库欣综合征诊疗指南

库欣综合征诊疗指南1定义与流行病学1.1定义库欣综合征（Cushingsyndrome,CS）又称皮质醇增多症，是多种病因引起的糖皮质激素长期分泌过多，导致以蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢紊乱为核心特征的临床综合征，按病因可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性CS、ACTH非依赖性CS、外源性（医源性）CS三类，其中垂体腺瘤引起的ACTH依赖性CS称为库欣病，是CS最常见的临床类型。1.2流行病学CS的年发病率为2~3/100万人，患病率为40~50/100万人，可发生于任何年龄，好发于20~45岁，女性发病率约为男性的3~4倍。病因分布上，ACTH依赖性CS占所有CS的75%~80%，其中库欣病占所有CS的65%~70%，异位ACTH综合征（EAS）占10%~15%；ACTH非依赖性CS占15%~20%，其中肾上腺皮质腺瘤占10%~15%，肾上腺皮质癌占5%~10%，特殊类型肾上腺增生占不足5%；外源性CS是目前临床最常见的类型之一，占门诊疑似CS病例的30%以上，多因长期应用外源性糖皮质激素治疗或误用含糖皮质激素的保健品、外用药物所致。亚临床CS无典型临床表现，仅存在生化层面的皮质醇分泌异常，患病率远高于显性CS：在肾上腺意外瘤人群中亚临床CS患病率为5%~8%，在原发性高血压人群中为2%~5%，在控制不佳的2型糖尿病人群中为2%~3%。周期性CS占所有CS的1%~5%，皮质醇分泌呈周期性波动，发作间期皮质醇可恢复正常，漏诊率较高。2病因分类2.1ACTH依赖性CS指过量ACTH刺激双侧肾上腺皮质增生，导致皮质醇持续分泌过多，主要包括两类：（1）库欣病：垂体分泌ACTH过多导致，80%~90%为垂体微腺瘤（直径<10mm），10%~20%为垂体大腺瘤，不足1%为垂体ACTH细胞增生。肿瘤自主分泌ACTH不受糖皮质激素负反馈调节，是最常见的CS类型。（2）异位ACTH综合征：垂体以外的肿瘤组织分泌过量有生物活性的ACTH，刺激肾上腺皮质增生分泌皮质醇，约10%为异位促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）综合征。按肿瘤性质分为两类：①显性EAS：约占45%，以恶性程度高的肿瘤为主，最常见为小细胞肺癌（占EAS的45%），其次为胸腺神经内分泌肿瘤（15%）、肺类癌（10%）、胰岛细胞瘤（5%）、嗜铬细胞瘤（3%）、甲状腺髓样癌（2%），病程短，临床表现典型；②隐匿性EAS：约占55%，多为低度恶性或良性神经内分泌肿瘤，生长缓慢，体积小，临床表现不典型，容易漏诊误诊。2.2ACTH非依赖性CS指肾上腺皮质肿瘤或增生自主分泌过量皮质醇，不依赖ACTH，因皮质醇升高负反馈抑制垂体ACTH分泌，导致对侧肾上腺萎缩，主要包括：（1）肾上腺皮质腺瘤：约占ACTH非依赖性CS的40%~50%，多为单侧单发，直径多为2~4cm，包膜完整，生长缓慢，预后好。（2）肾上腺皮质癌：约占ACTH非依赖性CS的30%~40%，约50%确诊时已发生远处转移，肿瘤直径多>6cm，形态不规则，易出现坏死、出血、钙化，侵袭性强。（3）原发色素结节性肾上腺病（PPNAD）：占所有CS不足1%，多发生于儿童和青少年，约2/3合并Carney复合征，为常染色体显性遗传病，表现为双侧肾上腺多发直径<1cm的色素性小结节，皮质醇分泌呈自主性。（4）原发性双侧肾上腺大结节性增生（AIMAH）：占所有CS不足3%，好发于50岁以上人群，表现为双侧肾上腺多发直径>1cm的大结节，发病多与G蛋白偶联受体异常激活有关，皮质醇分泌呈部分自主性。2.3外源性CS多因治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、肾病综合征、哮喘等疾病长期应用外源性糖皮质激素所致，也可因长期误用含糖皮质激素的美白化妆品、保健品、吸入或外用糖皮质激素经皮肤黏膜吸收过多诱发，外源性CS可抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致自身肾上腺皮质萎缩。