小细胞肺癌诊疗指南（2025年版）

小细胞肺癌诊疗指南（2025年版）一、指南制定背景与适用范围本指南基于2022-2024年全球范围内小细胞肺癌（SCLC）领域的Ⅲ期临床研究数据、真实世界研究成果及分子分型研究进展，由中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专家委员会联合中国抗癌协会肺癌专业委员会共同制定，旨在规范我国SCLC的临床诊疗行为，提升诊疗均质化水平，改善患者生存预后。本指南适用于经病理确诊的原发性SCLC患者，包括局限期（LS-SCLC）、广泛期（ES-SCLC）及复发/难治性SCLC患者，不适用于合并其他病理类型的复合型SCLC患者（相关诊疗参考非小细胞肺癌指南特殊章节）。二、诊断与分期2.1病理学诊断2.1.1标本获取优先通过支气管镜活检、经皮肺穿刺活检获取组织标本；对于存在浅表淋巴结转移的患者，可行淋巴结穿刺/切除活检；伴有胸腔积液、心包积液的患者，可行积液脱落细胞学检查联合细胞块免疫组化辅助诊断。当组织标本不足时，可通过循环肿瘤细胞（CTC）检测、外周血游离DNA（cfDNA）测序辅助分子分型诊断，但不可替代组织病理作为确诊依据。2.1.2病理确诊标准SCLC的典型形态学特征为：细胞体积小（约为淋巴细胞的2-3倍），胞质少，核染色质致密、核仁不明显，核分裂象多见（≥10个/10高倍视野），常伴有广泛坏死。免疫组化需满足：神经内分泌标志物（突触素Syn、嗜铬粒蛋白CgA、CD56）至少1项弥漫阳性，角蛋白（CK）广谱阳性，甲状腺转录因子-1（TTF-1）约80%阳性，Ki-67增殖指数通常≥50%，且p40、p63等鳞癌标志物阴性，以此与肺非小细胞肺癌、肺神经内分泌癌（类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌）鉴别。若组织学形态符合SCLC但神经内分泌标志物全部阴性，需排除转移性低分化癌后，结合临床影像学特征可诊断为SCLC。2.2影像学分期评估2.2.1基线检查必做项目胸部增强CT（覆盖肺尖至肾上腺水平）、头颅增强磁共振（MRI，优先3.0T，禁忌者可选增强CT）、全身PET-CT、髂骨骨髓穿刺活检（仅适用于LDH升高、血常规异常且无明确骨转移影像学证据的患者）。上述检查完成后采用美国退伍军人肺癌协会（VALG）分期联合国际抗癌联盟（UICC）第8版TNM分期共同评估：局限期定义为肿瘤局限于一侧胸腔，可被单个放射治疗野完整覆盖，对应TNM分期Ⅰ-Ⅲ期（TanyNanyM0，排除T3-4因肺部病灶过大无法纳入单放疗野的情况）；广泛期定义为肿瘤超出一侧胸腔，包括恶性胸腔/心包积液、远处转移，对应TNM分期Ⅳ期，或T3-4肺部病灶弥漫无法纳入单放疗野的Ⅲ期患者。2.2.2特殊人群评估对于合并肝肾功能不全无法行增强检查的患者，可采用平扫CT联合MRI弥散加权成像（DWI）辅助评估转移灶；对于疑似脑转移但普通增强MRI阴性的患者，加做脑部MRI波谱成像（MRS）提高微转移灶检出率，2024年《JournalofClinicalOncology》数据显示，该技术可将ES-SCLC基线脑转移检出率提升12%。2.3基线生物标志物检测所有SCLC患者确诊后需常规检测：①血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP），其中LDH是独立预后因素，基线LDH>2倍正常值上限的患者中位总生存期（OS）较正常患者缩短40%；②PD-L1表达水平（肿瘤比例评分TPS，免疫细胞评分ICS），2023年KEYNOTE-604长期随访数据显示，TPS≥1%的ES-SCLC患者接受帕博利珠单抗联合化疗的中位OS较单纯化疗提升7.2个月，而TPS<1%患者仅提升2.1个月；③DLL3表达水平，采用免疫组化检测肿瘤细胞DLL3膜表达比例，≥1%即为阳性，DLL3阳性患者可优先纳入相关靶向治疗临床试验，2024年ASCO公布的Ⅰ期数据显示，DLL3ADC药物联合免疫治疗用于DLL3≥50%的复发SCLC患者，客观缓解率（ORR）达68%；④对于有肿瘤家族史、发病年龄<45岁的患者，可行胚系BRCA、ATM基因检测，指导后续PARP抑制剂使用。