慢性骨髓炎诊疗指南

慢性骨髓炎诊疗指南一、定义与流行病学慢性骨髓炎是指化脓性细菌感染骨、骨膜与骨髓，病程超过1个月或反复发作的慢性炎症性疾病，核心特征为感染病灶迁延不愈、骨破坏、死骨形成、窦道经久不愈，常伴局部皮肤软组织慢性病变。目前我国慢性骨髓炎患病率约为每10万人群9.6例，外伤性骨髓炎占全部慢性骨髓炎的60%~78%，其中开放性骨折术后继发感染占比超过80%；血源性骨髓炎占10%~15%，糖尿病足、压疮等继发的内源性骨髓炎占10%~20%。近年来随着创伤骨科与关节置换手术量增加，慢性骨髓炎发病率呈上升趋势，创伤后慢性骨髓炎发生率为0.5%~18%，关节置换术后假体周围慢性感染（属于特殊类型慢性骨髓炎）发生率为0.5%~2%，糖尿病患者下肢慢性骨髓炎发生率可达糖尿病足溃疡患者的15%~30%。本病好发于长骨骨干、干骺端，下肢发生率高于上肢，约60%患者年龄介于10~40岁，复发率可达10%~30%，是骨科领域难治性感染疾病之一。二、病因与发病机制（一）致病菌特征慢性骨髓炎致病菌以革兰阳性球菌为主，金黄色葡萄球菌占比最高，达40%~60%；其次为凝固酶阴性葡萄球菌（15%~25%，以表皮葡萄球菌为主，多见于假体相关慢性骨髓炎）、链球菌属（5%~10%）；革兰阴性杆菌占10%~20%，常见铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌，多见于开放性创伤、糖尿病足相关骨髓炎。近20年革兰阴性菌感染占比从12%升至22%，耐药菌感染比例逐年升高，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）占金黄色葡萄球菌感染的30%~50%，耐碳青霉烯类革兰阴性菌占比约8%~15%。约20%~30%慢性骨髓炎为混合细菌感染，合并厌氧菌感染占比约10%~15%，多发生于糖尿病足、肛周感染累及骨髓等情况。慢性骨髓炎感染难以清除的核心原因是细菌形成生物膜：细菌黏附于死骨、植入物表面，分泌多糖蛋白复合物将自身包裹形成膜性结构，生物膜内细菌代谢率低、分裂增殖缓慢，对抗菌药物和宿主免疫清除的抵抗力可提高100~1000倍，是感染迁延不愈、反复发作的根本原因。（二）感染途径1.外源性感染：最常见，占65%以上，多因开放性骨折清创不彻底、骨折内固定手术污染、软组织缺损骨外露、人工关节置换术后感染等导致细菌直接定植于骨组织。2.血源性感染：细菌从身体其他感染灶（如疖、痈、扁桃体炎、呼吸道感染）经血液循环播散至骨组织，急性血源性骨髓炎治疗不彻底迁延为慢性，多见于儿童及免疫力低下人群。3.邻近软组织感染蔓延：糖尿病足溃疡、压疮、牙槽脓肿等邻近软组织感染直接侵犯骨组织，多发生于足跟、骶尾部、颌骨等部位。（三）危险因素局部危险因素包括：骨折愈合不良、骨坏死死骨形成、异物存留（内固定、骨水泥、假体）、局部软组织条件差、瘢痕组织血供不足；全身危险因素包括：糖尿病、营养不良、慢性肝肾疾病、恶性肿瘤、长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂、HIV感染、吸烟、酗酒等。三、临床表现与分型（一）临床表现慢性骨髓炎的临床表现差异较大，轻者可仅表现为局部轻微不适，重者可出现全身中毒症状甚至截肢。1.局部表现：典型表现为病变部位反复发作的疼痛、红肿、皮温升高，可伴随窦道形成，窦道持续或间断排出脓性分泌物，偶可见死骨碎片排出；窦道周围皮肤长期受炎性分泌物刺激，可出现色素沉着、瘢痕增生、皮肤增厚，部分可发生鳞状上皮癌变。病变累及关节时可出现关节疼痛、活动受限，病理性骨折发生率约为10%~15%。非典型表现可仅表现为局部不明原因的隐痛不适，无红肿、窦道，多见于隐匿性慢性骨髓炎。2.