时需补充钙剂和维生素D：轻症口服碳酸钙D3600~1200mg元素钙/d，联合骨化三醇0.25~0.75μg/d；重症静脉补充葡萄糖酸钙1~2g，维持血钙在2.0~2.2mmol/L，多数患者术后1~3个月可恢复，极少数需要长期补充。神经损伤：喉返神经损伤发生率约为0.5%~1%，单侧损伤表现为声音嘶哑，双侧损伤可引发呼吸困难，多数单侧损伤可在3~6个月代偿恢复。术后复发：PHPT术后复发率约为2%~5%，多见于多发腺体病变、异位病变、家族性PHPT患者，复发后若符合手术指征可再次手术。（4）非手术治疗无法耐受手术、拒绝手术的无症状PHPT患者可采取随访观察，每6~12个月监测血钙、肾功能、骨密度，生活方式上需避免脱水，限制高钙饮食，避免使用噻嗪类利尿剂、锂剂等升高血钙的药物；药物可用于术前准备、高钙危象救治或无法手术的患者：双膦酸盐（如唑来膦酸）可降低血钙、改善骨密度；拟钙制剂西那卡塞可通过激活钙敏感受体降低PTH和血钙水平，适合不能手术的PHPT患者，初始剂量30mg/d，根据血钙调整剂量，最大剂量不超过180mg/d。（5）高钙危象救治PHPT患者血钙＞3.75mmol/L时称为高钙危象，属于内分泌急症，病死率可达50%以上，需立即救治：①容量复苏：首先静脉输注生理盐水，第一天补充2000~4000ml，纠正脱水，增加尿钙排泄，心肾功能不全者调整补液速度；②抑制骨吸收：双膦酸盐是首选药物，唑来膦酸4~5mg静脉滴注，帕米膦酸二钠60~90mg静脉滴注，用药后3~7天血钙降至正常；③降钙素：起效快，可快速降低血钙，剂量为2~8U/(kg·d)皮下注射，4~6小时起效，48小时达到峰值，可与双膦酸盐联合使用；④对于严重高钙血症药物治疗无效者，可采用血液透析降钙；⑤病情稳定后尽早手术治疗。（二）继发性与三发性甲状旁腺功能亢进症继发性甲旁亢（SHPT）是指慢性肾功能不全、维生素D缺乏、肠吸收不良综合征等疾病，导致长期低钙血症，刺激甲状旁腺增生肥大，分泌过多PTH，最常见于慢性肾脏病（CKD）G3~G5期，CKD5期患者SHPT患病率可达60%以上。三发性甲旁亢是继发性甲旁亢基础上，甲状旁腺长期受刺激，出现自主功能亢进的腺瘤，导致高钙血症，多见于长期透析的CKD患者。1.诊断CKD患者出现：①血清iPTH持续升高，CKD3期iPTH＞70ng/L，CKD4~5期iPTH＞150ng/L；②合并低钙血症、高磷血症（三发性甲旁亢可出现高钙血症）；③影像学提示甲状旁腺增大，即可诊断。骨密度检查多提示纤维囊性骨炎、血管软组织钙化、肾性骨营养不良。2.治疗（1）内科治疗CKD-SHPT的基础治疗是控制钙磷代谢：①限制磷摄入，每日磷摄入控制在800~1000mg，必要时使用磷结合剂（碳酸钙、醋酸钙、司维拉姆、碳酸镧）控制血磷；②补充维生素D：对于iPTH升高、25-羟维生素D＜30ng/ml的患者，补充骨化三醇或阿法骨化醇，维持iPTH在目标范围：CKD3~5期非透析患者iPTH维持在15~65ng/L，透析患者维持在150~300ng/L；③拟钙制剂西那卡塞：可降低PTH、血钙和血磷，适合活性维生素D治疗无效的SHPT患者，初始剂量25mg/d，根据指标调整剂量。（2）手术治疗指征符合以下指征建议行甲状旁腺切除术：①持续性iPTH＞800ng/L；②药物治疗无法控制的高钙血症或高磷血症；③合并明显的临床症状（骨痛、瘙痒、病理性骨折、软组织钙化等）；④影像学提示甲状旁腺增大（至少1枚腺体直径＞1cm）。