三、局限期SCLC的治疗3.1可手术局限期SCLC（Ⅰ期，T1-2N0M0）3.1.1手术治疗优先推荐解剖性肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，不推荐楔形切除、肺段切除，因SCLC早期淋巴结转移率高，2023年国内多中心真实世界数据显示，肺叶切除患者的5年OS率为52%，显著高于楔形切除患者的31%。术后常规行纵隔淋巴结病理学检查，若确认N0，术后行4周期辅助化疗；若术后病理提示N1/N2阳性，术后行辅助化疗+纵隔淋巴结引流区辅助放疗。3.1.2辅助化疗方案首选顺铂75mg/m²d1+依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天为1周期，共4周期；对于顺铂不耐受（如严重肾功能不全、听力损伤）的患者，可替换为卡铂AUC5-6d1+依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天为1周期。不推荐在辅助化疗中常规联合免疫治疗，仅对于术后PD-L1TPS≥50%的患者，可考虑辅助免疫维持治疗1年，目前相关Ⅲ期研究正在进行中。3.1.3术后放疗N1阳性患者推荐术后纵隔放疗剂量为50Gy/25f；N2阳性患者推荐剂量为54-60Gy/27-30f，放疗范围覆盖同侧肺门、纵隔淋巴结引流区，不推荐预防性扩大照射范围。3.2不可手术局限期SCLC（Ⅱ-Ⅲ期）3.2.1标准一线治疗方案优先推荐“同步放化疗+度伐利尤单抗巩固治疗”，该方案2024年CASPIAN研究局限期队列3年随访数据显示，中位OS达42.1个月，3年OS率为55.7%，显著高于既往同步放化疗的31.2%。具体实施流程：1.化疗：第1、2周期行顺铂+依托泊苷方案化疗，剂量同辅助化疗，第2周期化疗期间同步启动胸部放疗；2.放疗：推荐剂量为60Gy/30f，每日1次，常规分割；对于一般状况好（ECOG评分0-1）、肿瘤体积较小的患者，可选择45Gy/30f、每日2次的超分割放疗，两种分割模式的OS无显著差异，但超分割放疗的放射性食管炎发生率升高15%；放疗范围为原发灶外扩1.5-2cm+受累淋巴结区，不推荐预防性照射未受累的纵隔淋巴结，可降低20%的放射性肺损伤发生率；3.免疫巩固：同步放化疗结束后4-6周，若未出现≥3级放射性肺炎、食管炎，开始度伐利尤单抗1500mgd1，每4周1次，巩固治疗1年。3.2.2替代治疗方案对于ECOG评分2分、合并基础疾病无法耐受同步放化疗的患者，可行序贯放化疗：先完成4周期顺铂+依托泊苷化疗，化疗结束后3-4周行胸部放疗，放疗结束后无需常规免疫巩固，仅PD-L1TPS≥1%的患者可考虑度伐利尤单抗巩固治疗1年，中位OS约27.6个月。3.2.3预防性脑照射（PCI）局限期SCLC患者经过一线治疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后，均推荐行PCI，2023年国际多中心数据显示，PCI可将脑转移发生率从58%降至32%，3年OS率提升12%。PCI推荐剂量为25Gy/10f，对于年龄>70岁、基线认知功能减退的患者，可选择20Gy/10f的低剂量方案，认知功能损伤发生率降低8%，脑转移预防效果无显著差异。