原发性肺癌诊疗指南

原发性肺癌诊疗指南一、适用范围本指南适用于成人原发性支气管肺癌（以下简称原发性肺癌）的诊断与治疗，涵盖肺上皮来源的恶性肿瘤，排除肺间叶组织来源肿瘤、胸膜来源肿瘤及肺转移性恶性肿瘤，供各级医疗机构呼吸科、胸外科、肿瘤科、病理科等相关临床医师参考使用。二、术语与定义1.原发性肺癌：指起源于支气管、细支气管、肺泡上皮的恶性肿瘤，是我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，2022年国家癌症中心数据显示，我国每年新发肺癌病例约87万例，死亡约76万例，发病率占全部恶性肿瘤的18.1%，死亡率占23.8%。2.病理分型：依据2021版WHO肺肿瘤分类，原发性肺癌分为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）和小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）两大类，其中NSCLC占比约85%，主要包括肺腺癌、肺鳞状细胞癌、大细胞癌等亚型；SCLC占比约15%，属于高级别肺神经内分泌肿瘤，增殖快、侵袭性强、早期易转移。3.驱动基因：指与肿瘤发生发展明确相关的关键变异基因，驱动基因阳性NSCLC可采用针对性靶向治疗，显著延长生存。4.局限性SCLC：指肿瘤病变局限于一侧胸腔，可被单个放射野完整包含；超出上述范围即为广泛期SCLC。三、诊断（一）高危人群筛查肺癌早期无特异性症状，80%以上患者确诊时已为晚期，筛查是提高早期肺癌检出率、降低死亡率的核心手段。1.高危人群定义：符合以下任一条件者定义为肺癌高危人群，需定期筛查：（1）年龄≥40周岁；（2）吸烟史≥20包年，戒烟时间不足15年；（3）合并慢性阻塞性肺疾病、弥漫性肺纤维化、既往肺结核病史；（4）有石棉、氡气、铍、铬、煤焦油、油烟等高危职业或环境暴露史；（5）既往有恶性肿瘤病史或一级亲属肺癌家族史。2.筛查方法：推荐采用低剂量螺旋CT（LDCT）作为肺癌筛查手段，不推荐胸部X线片筛查。美国国立肺癌筛查试验（NLST）数据显示，LDCT筛查较胸部X线片可降低肺癌死亡率20%；欧洲NELSON研究显示，LDCT筛查可降低男性肺癌死亡率24%，降低女性死亡率20%，验证了LDCT筛查的获益。3.筛查频率：高危人群每年进行1次LDCT筛查，连续筛查未发现病变者可适当延长筛查间隔；检出肺结节者依据结节大小、密度、形态进一步随访评估：直径<5mm实性结节每年复查1次，5-9mm实性结节每6个月复查1次，≥10mm实性结节进一步活检评估；纯磨玻璃结节直径<5mm每2年复查1次，5-10mm每半年复查1次，持续增大的磨玻璃结节及时活检干预。（二）临床表现1.局部原发症状：最常见为刺激性干咳，约占60%；当肿瘤侵犯血管可出现痰中带血、咯血，约占30%；肿瘤阻塞气道可引起胸闷、呼吸困难、阻塞性肺炎；累及胸壁可出现持续性胸痛。2.胸内扩展症状：肿瘤压迫喉返神经可引起声音嘶哑；压迫上腔静脉可引起上腔静脉阻塞综合征，表现为头面部、上肢水肿，颈部静脉怒张；肺尖部肿瘤（Pancoast瘤）压迫颈交感神经可引起Horner综合征，表现为患侧瞳孔缩小、眼睑下垂、额部无汗；肿瘤侵犯胸膜可引起恶性胸腔积液，出现胸闷、呼吸困难。3.远处转移症状：脑转移可引起头痛、恶心呕吐、肢体活动障碍、癫痫发作；骨转移可引起局部骨痛、病理性骨折；肝转移可引起肝区疼痛、黄疸、腹水；肾上腺转移多数无明显症状，少数可出现腰痛。4.副癌综合征：部分肺癌可分泌异源性激素，引起肺外表现，常见包括抗利尿激素分泌异常综合征（低钠血症）、库欣综合征、高钙血症、类癌综合征、肥大性骨关节病等。（三）影像学检查1.胸部增强CT：是肺癌诊断、分期、疗效评价的首选影像学检查，可清晰显示肿瘤大小、位置、形态、与纵隔大血管及周围组织的关系，评估肺门、纵隔淋巴结转移情况，准确率可达80%以上。2.正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）：PET-CT可通过肿瘤葡萄糖代谢活性区分良恶性病变，诊断肺门纵隔淋巴结转移的灵敏度约85%、特异度约85%，诊断远处转移的灵敏度约90%、特异度约92%，推荐用于治疗前分期评估，尤其是怀疑淋巴结或远处转移的患者。3.