3临床表现3.1典型显性CS临床表现高皮质醇血症可影响全身多系统，临床表现与皮质醇过量的持续时间和程度相关：（1）脂肪代谢紊乱：约90%的患者出现特征性的脂肪重新分布，表现为向心性肥胖，即面部、颈部、躯干腹部脂肪堆积，四肢相对纤细，具体表现为满月脸、水牛背、锁骨上窝脂肪垫、腹型肥胖，体重多呈进行性增加。（2）蛋白质代谢紊乱：糖皮质激素促进蛋白质分解、抑制合成，导致皮肤弹力纤维断裂，约80%的患者出现皮肤特征性改变：皮肤变薄、透明，下腹部、腋下、大腿内侧可见宽大（宽度>1cm）的紫蓝色条纹（紫纹），与肥胖引起的白色淡红色窄纹不同；毛细血管脆性增加，轻微外伤即可引起瘀斑；伤口愈合延迟，容易合并皮肤真菌感染。（3）糖代谢紊乱：糖皮质激素促进肝糖原异生，抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，降低胰岛素敏感性，约70%~80%的患者出现糖耐量异常，20%~30%进展为显性2型糖尿病，胰岛素抵抗多较明显。（4）高血压与电解质紊乱：约75%~85%的CS患者合并高血压，发生机制为糖皮质激素增强血管对儿茶酚胺的收缩反应、激活肾素-血管紧张素系统、增加钠水潴留。约10%~20%的患者出现低钾低氯性碱中毒，多见于异位ACTH综合征、肾上腺皮质癌患者，因肿瘤分泌大量皮质醇，皮质醇的弱盐皮质激素作用放大，导致排钾增多，低血钾可诱发乏力、心律失常，严重者可出现肾功能损害。（5）肌肉骨骼异常：约70%的患者出现四肢近端肌肉萎缩、肌无力，表现为下蹲后起立困难、抬臂困难。骨质疏松是CS最常见的慢性并发症，约60%~80%的患者出现骨量减少，30%~50%发生病理性骨折，好发于脊椎、肋骨等中轴骨，严重者可出现脊柱压缩性骨折导致身高缩短；长期高皮质醇还可增加股骨头坏死的风险。（6）性腺功能异常：约70%的女性患者出现月经紊乱、闭经、不孕，合并肾上腺来源雄激素分泌过多时可出现多毛、痤疮、脱发、阴蒂肥大；约50%的男性患者出现性欲减退、阳痿、睾丸缩小。（7）精神神经症状：约50%~60%的患者出现精神情绪异常，轻者表现为失眠、情绪不稳、焦虑、记忆力下降，重者可出现抑郁、幻觉、躁狂，甚至自杀倾向，老年患者更易出现认知功能下降。（8）其他：高皮质醇抑制免疫功能，患者易发生各种感染，且感染多呈隐匿性，临床表现不典型，容易发展为脓毒症；约15%~20%的患者出现泌尿系统结石，因糖皮质激素促进骨钙吸收，尿钙排泄增加所致；儿童患者可出现生长发育迟缓，因高皮质醇抑制生长激素分泌、影响骨骺生长所致。3.2特殊类型CS临床表现亚临床CS无上述典型临床表现，多因筛查肾上腺意外瘤或难治性高血压、糖尿病发现，长期亚临床高皮质醇同样会增加高血压、糖尿病、骨质疏松、心血管事件的风险；周期性CS发作间期皮质醇水平正常，仅发作期出现生化异常和临床表现，多次筛查才能明确诊断。4诊断CS诊断遵循“筛查指征→初筛试验→定性诊断→定位诊断”的流程，逐步明确：4.1筛查指征推荐对以下人群进行CS筛查：①存在CS典型临床表现，尤其是多个系统受累进行性加重者；②年轻（<40岁）起病的难治性高血压、骨质疏松、糖尿病；③所有肾上腺意外瘤（无功能意外瘤也需筛查）；④不明原因的进行性肥胖，伴体重增加、身高下降者；⑤儿童青少年生长迟缓伴体重增加者；⑥长期应用外源性糖皮质激素出现相关并发症者；⑦不明原因的多囊卵巢综合征、月经紊乱伴雄激素升高者。4.2初筛试验推荐至少选择2种不同的初筛试验，提高诊断准确性，常用初筛试验如下：（1）深夜唾液皮质醇（LSC）：留取时间为深夜23:00~0:00，不受应激影响，唾液皮质醇稳定，常温可保存1周，留取方便，适合门诊筛查。cutoff值为>1.4nmol/L（50ng/dl），诊断CS的敏感性为90%~98%，特异性为95%~98%，是目前指南推荐的首选筛查方法，假阳性可见于大量吸烟、妊娠、应用大剂量雌激素者。