不推荐基线已有脑转移的患者行PCI，此类患者需行全脑放疗±局部立体定向放射外科（SRS）治疗。四、广泛期SCLC的治疗4.1无局部症状/无脑转移的广泛期SCLC4.1.1标准一线治疗方案优先推荐PD-L1抑制剂联合化疗，可选方案如下：1.阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷：阿替利珠单抗1200mgd1，卡铂AUC5d1，依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天1次，共4周期；诱导治疗结束后阿替利尤单抗1200mgd1每3周1次维持治疗，直至疾病进展或不可耐受毒性。IMpower133研究5年随访数据显示，该方案的5年OS率为17.2%，显著高于单纯化疗的5.8%；2.度伐利尤单抗+顺铂/卡铂+依托泊苷：度伐利尤单抗1500mgd1，顺铂75mg/m²d1/卡铂AUC5d1，依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天1次，共4周期；诱导结束后度伐利尤单抗1500mgd1每4周1次维持治疗，CASPIAN研究5年随访数据显示5年OS率为17.5%，与阿替利珠单抗方案无差异。对于PD-L1TPS<1%的患者，可选择帕博利珠单抗联合化疗：帕博利珠单抗200mgd1，顺铂75mg/m²d1，依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天1次，共4周期，诱导结束后帕博利珠单抗200mgd1每3周1次维持，KEYNOTE-604数据显示该人群中位OS达12.3个月，显著优于单纯化疗的10.3个月。4.1.2维持治疗调整维持治疗期间若出现疾病进展，按复发SCLC处理；若出现免疫相关不良反应≥3级，暂停免疫治疗，不良反应恢复至≤1级后可尝试重启免疫治疗，若再次出现≥3级不良反应，永久停用。对于维持治疗1年未出现疾病进展的患者，可停止免疫治疗，定期随访，若后续复发可再次尝试免疫治疗，2024年真实世界数据显示，再挑战的ORR约23%。4.2合并局部症状的广泛期SCLC对于合并上腔静脉压迫综合征、骨转移痛、脊髓压迫等局部症状的患者，先针对症状最显著的部位行姑息放疗，再启动全身免疫联合化疗：上腔静脉压迫综合征推荐剂量30Gy/10f，症状缓解率达92%；骨转移痛推荐剂量20Gy/5f，疼痛缓解率达85%；脊髓压迫推荐剂量30Gy/10f，联合甘露醇、地塞米松脱水治疗，运动功能保留率达70%。局部症状缓解后全身治疗方案同无局部症状的广泛期患者。4.3合并脑转移的广泛期SCLC4.3.1无症状脑转移优先推荐先行全身免疫联合化疗，4周期诱导治疗结束后再行脑部放疗，2023年JTO研究显示，该策略的中位OS为13.6个月，与先放疗再化疗的12.8个月无显著差异，且认知功能损伤发生率降低22%。若全身治疗期间脑转移进展，再行脑部放疗。4.3.2有症状脑转移优先行脑部放疗：脑转移灶≤3个、最大径<3cm的患者，优先选择SRS治疗，剂量为18-24Gy/1f，局部控制率达90%，认知功能损伤发生率仅12%；脑转移灶>3个的患者，行全脑放疗30Gy/10f，联合美金刚保护认知功能。放疗结束后1-2周启动全身免疫联合化疗。对于脑转移患者，免疫联合化疗的颅内ORR达52%，显著高于单纯化疗的28%，因此无论是否先行脑部放疗，均推荐全身治疗含免疫检查点抑制剂。4.4胸部巩固放疗广泛期SCLC患者经过4-6周期全身治疗后，胸外病灶达到CR/PR、胸部病灶稳定的患者，推荐行胸部巩固放疗，剂量为45-50Gy/25f，2024年CREST研究5年随访数据显示，该治疗可将中位OS从10.8个月提升至14.6个月，5年OS率从4.4%提升至11.7%。