皮脂腺癌诊疗指南

皮脂腺癌诊疗指南一、概述皮脂腺癌是来源于皮脂腺分化上皮细胞的恶性肿瘤，属于罕见的皮肤附属器恶性肿瘤，占所有皮肤恶性肿瘤的0.1%~0.7%，占头颈部恶性肿瘤的0.2%~0.7%。该病侵袭性强，易发生局部复发和区域淋巴结转移，早期误诊率可达30%~50%，总体5年生存率为60%~85%，发生转移患者5年生存率仅为30%左右。皮脂腺癌可发生于任何年龄，高发年龄为50~70岁，儿童病例不足2%；无明确性别差异，发生于眼周者女性略多于男性，发生于躯干四肢者男性略多见。约70%~80%的皮脂腺癌原发于眼周，其中90%以上发生于眼睑，主要起源于睑板腺，其次可起源于Zeis腺；其余20%~30%发生于眼外部位，常见部位包括头颈部、躯干，偶可见于外耳道、乳腺、前列腺、口腔黏膜等皮脂腺分布以外的部位。目前研究明确，皮脂腺癌的发病与两个核心发病机制相关：1.Muiry-Torre综合征（MTS）相关：约10%~30%的皮脂腺癌为MTS的首发表现，MTS是错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）胚系突变导致的常染色体显性遗传病，患者除皮脂腺癌外，还可伴发内脏恶性肿瘤、皮脂腺腺瘤、角化棘皮瘤，发生MTS相关皮脂腺癌患者更易出现多原发肿瘤，整体预后更差；2.高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染：研究显示，30%~50%的眼睑皮脂腺癌可检测到HPV16/18型DNA整合，提示病毒感染可能诱导细胞恶性转化参与发病。此外，长期紫外线暴露、电离辐射接触、既往皮肤癌病史、免疫抑制状态为皮脂腺癌的明确危险因素。二、临床表现（一）眼睑皮脂腺癌眼睑皮脂腺癌最常起源于上睑睑板（约60%~70%），其次为下睑、内眦。早期多表现为无症状的睑结膜面或皮下无痛性硬质结节，直径多小于1cm，边界清楚，活动度可，常被误诊为睑板腺囊肿（霰粒肿），部分表现为睑缘增厚、黄色疣状斑块，易误诊为睑缘炎、鳞状细胞癌或基底细胞癌。随肿瘤进展，结节逐渐增大，可形成溃疡型或菜花样肿块，质地脆易出血，侵犯睑缘可导致睫毛脱落，侵犯角膜可引起眼痛、畏光、流泪、视力下降；约10%~25%的患者初诊时即可存在耳前、颈部区域淋巴结转移，表现为淋巴结肿大，晚期可经血行转移至肺、肝、骨、脑等远处器官。（二）眼外皮脂腺癌眼外皮脂腺癌好发于头颈部、躯干，多表现为缓慢增大的黄色或红色结节、斑块，直径多为1~4cm，边界不清，部分可伴随溃疡、出血，缺乏特异性临床表现，容易误诊为囊肿、基底细胞癌、鳞状细胞癌、脂肪瘤等。眼外皮脂腺癌侵袭性更强，淋巴结转移率可达20%~40%，远处转移率约15%，预后较眼睑皮脂腺癌更差。（三）Muiry-Torre综合征相关皮脂腺癌特点此类患者发病年龄更早，平均发病年龄较散发性病例年轻10~15岁，可多发，同时或先后发生多个皮肤原发恶性肿瘤，且伴随更高的内脏肿瘤发生率：约50%患者伴随结直肠癌，20%~30%伴随子宫内膜癌、泌尿系统肿瘤、胃癌等，所有皮脂腺癌患者均需筛查MTS相关病史及遗传学改变。三、辅助检查（一）影像学检查1.局部影像学评估：对于原发灶，首选高频超声检查，可清晰显示肿瘤浸润深度、与周围组织（眼睑、血管、神经）的关系，典型皮脂腺癌表现为边界不清的低回声实性肿块，内部回声不均匀，可伴血流信号丰富，诊断符合率约85%。