（2）1mg过夜地塞米松抑制试验（1mg-LDDT）：午夜23:00口服1mg地塞米松，次日早8:00检测血清皮质醇。cutoff值为：血清皮质醇<50nmol/L（1.8μg/dl）可排除CS，>50nmol/L提示CS可能；若将cutoff值调整为140nmol/L（5μg/dl），特异性可升至95%，敏感性降至90%，适合低风险人群筛查。假阳性可见于妊娠、肝酶诱导剂（利福平、苯妥英钠等）加速地塞米松代谢、雌激素升高皮质醇结合球蛋白导致总皮质醇升高者，假阴性可见于肾功能不全者。（3）24小时尿游离皮质醇（UFC）：连续检测2次取平均值，以超过实验室正常参考值上限为阳性，诊断敏感性为80%~95%，特异性为80%~90%，可反映全天皮质醇整体分泌水平。缺点为尿量收集不准确、肌酐清除率<30ml/min时可出现假阴性，应激、妊娠可出现假阳性。初筛判断：2种不同试验均阴性，基本可排除CS；2种不同试验均阳性，高度提示CS；1阴1阳者需进一步检查明确。4.3定性诊断定性诊断首先需排除假性CS，假性CS多见于单纯性重度肥胖、酗酒、焦虑抑郁障碍、急性应激状态，可出现皮质醇升高、地塞米松不抑制，与真性CS鉴别要点为：假性CS的UFC多为轻度升高，LSC多在正常范围，皮质醇昼夜节律保留，CRH兴奋联合地塞米松抑制试验阴性：即完成2mg两日地塞米松抑制试验后静脉注射100μgCRH，注射后15分钟血清皮质醇>38nmol/L（1.4μg/dl）、ACTH>10ng/L为阳性，提示真性CS，该试验诊断敏感性和特异性均达90%以上，适合疑似病例的鉴别。定性诊断明确为真性CS后，进一步区分ACTH依赖性与非ACTH依赖性：空腹8点检测血浆ACTH，若ACTH<1.1pmol/L（5pg/ml），提示为ACTH非依赖性CS；若ACTH>2.2pmol/L（10pg/ml），提示为ACTH依赖性CS；ACTH在1.1~2.2pmol/L之间为可疑，需重复检测或行CRH兴奋试验进一步明确。4.4定位诊断（1）ACTH依赖性CS的定位：①垂体MRI增强：为库欣病首选定位方法，对垂体微腺瘤的诊断敏感性为60%~80%，对大腺瘤敏感性达90%以上，需注意：10%~15%的正常人群存在垂体意外瘤，因此MRI发现垂体占位不能直接诊断库欣病，需结合功能检查；②双侧岩下窦静脉取血（BIPSS）：是鉴别库欣病与异位ACTH综合征的金标准，敏感性和特异性均达95%以上，推荐对垂体MRI阴性、垂体占位直径<6mm、需要鉴别库欣病与EAS的患者行BIPSS检查，诊断标准为：注射CRH后，岩下窦ACTH与外周ACTH比值>3，提示库欣病，比值<3提示EAS；③异位ACTH病灶定位：约80%的EAS病灶位于胸腔内，首选胸部增强CT，若胸部未发现病灶，进一步行腹盆增强CT，生长抑素受体显像（尤其是68Ga-DOTATATEPET-CT）对隐匿性EAS病灶的检出率可达85%~90%，显著高于常规影像学，推荐用于常规影像学阴性的隐匿性EAS定位。（2）ACTH非依赖性CS的定位：首选肾上腺增强CT，分辨率可达1mm，可清晰显示病灶大小、形态、密度，90%以上可明确病灶性质：肾上腺腺瘤多为单侧单发，圆形或椭圆形，边缘光滑，密度均匀，直径多<4cm；肾上腺皮质癌多形态不规则，边缘不清，密度不均，可见坏死出血钙化，直径多>6cm，可侵袭周围组织；PPNAD表现为双侧肾上腺多发小结节，AIMAH表现为双侧肾上腺多发大结节伴肾上腺整体增大。肾上腺MRI可进一步辅助鉴别病灶性质，区分腺瘤、囊肿、嗜铬细胞瘤。5鉴别诊断5.1单纯性肥胖：重度肥胖患者可出现高血压、糖耐量异常、皮肤紫纹、UFC轻度升高，与CS鉴别要点为：单纯性肥胖的皮质醇昼夜节律正常，1mg-LDDT可将皮质醇抑制到50nmol/L以下，无低钾低氯性碱中毒等典型CS生化异常。5.2假性库欣综合征：如前所述，酒精性肝病、抑郁症、妊娠均可出现皮质醇升高，通过LSC、CRH联合地塞米松抑制试验可鉴别。