妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南2023

妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南2023一、疾病概述与流行病学妊娠期肝内胆汁淤积症（IntrahepaticCholestasisofPregnancy，ICP）是妊娠中晚期特有的肝胆疾病，以胆汁酸代谢紊乱、肝内胆汁流动受阻为核心病理特征，临床主要表现为皮肤瘙痒、血清总胆汁酸（TotalBileAcid，TBA）升高，部分患者伴随肝功能异常。ICP多在妊娠28~32周起病，约15%的病例可早于妊娠24周发病，分娩后4~6周临床表现及生化指标可完全恢复正常，无远期肝脏后遗症。全球ICP发病率存在显著的地域、种族差异：北欧斯堪的纳维亚半岛、南美智利地区发病率可达1.5%~4%，智利阿劳干人后裔发病率最高可达14%；我国长江流域为高发区域，整体发病率约1.2%~2.5%，其中四川、重庆、上海等地报道发病率可达3%~5%。流行病学研究显示，ICP的发病风险与多重因素相关：有ICP家族史者发病风险升高10~100倍；既往ICP病史者再次妊娠复发率为40%~70%；双胎妊娠ICP发病率是单胎妊娠的2.3~11.3倍，辅助生殖技术受孕者ICP发病率较自然受孕升高2~3倍；合并慢性乙型病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、胆囊结石的孕妇，ICP发病风险较普通孕妇升高2~4倍。ICP的母儿危害具有明确的剂量依赖性：对孕妇而言，瘙痒症状可导致睡眠障碍、焦虑抑郁，严重者可出现脂肪泻、脂溶性维生素吸收障碍，增加产后出血风险；对胎儿而言，高浓度胆汁酸可诱发胎盘绒毛膜血管收缩、胎盘灌注不足，导致胎儿窘迫、羊水胎粪污染、早产，重度ICP患者胎儿不良妊娠结局发生率可达15%~30%，未经规范治疗的重度ICP孕37周前死胎风险可达1.5%~2.0%，是围产儿不良结局的重要可控危险因素。二、病因与发病机制ICP的发病是遗传易感性、性激素水平升高、环境及代谢因素共同作用的结果，核心机制为肝细胞及胆管上皮细胞胆汁酸转运体功能障碍。（一）遗传易感性目前已明确多个胆汁酸转运及代谢相关基因的突变与ICP发病相关：ABCB4基因（编码多药耐药蛋白3，MDR3）杂合突变是最常见的遗传致病因素，约15%~20%的重度ICP患者存在该基因突变，可导致磷脂转运障碍，胆管内胆盐-磷脂微胶粒形成不足，胆管上皮细胞损伤，胆汁流动受阻；ABCB11基因（编码胆盐输出泵，BSEP）突变可导致肝细胞胆汁酸排泄障碍，血清胆汁酸水平升高；此外ABCC2、ATP8B1、NR1H4等基因的多态性也会增加ICP发病易感性，遗传因素可解释约60%的ICP家族聚集现象。（二）性激素作用妊娠期雌孕激素水平升高是ICP发病的必要条件：雌激素可通过下调肝细胞基底膜侧钠-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）、胆管侧胆盐输出泵（BSEP）的表达及功能，减少胆汁酸摄取与排泄，同时增加肝细胞紧密连接通透性，导致胆汁反流入血；孕激素可通过激活孕烷X受体（PXR）下调胆汁酸代谢酶CYP7A1的表达，抑制胆汁酸合成的负反馈调节，同时减少胆管上皮细胞囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的表达，降低胆管碳酸氢盐分泌，导致胆汁粘稠度升高、流动受阻。