对于体积较大、怀疑侵犯眶内的肿瘤，需行眼眶增强MRI检查，MRI软组织分辨率高，可准确评估肿瘤眶内侵犯范围、有无视神经受累，T1加权像表现为中等信号，T2加权像表现为中高不均匀信号，增强后呈不均匀强化；CT可用于评估有无眶骨骨质破坏，为手术方案制定提供依据。对于眼外肿瘤，也首选超声+增强MRI明确局部浸润范围。2.分期检查：所有确诊皮脂腺癌的患者均需行颈部淋巴结超声排查区域淋巴结转移，超声可疑转移者需行超声引导下穿刺活检；对于原发灶直径＞2cm、分化差、浸润深度超过真皮层、眼外原发的患者，需进一步行胸部CT、腹部CT或超声、盆腔检查排查远处转移，必要时行全身PET-CT检查，PET-CT对隐匿性转移灶的敏感度可达90%以上，优于常规影像学检查，对于怀疑MTS的患者，需加做胃肠镜检查排查内脏原发肿瘤。（二）组织病理学检查组织病理学检查是皮脂腺癌确诊的金标准，推荐对所有怀疑皮脂腺癌的病变完整切除活检，对于肿瘤体积较大无法完整切除者，可行切取活检，不推荐针吸细胞学检查作为首选，诊断敏感度仅为50%~70%，容易漏诊。1.大体病理：肿瘤多呈结节状或浸润性生长，切面呈黄白色或灰黄色，质地偏硬，边界不清，可伴有坏死、出血。2.镜下表现：肿瘤细胞呈小叶状、巢状或弥漫性浸润生长，特征性改变为胞质丰富，呈空泡状或泡沫状，内含大量糖原和脂滴，细胞核大深染，核仁明显，核分裂象多见；根据分化程度可分为高分化、中分化、低分化：高分化者皮脂腺分化特征明显，空泡状胞质典型，低分化者皮脂腺分化特征不明显，容易误诊为其他恶性肿瘤；特殊染色：油红O、苏丹黑染色可显示胞质内脂滴，帮助明确皮脂腺分化，免疫组化染色特征为：上皮标记物（CK）阳性，脂肪标记物（ADFP、adipophilin）阳性，EMA多呈阳性，CK7多阳性，p53多呈过度表达，Ki-67增殖指数多高于20%，对于错配修复蛋白免疫组化染色，所有患者均需检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白表达，若存在任意蛋白缺失，提示错配修复缺陷（dMMR），高度怀疑MTS。（三）分子遗传学检查对于免疫组化提示dMMR的患者，推荐行错配修复基因胚系测序明确是否为MTS，对于散发性晚期皮脂腺癌，推荐行NGS测序检测靶点突变，为后续系统治疗提供依据，常见的突变靶点包括：TP53（约40%~60%）、PIK3CA（约10%~20%）、CDKN2A（约15%）等。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断皮脂腺癌的诊断需结合病史、临床表现、影像学及组织病理检查明确，诊断要点包括：1.中老年患者，眼睑或其他部位出现缓慢增大的无痛性结节，尤其是反复复发的霰粒肿，需高度警惕本病；2.组织病理可见特征性空泡状胞质的肿瘤细胞，油红O染色阳性，免疫组化adipophilin阳性可确诊；3.确诊后需进一步明确分期，并行错配修复蛋白检测明确是否为MTS相关。