5.3多囊卵巢综合征：可出现肥胖、多毛、月经紊乱、不孕，与CS鉴别要点为：多囊卵巢综合征皮质醇节律正常，地塞米松可正常抑制，无高皮质醇血症生化异常，促黄体生成素、雄激素升高可辅助鉴别。5.4原发性高血压合并2型糖尿病：中老年患者多见，无CS特征性向心性肥胖、紫纹、骨质疏松等表现，皮质醇水平正常，抑制试验阴性，容易鉴别。6治疗CS治疗原则为：去除病因，纠正高皮质醇血症，缓解症状，防治并发症，降低死亡率，尽可能保留正常内分泌功能，避免长期激素替代。根据不同病因选择治疗方案：6.1库欣病（1）手术治疗：首选经蝶窦垂体腺瘤切除术，为一线治疗方案，微腺瘤手术缓解率达70%~85%，大腺瘤缓解率为50%~60%，术后缓解标准为术后第1天清晨血清皮质醇<50nmol/L（2μg/dl），提示生化缓解。长期复发率约为10%~20%，10年复发率约15%。（2）放疗：适合手术失败、术后复发、不能耐受手术的患者，目前推荐立体定向放疗（伽马刀、射波刀），生化缓解率为60%~80%，起效时间多为1~4年，放疗后需长期用药控制皮质醇，主要副作用为垂体功能减退，发生率约20%~30%，需定期监测垂体激素。（3）药物治疗：作为二线治疗，适合不能手术、手术未缓解、放疗起效前的患者，常用药物包括三类：①肾上腺皮质激素合成抑制剂：为控制高皮质醇的首选药物，酮康唑最常用，起始剂量200mg每日3次口服，逐渐加量至400mg每日3次，生化缓解率达70%~80%，用药期间需监测肝功能，约10%患者出现轻度肝酶升高，严重肝损伤发生率不足1%；甲吡酮作用类似，起始剂量250mg每日4次，可逐渐加量至4g/d，疗效与酮康唑相当，副作用多为轻度胃肠道反应；米托坦为肾上腺皮质溶解剂，适合难治性病例，起始剂量0.5g/d，逐渐加量至2~4g/d，缓解率约60%，副作用明显，可出现胃肠道反应、神经毒性、永久性肾上腺功能减退；严重高皮质醇血症急救可选用静脉输注依托咪酯，可快速抑制皮质醇合成。②垂体靶向药物：卡麦角林为多巴胺D2受体激动剂，起始剂量0.25mg每周1次，逐渐加量至每周2~3mg，对约40%~50%的库欣病患者有效；帕瑞肽为生长抑素类似物，对约40%~60%的患者有效，主要副作用为胆石症，发生率约20%。③糖皮质激素受体拮抗剂：米非司酮，适合不能手术的患者，可改善高皮质醇引起的糖代谢异常和临床症状，有效率约70%，副作用为肾上腺功能减退、低钾血症，需监测电解质和皮质醇功能。（4）双侧肾上腺全切术：适合药物治疗无效、高皮质醇血症难以控制的难治性病例，术后需终身补充糖皮质激素和盐皮质激素。6.2异位ACTH综合征首选手术切除原发肿瘤，早期发现完整切除者可治愈；若原发肿瘤不能切除、已经发生转移，首选肾上腺皮质激素合成抑制剂控制高皮质醇血症，改善症状；恶性肿瘤需联合化疗、放疗、靶向治疗等综合治疗，低度恶性的隐匿性EAS预后较好，即使不能完全切除，中位生存期可达10年以上，恶性程度高的小细胞肺癌预后差，中位生存期不足1年。6.3肾上腺皮质腺瘤首选腹腔镜下肾上腺腺瘤切除术，微创，安全性高，治愈率接近100%，因术前高皮质醇抑制HPA轴，对侧肾上腺萎缩，术后需逐渐补充糖皮质激素，一般3~6个月至1年，对侧肾上腺功能可逐渐恢复，可逐渐停用激素替代。6.4肾上腺皮质癌早期无转移者首选根治性手术切除，完整切除肿瘤及周围受累组织淋巴结，早期患者5年生存率约30%~50%；进展期不能手术者，首选米托坦联合化疗（依托泊苷+阿霉素+顺铂方案），中位生存期约12~18个月，近年来PD-1/PD-L1免疫治疗对部分进展期肾上腺皮质癌可延长生存期，提高生活质量。6.5特殊类型CSPPNAD症状明显者可行双侧肾上腺全切术，术后终身激素替代，合并Carney复合征者需定期筛查心脏黏液瘤等其他肿瘤；AIMAH症状轻者可药物控制高皮质醇，症状重者可行双侧肾上腺次全切除术，术后激素替代；外源性CS需逐渐停用外源性糖皮质激素，若原发疾病不能停用激素，需尽量减至最小维持剂量，用局部用药替代全身用药，避免使用长效糖皮质激素，