放疗范围仅覆盖基线胸部残留病灶，不推荐扩大照射范围，放射性肺炎发生率≤5%。PCI在广泛期患者中的推荐：治疗后达到CR/PR、年龄<70岁、ECOG评分0-1的患者，可考虑行PCI，剂量25Gy/10f，可降低18%的脑转移发生率，但OS获益无统计学差异，需充分告知患者获益与认知损伤风险。五、复发/难治性SCLC的治疗5.1复发分层根据一线治疗结束至复发的时间（TFI）分为3类：①难治性SCLC：TFI<3个月，预后最差，中位OS约4-5个月；②敏感复发SCLC：TFI≥3个月且<6个月，中位OS约6-7个月；③非常敏感复发SCLC：TFI≥6个月，中位OS约9-10个月。5.2系统治疗方案5.2.1非常敏感复发患者优先推荐重新使用原一线铂类联合依托泊苷方案，ORR约55%，中位无进展生存期（PFS）约5.2个月；若一线使用过免疫治疗，可继续联合免疫维持治疗。对于无法耐受铂类的患者，可选择拓扑替康单药：拓扑替康1.5mg/m²d1-5，每21天1次，ORR约28%；或口服拓扑替康2.3mg/m²d1-5，每21天1次，疗效与静脉剂型相当，消化道不良反应发生率更低。5.2.2敏感复发患者推荐鲁比卡丁单药治疗：鲁比卡丁3.2mg/m²d1，每21天1次，2024年中国真实世界数据显示，该人群ORR约37%，中位PFS约3.8个月，显著优于拓扑替康的22%ORR和2.1个月PFS。对于合并BRCA1/2突变的患者，可选择鲁比卡丁联合奥拉帕利治疗，Ⅱ期研究显示ORR达52%，中位PFS约5.6个月。5.2.3难治性复发患者推荐方案如下：1.芦比替定联合伊立替康：鲁比卡丁2mg/m²d1，伊立替康60mg/m²d1、8，每21天1次，Ⅱ期研究显示ORR达32%，中位OS达8.7个月，是目前该人群疗效最优的联合方案；2.安罗替尼联合纳武利尤单抗：安罗替尼12mgd1-14，纳武利尤单抗240mgd1，每21天1次，2023年ALTER-SCLC003研究显示ORR达22%，中位PFS约3.1个月，适用于无法耐受化疗的患者；3.DLL3ADC药物（如Tarlatamab）：对于DLL3表达≥1%的患者，可选择该类药物，2024年Ⅱ期研究显示ORR达34%，中位PFS约4.3个月，不良反应主要为细胞因子释放综合征（≥3级发生率<2%）。所有复发患者均推荐优先参加临床试验，尤其是新型免疫治疗、靶向ADC、双特异性抗体相关研究。5.3局部治疗复发患者若仅出现孤立性进展（如单发肺转移、单发脑转移），可在全身治疗基础上联合局部SRS/射频消融治疗，2023年真实世界数据显示，该策略可将局部进展后的OS延长4.2个月。六、不良反应管理6.1化疗相关不良反应骨髓抑制：顺铂+依托泊苷方案3-4级中性粒细胞减少发生率约40%，推荐化疗后48小时常规预防性使用长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF），可将发生率降至12%；出现血小板减少≥3级时，使用重组人血小板生成素（TPO）或血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）治疗，严重血小板减少（<20×10^9/L）需输注血小板。消化道反应：顺铂相关急性恶心呕吐发生率约70%，推荐化疗前使用5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂+地塞米松三联止吐方案，可将急性呕吐控制率提升至90%。肾损伤：顺铂给药前需充分水化（补液量≥2000ml），顺铂剂量≥75mg/m²时需常规给予氨磷汀保护肾功能，3-4级肾损伤发生率<5%。6.2免疫相关不良反应免疫性肺炎：发生率约8%，≥3级发生率约3%，表现为咳嗽、胸闷、低氧