目前常用的分期系统为美国癌症联合委员会（AJCC）第8版皮肤癌TNM分期系统，针对眼睑皮脂腺癌也有专门的分期标准：T分期（原发肿瘤）：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；Tis：原位癌；T1：肿瘤最大径≤2cm，局限于真皮，无周围神经侵犯；T2：肿瘤最大径＞2cm，或侵犯皮下组织，或有周围神经侵犯；T3：肿瘤侵犯骨、软骨；T4：肿瘤侵犯眼眶深部结构、颅骨等中枢邻近结构；N分期（区域淋巴结）：Nx：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：1个区域淋巴结转移，最大径≤3cm；N2：1个区域淋巴结转移，最大径＞3cm，或多个区域淋巴结转移；N3：远处淋巴结转移；M分期（远处转移）：M0：无远处转移；M1：存在远处转移；分期组合：Ⅰ期（T1N0M0）、Ⅱ期（T2N0M0）、Ⅲ期（T3N0M0或任何TN1-3M0）、Ⅳ期（任何T任何NM1）。（二）鉴别诊断1.睑板腺囊肿：是眼睑皮脂腺癌最常误诊的疾病，多见于青少年，表现为眼睑无痛性结节，活动度好，表面皮肤无粘连，病理为肉芽肿性病变，无恶性肿瘤细胞；对于中老年患者，术后复发的“睑板腺囊肿”必须再次行病理检查排除皮脂腺癌。2.基底细胞癌：好发于眼睑，多表现为具有珍珠样隆起边缘的结节，可伴局部溃疡，病理可见基底样细胞团块，周边细胞呈栅栏状排列，无皮脂腺分化特征，免疫组化adipophilin阴性可鉴别。3.鳞状细胞癌：多表现为菜花状肿块，易溃疡出血，病理可见鳞状细胞分化，可见细胞间桥、角化珠，无空泡状脂滴胞质，免疫组化可鉴别。4.黄色瘤：多见于中老年，双眼睑内眦对称性黄色扁平斑块，体积小，生长缓慢，无浸润性生长，病理为泡沫状组织细胞聚集，无异型性，可鉴别。5.脂肪瘤：发生于皮下的眼外皮脂腺癌常被误诊为脂肪瘤，脂肪瘤质地软，边界清楚，活动度好，超声表现为高回声均匀肿块，病理为成熟脂肪细胞，无异型性，可鉴别。五、治疗皮脂腺癌的治疗原则是：早期以手术根治性切除为主，根据分期、危险因素术后辅助放疗，区域淋巴结转移者行淋巴结清扫，晚期转移性患者采用系统治疗联合局部治疗的综合模式。（一）手术治疗手术是目前唯一可以治愈皮脂腺癌的手段，根治性切除是所有可切除患者的首选治疗，要求切缘阴性，切除范围需根据肿瘤部位、大小调整：1.标准切除范围：推荐临床评估为原发无转移的患者，切除范围需包含肿瘤边界外1~2cm的正常组织，深度需达到深筋膜或骨膜，对于眼睑皮脂腺癌，若肿瘤未侵犯眶隔，保留眼球的完整切除为首选，若肿瘤侵犯眶内、眼球，需行眶内容物剜除术。2.莫氏显微外科手术（MMS）：是目前推荐的首选手术方式，尤其适用于眼睑等功能cosmetic要求高的部位，MMS可在完整切除肿瘤的同时最大程度保留正常组织，提高术后生存质量，研究显示MMS的局部复发率为5%~10%，显著低于传统广泛切除的15%~25%，5年生存率可达90%以上，显著优于传统手术，对于直径＞1cm、边界不清、复发性肿瘤，优先推荐MMS。3.前哨淋巴结活检（SLNB）：对于原发灶直径＞2cm、分化差、浸润深度超过真皮的高危患者，推荐行SLNB排查隐匿性淋巴结转移，SLNB阴性者可避免不必要的淋巴结清扫，SLNB阳性者需进一步行区域淋巴结清扫术，研究显示SLNB对皮脂腺癌淋巴结转移的诊断准确率可达95%以上，可显著提高分期准确性，改善生存预后。（二）放射治疗皮脂腺癌对放射线中度敏感，放疗主要用于辅助治疗和不可切除病灶的姑息治疗：1.术后辅助放疗：适应症包括：①切缘阳性或近切缘（切缘＜1mm）无法再次手术者；②原发灶直径＞3cm；③分化差、浸润深度达皮下组织或更深；④区域淋巴结转移；⑤复发性肿瘤。研究显示，辅助放疗可将高危患者局部复发率从30%降低至10%~15%，提高5年生存率约15%，推荐总剂量为50~60Gy，常规分割照射，眼部放疗需注意保护角膜、晶状体、视网膜，减少放射性损伤。