临床研究显示，ICP患者血清孕激素代谢产物硫酸化孕烷二醇水平较正常孕妇高2~3倍，是雌激素之外的重要致病因素。（三）代谢与环境因素肥胖（BMI≥28kg/m²）可通过诱导胰岛素抵抗，下调肝细胞胆汁酸转运体表达，增加ICP发病风险，肥胖孕妇ICP发病率较体重正常者升高1.8倍；维生素D缺乏（血清25-(OH)D<20ng/ml）可通过影响法尼醇X受体（FXR）的转录活性，导致胆汁酸代谢紊乱，合并维生素D缺乏的孕妇ICP发病风险升高2.1倍；此外季节因素也与ICP发病相关，冬季发病风险较夏季升高15%~20%，可能与冬季日照不足、维生素D水平降低相关。三、临床表现与诊断（一）临床表现1.皮肤瘙痒：为ICP最常见的首发症状，发生率约80%~90%。瘙痒通常起自手掌、脚掌，逐渐向四肢近端、躯干蔓延，部分患者可累及面部，瘙痒程度不一，夜间加重为典型特征，严重者可影响睡眠。瘙痒部位无原发性皮疹，可因搔抓出现抓痕、色素沉着。约10%~20%的患者可在瘙痒出现后1~4周出现黄疸，多为轻度巩膜黄染，极少出现皮肤黄染，黄疸程度与病情严重程度呈正相关。2.非特异性消化道症状：约10%~15%的患者可出现上腹部不适、恶心、呕吐、食欲缺乏，少数重度患者可出现脂肪泻，与胆汁排泄障碍导致的脂肪消化吸收不良相关。（二）生化检查1.血清总胆汁酸（TBA）：是ICP诊断的最敏感且最具特异性的指标。ICP患者TBA水平通常≥10μmol/L，且多在瘙痒症状出现前1~2周即可升高。空腹TBA检测的诊断特异度可达95%，若空腹TBA<10μmol/L但临床高度怀疑ICP者，需2~3天后复查，或检测餐后2小时TBA，餐后TBA升高较空腹更敏感。2.肝功能指标：约60%~80%的ICP患者可出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）轻中度升高，通常为正常值上限的2~10倍，以ALT升高更为显著；约10%~30%的患者可出现碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高，其中ALP升高需注意排除胎盘来源的同工酶干扰；约20%的患者可出现总胆红素轻度升高，以结合胆红素升高为主，通常<85μmol/L，极少超过170μmol/L。3.其他检查：怀疑存在脂肪泻或重度ICP患者可检测血清维生素K水平，若凝血酶原时间（PT）延长超过正常值3秒，提示维生素K缺乏；合并慢性肝病者可检测肝炎病毒标志物、自身抗体、肝脏超声，排除其他肝胆疾病。（三）诊断标准满足以下任意1项即可诊断ICP：1.出现妊娠中晚期不明原因的皮肤瘙痒，空腹血清TBA≥10μmol/L，排除其他导致皮肤瘙痒及胆汁酸升高的疾病；2.无明显瘙痒症状，但连续2次（间隔至少1~2周）空腹血清TBA≥10μmol/L，排除其他肝胆疾病。（四）疾病严重程度分层根据生化指标及临床表现分为轻度与重度：1.轻度ICP：空腹TBA为10~39.9μmol/L，ALT/AST<10倍正常值上限，无黄疸；瘙痒症状较轻，无其他明显消化道症状。2.重度ICP：满足以下任意1项即可诊断：①空腹TBA≥40μmol/L；②TBA为10~39.9μmol/L，但伴随ALT/AST≥10倍正常值上限，或总胆红素≥85μmol/L；③瘙痒症状严重影响睡眠，或出现脂肪泻等明显消化道症状；④合并多胎妊娠、既往ICP病史且既往出现过围产儿死亡等高危因素。（五）鉴别诊断ICP需与以下疾病鉴别：1.