全身表现：多数患者无明显全身症状，急性发作期可出现发热、乏力、食欲不振等全身感染症状，病程较长的患者可出现消瘦、贫血、低蛋白血症等慢性消耗表现，免疫力低下患者可出现脓毒症。（二）临床分型目前常用Cierny-Mader分型，根据解剖部位和生理状态分型，实用性较强：1.解剖分型：Ⅰ型（髓内型）：感染局限于骨髓腔内，骨皮质未受累或仅轻度受累，多见于血源性骨髓炎；Ⅱ型（浅表型）：感染局限于骨皮质表层，多由邻近软组织感染蔓延所致，无深层骨破坏；Ⅲ型（局限型）：感染累及全层骨组织，形成局限的骨缺损、死骨，病灶边界清晰，未累及整个骨段，稳定性良好；Ⅳ型（弥漫型）：感染弥漫累及整个骨段，存在广泛骨破坏、骨不连，骨稳定性丧失，多伴大段死骨形成。2.生理分型（宿主分级）：A级：宿主全身状态良好，无影响感染愈合的基础疾病，免疫功能正常；B级：宿主存在1项或多项影响愈合的全身或局部因素，全身因素包括糖尿病、营养不良、慢性肾功能不全等，局部因素包括局部瘢痕、血供差、放疗史等；C级：宿主存在严重全身疾病，感染治疗的风险大于不治疗，或宿主整体状态差无法耐受根治性手术。四、辅助检查（一）实验室检查1.炎症指标：血常规中白细胞计数及中性粒细胞比例可正常，约50%~70%患者白细胞无明显升高；血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）是慢性骨髓炎最敏感的炎症指标，诊断敏感度可达90%~95%，ESR>20mm/h、CRP>10mg/L提示存在活动性感染，特异度约为70%~80%；降钙素原（PCT）对慢性骨髓炎诊断价值有限，仅在合并脓毒症时升高，PCT<0.5ng/ml可基本排除全身播散性感染。2.病原学检查：是诊断慢性骨髓炎的金标准，也是指导抗菌药物选择的核心依据。术前窦道分泌物培养阳性率仅为50%~70%，且易受皮肤定植菌污染，推荐术前停止抗菌药物使用至少3~7天后，术中取深部病灶组织（至少3~5份不同部位标本）进行需氧菌、厌氧菌培养，同时进行药敏试验，培养阳性率可达80%~90%。对于怀疑结核分枝杆菌感染的患者，需加做结核分枝杆菌培养及分子生物学检测。（二）影像学检查1.X线平片：是慢性骨髓炎首选筛查方法，敏感度约60%~70%，典型表现为骨质增厚、硬化、不规则骨破坏、死骨形成、骨膜反应、病理性骨折。死骨表现为密度高于周围正常骨的致密影，边界清晰，可伴周围低密度脓液或肉芽组织带。发病2周内X线多无明显异常表现，早期诊断价值有限。2.CT检查：对骨破坏、死骨、软组织脓肿的显示优于X线，敏感度约80%~85%，可清晰显示死骨大小、位置，窦道走行，可用于术前评估病灶范围，对微小死骨的检出率高于X线。3.MRI检查：是诊断早期慢性骨髓炎、评估软组织受累范围的最佳方法，敏感度可达90%~96%，特异度约75%~85%，典型表现为骨髓水肿、骨信号异常改变，T1加权像呈低信号，T2加权像/脂肪抑制像呈高信号，可清晰显示窦道、脓肿、邻近关节受累情况，对隐匿性慢性骨髓炎的诊断价值高于CT和X线。但对于存在金属内固定的患者，金属伪影会影响成像质量，可采用金属伪影抑制序列改善成像。4.核医学检查：包括⁹⁹ᵐTc标记骨扫描、¹⁸F-FDGPET-CT，对于隐匿性感染、不明原因发热合并骨髓炎的诊断敏感度较高，可达90%以上，但是特异度较低（约50%~60%），外伤、骨肿瘤也可出现核素浓聚，仅用于常规影像学检查无法明确诊断的病例。¹⁸F-FDGPET-CT对慢性感染的诊断特异度优于普通骨扫描，可达75%~80%。（三）病理检查对于疑似慢性骨髓炎常规检查无法确诊的病例，可经皮穿刺或术中取病灶组织行病理检查，可见骨组织慢性炎性细胞浸润、肉芽组织增生、死骨形成，同时可排除骨肿瘤、结核等病变。