手术方式多采用甲状旁腺次全切除术，或全甲状旁腺切除+自体移植术，术后成功率可达90%以上，长期复发率约为10%~15%。三、甲状旁腺功能减退症甲状旁腺功能减退症（简称甲旁减）是甲状旁腺PTH合成分泌不足，或PTH抵抗导致的临床综合征，以低钙血症、高磷血症为主要特征，患病率约为0.5~1/1000人，最常见的病因为甲状腺或甲状旁腺手术损伤，占所有甲旁减的70%~80%，其次为特发性甲旁减（自身免疫性）、假性甲旁减、先天性甲状旁腺发育异常等。（一）临床表现1.神经肌肉应激性增加：低钙血症导致神经肌肉兴奋性升高，轻症表现为口周麻木、手足麻木、刺痛，典型表现为手足搐搦，呈助产士手，严重者可出现全身骨骼肌和平滑肌痉挛，引发喉痉挛、支气管痉挛、癫痫样全身抽搐。2.精神神经系统表现：可出现焦虑、抑郁、记忆力减退、定向力异常，长期低钙可引发颅内钙化，以基底节钙化最为常见，发生率可达50%以上，可诱发帕金森样症状、共济失调。3.心血管系统表现：低钙血症可导致QT间期延长，引发心律失常，严重者可出现心力衰竭、低血压。4.其他表现：长期低钙血症可导致皮肤干燥、脱屑、脱发、指甲脆裂，白内障发生率约为50%，儿童患者可影响生长发育，出现出牙延迟、智力发育迟缓。（二）诊断与鉴别诊断诊断标准：①血清总钙＜2.25mmol/L，离子钙＜1.10mmol/L；②血清磷＞1.61mmol/L；③血清iPTH水平降低或低于正常参考范围（若低钙血症伴PTH正常，也提示存在甲旁减，因为低钙生理状态下PTH应升高）；④24小时尿钙排泄减少（＜2.5mmol/d）。鉴别诊断：需与假性甲旁减鉴别，假性甲旁减是PTH受体/信号通路异常导致的PTH抵抗，表现为低钙高磷，但血清PTH水平升高，多数患者合并先天性发育异常（如短指畸形、圆脸、肥胖），可辅助鉴别；还需与维生素D缺乏性手足搐搦鉴别，此类患者血磷正常或降低，PTH升高，结合25-羟维生素D检测可鉴别。（三）治疗甲旁减目前无法根治，以长期补充钙剂和维生素D维持血钙稳态为主要治疗目标。1.**急性低钙血症救治：手足搐搦发作时，立即静脉给予10%葡萄糖酸钙10~20ml，缓慢静脉推注，10~20分钟推完，必要时1~2小时后重复给药，严重者可持续静脉滴注葡萄糖酸钙，10~15mg元素钙/kg，维持血钙在2.0~2.2mmol/L，发作间期需要长期口服补充。2.长期替代治疗：①钙剂：每日补充元素钙1000~1500mg，常用碳酸钙D3（含钙40%）、葡萄糖酸钙（含钙9%），餐时服用吸收较好；②维生素D衍生物：首选骨化三醇，剂量0.25~1.0μg/d，根据血钙调整，阿法骨化醇需要肝脏转化为骨化三醇，剂量为0.5~1.5μg/d，适合肝功能正常的患者；治疗目标为校正血钙维持在2.0~2.2mmol/L，避免血钙过高导致尿钙升高，引发肾结石和肾功能损害，每3~6个月监测血钙、血磷、24小时尿钙、肾功能，维持24小时尿钙低于7.5mmol，避免高钙性肾损伤。3.**特殊治疗：对于药物治疗不佳、频繁发作低钙血症的患者，可采用重组人PTH（rhPTH1-34）替代治疗，每日皮下注射1~2次，可较好维持血钙稳定，减少尿钙排泄，目前已经获得FDA批准用于临床，长期安全性仍在随访观察中；甲状旁腺自体移植是术后甲旁减的预防手段，若术中发现甲状旁腺血供损伤，可将部分腺体种植于胸锁乳突肌或前臂肌肉内，降低永久性甲旁减的发生率。四