妊娠特异性皮肤病：如妊娠痒疹、妊娠多形疹、妊娠类天疱疮，此类疾病均有特征性皮肤皮疹，血清TBA及肝功能正常，可资鉴别。2.病毒性肝炎：急性病毒性肝炎可出现黄疸、肝功能升高，但多有发热、乏力、纳差等全身症状，肝炎病毒血清学标志物阳性，TBA升高多与肝功能损伤程度平行，无明显夜间瘙痒加重的特征。3.原发性胆汁性胆管炎（PBC）：可在妊娠期间加重，多有抗线粒体抗体（AMA-M2）阳性，妊娠前即存在肝功能异常、胆汁酸升高，分娩后指标无明显下降，可与ICP鉴别。4.妊娠期急性脂肪肝（AFLP）：多发生于妊娠晚期，除肝功能异常、黄疸外，常伴随凝血功能障碍、低血糖、肾功能损伤、肝性脑病等严重表现，肝脏超声提示“亮肝”，病情进展迅速，可危及母儿生命，需紧急终止妊娠，与ICP的良性临床过程截然不同。5.药物性肝损伤：发病前有服用肝损伤药物史，如抗生素、抗癫痫药等，停药后肝功能及胆汁酸可逐渐恢复正常，无ICP的典型瘙痒特征。四、治疗方案ICP治疗的核心目标是缓解临床症状、降低血清胆汁酸水平、改善肝功能、延长孕周、降低围产儿不良结局风险，治疗方案需根据疾病严重程度个体化制定。（一）基础治疗1.一般管理：患者需适当休息，取左侧卧位以增加胎盘灌注；避免搔抓瘙痒部位，可使用温和润肤剂缓解皮肤干燥，穿着宽松棉质衣物；避免食用辛辣刺激、高脂食物，适当增加富含维生素、优质蛋白的食物摄入；保持情绪稳定，避免焦虑，瘙痒严重影响睡眠者可短期使用对妊娠安全的镇静类药物，如苯二氮䓬类药物地西泮（妊娠中晚期使用FDA分级为D级，需严格评估获益风险后短期小剂量使用），或非苯二氮䓬类药物唑吡坦（妊娠分级为B类，相对安全）。2.监测管理：轻度ICP患者每1~2周复查1次TBA、肝功能、胆红素，重度ICP患者每周复查1次；孕32周前每2周进行1次胎心监护（NST），孕32周后每周进行1次NST，重度ICP患者可适当增加NST频率至每周2次，必要时行超声脐血流监测、胎儿生物物理评分，及时发现胎儿缺氧征象。需注意，NST正常无法完全预测突发死胎风险，生化指标的改善比胎心监护更能反映围产儿预后。（二）药物治疗1.一线治疗药物熊去氧胆酸（UDCA）：是目前国际上唯一推荐的ICP一线治疗药物，FDA妊娠分级为B类，无明确致畸及母儿不良反应。作用机制：UDCA可通过激活FXR通路，促进肝细胞胆汁酸转运体表达，增加胆汁酸排泄，同时抑制肠道胆汁酸重吸收，降低血清胆汁酸水平；此外可减少胆汁酸对肝细胞、胆管上皮细胞及胎盘滋养细胞的毒性，改善胎盘功能。用法用量：常规推荐剂量为15mg/(kg·d)，分2~3次口服；若治疗1周后TBA下降不明显，可增加剂量至20~25mg/(kg·d)，最大剂量不超过30mg/(kg·d)。疗效评估：用药后7~10天复查生化指标，约70%~80%的患者TBA可明显下降，瘙痒症状缓解。若使用最大剂量治疗2周后TBA仍无明显下降、症状无缓解，可联合二线药物治疗。不良反应：发生率<5%，主要为轻微胃肠道反应，如恶心、腹泻、便秘，无需停药，调整服药时间后可自行缓解。2.二线治疗药物S-腺苷蛋氨酸（SAMe）：作为UDCA治疗效果不佳时的联合用药，不推荐单独使用，FDA妊娠分级为B类。作用机制：SAMe是甲基供体，可通过转甲基作用增加肝细胞膜磷脂合成，提升肝细胞膜流动性，促进胆汁酸转运，同时可通过转硫基作用合成谷胱甘肽，提升肝脏解毒功能。用法用量：口服剂量为1000~2000mg/d，分2次服用；静脉滴注剂量为500~1000mg/d，加入5%葡萄糖液250ml中缓慢滴注，疗程为2~4周。