2.根治性放疗：对于因身体基础条件差无法耐受手术的早期患者，可采用根治性放疗，总剂量60~66Gy，5年生存率可达70%~80%。3.姑息放疗：对于晚期不可切除原发灶、转移淋巴结或远处转移灶，姑息放疗可缓解症状，控制局部肿瘤进展，延长生存时间。（三）化学治疗化疗主要用于晚期转移性、复发性皮脂腺癌的系统治疗，目前尚无标准化疗方案，常用的方案为以铂类为基础的联合方案：1.单药化疗：常用药物包括顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶（5-FU）、紫杉醇、多西他赛，单药客观缓解率（ORR）约为20%~30%。2.联合化疗：推荐顺铂联合5-FU或顺铂联合紫杉醇，ORR可达30%~40%，中位总生存时间（OS）约为10~12个月，对于dMMR的患者，化疗获益有限，优先推荐免疫治疗。也可采用局部化疗，对于晚期无法手术的眼睑病变，可采用丝裂霉素C局部湿敷，可获得一定的客观缓解，保留眼球结构。（四）靶向治疗近年来靶向治疗在晚期皮脂腺癌中显示出一定疗效，针对不同靶点的治疗如下：1.PIK3CA/AKT/mTOR通路突变：约20%~30%的皮脂腺癌存在该通路激活突变，研究显示mTOR抑制剂（依维莫司）联合PIK3CA抑制剂（阿培利司）治疗携带该通路突变的晚期皮脂腺癌，ORR可达40%左右，中位无进展生存时间（PFS）可达8个月。2.抗血管生成治疗：对于无明确靶点的晚期患者，抗血管生成药物如阿帕替尼、安罗替尼单药或联合化疗也可获得一定疗效，个案及小样本研究显示疾病控制率（DCR）可达60%左右，可用于后线治疗。（五）免疫治疗免疫检查点抑制剂是目前晚期dMMR/MSI-H（微卫星高度不稳定）皮脂腺癌的首选一线治疗，约20%~30%的皮脂腺癌为dMMR/MSI-H，其中绝大多数为MTS相关，研究显示PD-1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）治疗dMMR/MSI-H晚期实体瘤中，皮脂腺癌的ORR可达40%~50%，中位PFS超过2年，显著优于化疗，对于pMMR/MSS（微卫星稳定）的晚期皮脂腺癌，PD-1抑制剂单药疗效有限，ORR约为10%~15%，可联合化疗或抗血管生成药物治疗。（六）MTS相关皮脂腺癌的特殊处理对于确诊MTS的皮脂腺癌患者，除肿瘤本身治疗外，需定期进行全身筛查，每年进行一次体格检查、全身体检，每1~2年进行一次胃肠镜检查，每2~3年进行一次盆腔超声或CT检查，早期发现内脏肿瘤，同时对直系亲属进行遗传学筛查，明确突变携带状态，定期随访筛查。六、预后与随访（一）预后因素皮脂腺癌的预后与肿瘤分期、原发部位、病理分化、切缘状态、是否合并MTS密切相关：①分期：Ⅰ~Ⅱ期患者5年生存率约为80%~90%，Ⅲ期约为50%~60%，Ⅳ期不足30%；②原发部位：眼睑皮脂腺癌预后优于眼外皮脂腺癌，5年生存率分别为75%~85%和40%~50%，主要原因为眼外皮脂腺癌发现晚、转移率高；③分化程度：高分化患者5年生存率约为85%，低分化仅约45%；④切缘状态：切缘阴性患者局部复发率不足10%，切缘阳性复发率可达40%以上；⑤MTS：合并MTS的患者总生存率低于散发性患者，主要原因为多原发肿瘤导致的死亡。（二）随访策略皮脂腺癌治疗后存在复发风险，治疗后2年内局部复发和转移风险最高，因此推荐规律随访：1.低危患者（