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准符合以下1+2+3，或1+4即可确诊：1.存在慢性骨髓炎相关临床表现：局部红肿疼痛、窦道流脓、反复发作病史超过1个月；2.影像学检查存在典型慢性骨髓炎表现：死骨、骨破坏、骨硬化、骨髓水肿、脓肿形成；3.深部病灶组织细菌培养阳性，分离出致病病原菌；4.病理组织学检查证实骨组织存在慢性化脓性炎症改变。对于术后内固定相关慢性骨髓炎，若术后持续伤口不愈合、流脓，排除其他原因，结合炎症指标升高即可临床诊断，尽早干预。（二）鉴别诊断1.骨结核：多有结核病史或结核接触史，低热、盗汗、乏力等全身结核中毒症状明显，结核菌素试验、结核分枝杆菌培养、T-SPOT.TB检查可阳性，脓液中可发现干酪样坏死，抗结核治疗有效。2.骨肿瘤：尤其是尤文肉瘤、骨肉瘤，可表现为局部疼痛、肿胀，影像学可见骨破坏，易误诊为慢性骨髓炎，病理检查可明确诊断，慢性骨髓炎长期不愈的患者也可继发皮肤鳞状细胞癌或骨肉瘤，需注意鉴别。3.骨性关节炎：表现为关节疼痛、活动受限，但无红肿流脓、炎症指标无明显升高，影像学无骨破坏死骨形成，可鉴别。4.应力性骨折：多有长期运动史，表现为局部疼痛，无炎性表现，炎症指标正常，影像学无骨感染征象可鉴别。六、治疗慢性骨髓炎治疗原则为：彻底清除感染病灶及坏死组织，去除异物及生物膜，修复骨与软组织缺损，恢复局部血供，控制感染，恢复肢体功能，降低复发率。治疗以手术治疗为主，配合全身及局部抗菌药物治疗，辅以康复治疗。（一）手术治疗手术是治愈慢性骨髓炎的核心手段，非手术治疗仅适用于不能耐受手术的C级宿主患者，控制症状、延缓进展。手术方式根据Cierny-Mader分型选择：1.病灶清除术：是所有慢性骨髓炎手术的基础，要求彻底清除所有坏死骨、炎性肉芽组织、瘢痕组织、窦道壁，去除所有失活的软组织，清除所有存留的异物（如失效的内固定、骨水泥），直至创面露出新鲜出血的正常骨组织与软组织，即“红征”，是保证病灶清除彻底的标志。对于死骨需全部清除，小块死骨可直接取出，大块包壳形成完整的死骨，可根据骨稳定性评估，若包壳足够稳定则完整清除死骨，若包壳不稳定可保留部分活性死骨。术中需用大量生理盐水脉冲冲洗创面，推荐冲洗量不低于3000ml，可有效清除残留的细菌与坏死组织碎屑。2.死腔处理：病灶清除后残留的无效腔是细菌定植复发的重要原因，需根据死腔大小、位置选择处理方式：肌瓣填塞：适用于中小体积死腔，邻近存在带血管蒂肌瓣的部位，如胫骨中上段骨髓炎可应用腓肠肌肌瓣填塞，带血供的肌瓣可填充死腔，改善局部血供，提高局部抗感染能力，成功率可达85%~90%。抗生素骨水泥spacer植入：适用于病灶范围大、合并骨缺损、需二期翻修的患者，尤其是假体周围感染。将敏感抗生素混入聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，制成适合形状的占位器填入死腔，可局部持续释放高浓度抗生素，杀灭残留细菌，维持软组织张力，为二期植骨或关节置换创造条件，抗生素骨水泥中抗生素添加量一般为每40g骨水泥添加2~4g抗生素，不超过10g，避免影响骨水泥强度。游离带血管皮肌瓣移植：适用于大范围软组织缺损合并死腔的患者，可同时修复软组织与填充死腔，适用于外周血管条件良好的患者，成功率约75%~85%。抗生素负载骨修复材料：如磷酸钙、硫酸钙人工骨，可生物降解，同时负载抗生素，填充死腔与骨缺损，可一步完成手术，无需二次手术，近年来应用逐渐广泛，适合直径<5cm的骨缺损，感染控制率可达80%以上。3.骨缺损修复：慢性骨髓炎病灶清除后常残留骨缺损，根据骨缺损长度选择治疗方式：骨缺损长度<4cm：可选择自体髂骨植骨、抗生素负载人工骨植骨，自体骨是骨修复的金标准，无排异，成骨能力强，感染控制后6~12个月可实现骨愈合。