联合方案：对于重度ICP或UDCA单药治疗效果不佳者，可予UDCA15mg/(kg·d)联合SAMe1000mg/d治疗，联合用药可使TBA下降幅度较单药治疗增加20%~30%，围产儿不良结局发生率降低15%。3.辅助治疗药物降酶药：若ALT/AST升高超过5倍正常值上限，可使用多烯磷脂酰胆碱口服，每次456mg，每日3次，可改善肝细胞损伤，降低转氨酶水平，无妊娠不良反应。维生素K：重度ICP患者、合并脂肪泻或PT延长者，需补充维生素K₁10mg/次，每周口服或肌内注射1次，预防孕妇产后出血及胎儿颅内出血风险。维生素D：合并维生素D缺乏者，补充维生素D1000~2000IU/d，可辅助改善胆汁酸代谢，提升治疗应答率。抗组胺药：瘙痒症状严重者可口服氯雷他定（妊娠分级B类）10mg/d，或西替利嗪10mg/d，可缓解瘙痒症状，无明确胎儿不良反应。需注意，不推荐使用地塞米松等糖皮质激素治疗ICP，现有临床证据显示糖皮质激素虽可促进胎肺成熟，但无法降低ICP患者的围产儿不良结局风险，反而会增加孕妇血糖升高、胎膜早破的风险，仅在预计孕34周前终止妊娠时，可短期使用糖皮质激素促胎肺成熟。（三）产科管理与终止妊娠时机ICP患者的终止妊娠时机需结合疾病严重程度、孕周、治疗应答情况、母儿状况综合评估，平衡早产风险与死胎风险：1.轻度ICP：无其他产科剖宫产指征者，可期待至妊娠38~39周终止妊娠，鼓励经阴道分娩，产程中需持续胎心监护，若出现胎儿窘迫征象及时行剖宫产。2.重度ICP：经规范治疗后TBA下降至<40μmol/L、肝功能正常、瘙痒症状缓解，无其他高危因素者，可期待至妊娠37~38周终止妊娠；若治疗效果不佳、TBA持续≥40μmol/L，或合并既往ICP死胎病史、多胎妊娠、子痫前期等高危因素者，可在妊娠36~37周终止妊娠，若胎肺已成熟可适当提前至妊娠35周。3.紧急终止妊娠指征：出现以下任意1种情况需紧急终止妊娠：①胎心监护提示频繁变异减速、晚期减速，或胎儿生物物理评分<4分，高度怀疑胎儿窘迫；②出现黄疸进行性加深、腹痛、凝血功能异常，排除其他疾病，提示病情快速进展；③孕32周前出现TBA>100μmol/L，经治疗无下降，评估死胎风险远高于早产风险者。（四）分娩方式选择ICP不是剖宫产的绝对指征，无产科指征者可尝试阴道分娩：阴道分娩指征：轻度ICP、孕周<40周、宫颈条件成熟（Bishop评分≥6分）、无其他阴道分娩禁忌证。产程中需每15~30分钟听诊胎心1次，或持续电子胎心监护，避免宫缩过强，及时处理胎儿窘迫。剖宫产指征：重度ICP、既往有ICP相关围产儿死亡病史、合并其他产科剖宫产指征（如瘢痕子宫、前置胎盘、胎位异常等）、胎心监护异常怀疑胎儿窘迫者。五、预后与随访1.产后恢复：ICP患者分娩后瘙痒症状通常在24~48小时内缓解，血清TBA、肝功能指标多在分娩后1~2周恢复正常，95%的患者在分娩后4周内生化指标完全恢复正常。若分娩后6周TBA、肝功能仍持续异常，需考虑存在潜在慢性肝胆疾病，如PBC、ABCB4基因缺陷相关胆管疾病、非酒精性脂肪肝等，需进一步完善自身抗体、肝脏弹性成像、基因检测等检查明确诊断。2.远期健康管理：ICP患者远期发生肝胆疾病的风险较普通人群升高：ABCB4基因突变的ICP患者远期发生胆囊结石、胆管癌、肝硬化的风险升高3~5倍；有ICP病史的女性远期发生代谢综合征、心血管疾病的风险升高1.5~2倍。推荐ICP患者产后每年进行1次肝功能、血脂、空腹血糖检查，每2年进行1次肝胆超声检查，及时发现远期并发症。3.再次妊娠管理：既往有ICP病史的女性