骨缺损长度4~8cm：可选择带血管蒂自体骨移植（如腓骨移植），成活率高，骨愈合率可达80%~90%。骨缺损长度>8cm：目前首选骨搬运技术（Ilizarov技术），通过外固定架牵拉成骨，逐步延长骨段修复大段骨缺损，无需植骨或仅需少量植骨，适合骨感染合并大段骨缺损、骨不连的患者，骨愈合率可达85%~95%，主要并发症为针道感染、骨对齐不良、关节挛缩，需规范术后管理。4.窦道切除：对于存在皮肤窦道的患者，需完整切除整个窦道壁及周围瘢痕组织，避免残留炎性组织导致复发，若切除后皮肤缺损，可通过植皮或皮瓣转移修复。5.截肢术：仅适用于少数情况：感染无法控制、反复复发、发生脓毒症威胁生命；长期感染继发恶性变；大段骨缺损合并肢体功能完全丧失，修复代价过大或无法修复；严重糖尿病足骨髓炎合并肢体坏疽无法保留。截肢率约为2%~5%。（二）抗菌药物治疗抗菌药物治疗分为经验性治疗与目标性治疗，需结合手术治疗，单纯抗菌药物治疗仅能控制症状，无法根治慢性骨髓炎。1.给药途径与疗程：推荐初始静脉给药，后续序贯口服给药，总疗程推荐为4~6周，部分骨缺损修复、残留部分无法清除病灶的患者可延长至3~6个月，甚至长期抑制治疗。研究证实，彻底病灶清除术后，4~6周的抗菌药物疗程与更长疗程的感染控制率无显著差异，可减少长期用药的不良反应。对于内固定保留的慢性骨髓炎，若感染早期、内固定稳定、细菌为敏感菌，可延长口服抗菌药物治疗至骨折愈合后再取出内固定。2.经验性用药选择：根据常见致病菌、当地耐药菌流行病学选择药物，开放性创伤、既往有MRSA感染史的患者，经验性覆盖MRSA，可选择万古霉素（15~20mg/kg，每12小时1次静脉滴注，监测血药浓度，谷浓度维持在15~20mg/L）、去甲万古霉素或利奈唑胺（600mg每12小时1次口服或静脉滴注）；革兰阴性菌高危患者，可选择三代头孢菌素（如头孢他啶）、碳青霉烯类，或根据情况联合喹诺酮类药物。3.目标性用药选择：根据药敏试验结果选择抗菌药物，优先选择杀菌活性强、骨组织穿透性好、不良反应少的药物：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）：首选耐酶青霉素类（如氯唑西林、苯唑西林），或一代头孢菌素（头孢唑林），静脉给药2~3周后可序贯口服头孢氨苄、头孢拉定，疗程4~6周。MRSA：首选万古霉素，也可选择去甲万古霉素、替考拉宁，肾功能不全患者可选择利奈唑胺，利奈唑胺口服生物利用度接近100%，可直接口服给药，需注意长期使用的不良反应（周围神经炎、骨髓抑制），疗程超过4周需定期监测血常规与神经功能。也可选择克林霉素（敏感菌株）、利福平联合喹诺酮类口服治疗。革兰阴性杆菌：敏感菌株可选择三代头孢菌素、喹诺酮类（左氧氟沙星口服生物利用度好，骨穿透性佳），耐药铜绿假单胞菌可选择哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、碳青霉烯类，联合氨基糖苷类或喹诺酮类。4.局部抗菌药物应用：病灶清除后局部应用抗生素可在局部达到极高的药物浓度，全身不良反应少，目前常用抗生素骨水泥、抗生素硫酸钙/磷酸钙人工骨，局部药物浓度可达最低抑菌浓度（MIC）的数百倍，可有效杀灭生物膜内残留细菌，已经成为慢性骨髓炎手术治疗的常规辅助手段，不推荐局部注射抗生素，药物浓度不稳定，易导致耐药。（三）辅助治疗1.全身支持治疗：改善全身营养状态，纠正贫血与低蛋白血症，控制血糖，糖尿病患者需将空腹血糖控制在7.8mmol/L以下，餐后血糖控制在10mmol/L以下，戒烟，停用影响免疫功能的不必要药物，提高宿主自身抗感染能力。2.负压封闭引流（VSD）：对于病灶清除后创面污染重、软组织条件差的患者，术后放置负压封闭引流可持续引流渗出物，减轻创面水肿，促进肉芽