头颅增强MRI：肺癌脑转移发生率高，MRI对颅内微小转移灶的敏感度显著高于CT，推荐所有初治肺癌患者常规行头颅增强MRI检查，排除脑转移。4.全身骨扫描：骨是肺癌最常见的转移部位之一，骨扫描筛查骨转移的敏感度高于X线平片，推荐用于有骨痛症状、SCLC、III期以上NSCLC的骨转移筛查，骨扫描阳性者需进一步CT或MRI确认。5.颈部及腹部超声：用于筛查颈部淋巴结、肝脏、肾上腺转移，经济便捷，可作为常规检查。（四）病理与分子诊断1.标本获取：根据肿瘤位置选择合适的活检方式：中央型病变优先选择支气管镜活检，周围型病变优先选择经皮CT引导下肺穿刺活检；怀疑纵隔淋巴结转移者优先选择超声支气管镜引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA），诊断准确率可达90%以上，为纵隔淋巴结分期的首选手段；合并恶性胸腔积液者可行胸水脱落细胞学检查；无明确活检路径者可考虑胸腔镜或纵隔镜活检。2.组织学分型要求：所有肺癌必须明确组织学类型，NSCLC需进一步区分肺腺癌和肺鳞状细胞癌，为后续治疗选择提供依据。依据2021版WHO分类，肺腺癌分为浸润前病变（不典型腺瘤样增生、原位腺癌）、微浸润腺癌（直径≤3cm，浸润深度≤5mm）、浸润性腺癌，浸润性腺癌亚型包括贴壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型、实体型，其中微乳头型、实体型预后更差。3.分子病理检测：（1）NSCLC：所有病理确诊的晚期NSCLC，以及可手术II~III期NSCLC，均推荐进行驱动基因检测，必须检测的变异包括：EGFR敏感突变（19外显子缺失、21外显子L858R）、ALK基因融合、ROS1基因融合、BRAFV600E突变、MET基因14号外显子跳跃突变、RET基因融合、HER2基因exon20插入突变、NTRK基因融合。我国肺癌人群分子流行病学数据显示，肺腺癌中EGFR突变率约48%，ALK融合突变率约6%，ROS1融合突变率约1.5%，MET14外显子跳跃突变率约2.6%，BRAFV600E突变率约1.3%，RET融合突变率约1.7%，HER2exon20插入突变率约2.3%。检测方法可采用ARMS-PCR法或二代测序（NGS），NGS可一次性检测多基因变异，适合组织标本充足的患者，无组织标本者可采用外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，作为补充手段。此外，所有NSCLC均推荐进行PD-L1表达检测，采用肿瘤比例评分（TPS）评估，分为TPS<1%、TPS1%~49%、TPS≥50%，指导免疫治疗选择；条件允许可检测肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复功能（dMMR/MSI-H），为免疫治疗提供参考。（2）SCLC：所有SCLC推荐行PD-L1表达检测，指导一线免疫治疗选择。四、分期目前原发性肺癌采用国际肺癌研究协会（IASLC）第8版TNM分期系统，分期规则如下：1.T分期（原发肿瘤）：T1：肿瘤最大径≤3cm，周围包绕肺组织及脏层胸膜，未累及叶支气管以上；T1a：≤1cm，T1b：1~2cm，T1c：2~3cm；T2：肿瘤最大径3~4cm，或肿瘤累及主支气管（未累及隆突）、累及脏层胸膜、伴部分肺不张或阻塞性肺炎，T2a：3~4cm，T2b：4~5cm；T3：肿瘤最大径5~7cm，或累及胸壁、膈神经、心包，或全肺不张/阻塞性肺炎，或同一肺叶内出现孤立性肿瘤结节；T4：肿瘤最大径>7cm，或累及纵隔、心脏、大血管、隆突、气管、食管、喉返神经、椎体、膈肌，或同侧不同肺叶内出现孤立性肿瘤结节。2.N分期（区域淋巴结）：N0：无区域淋巴结转移；N1：同侧支气管周围、同侧肺门淋巴结、肺内淋巴结转移；N2：同侧纵隔、隆突下淋巴结转移；N3：对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧斜角肌、锁骨上淋巴结转移。3.M分期（远处转移）：M0：无远处转移；M1a：胸腔内转移，包括胸膜恶性结节、恶性胸腔/心包积液、对侧肺叶内肿瘤结节；M1b：单个器官单发远处转移；M1c：单个器官多发转移或多个器官多发转移。4.分期分组：根据TNM组合分为IA1期、IA2期、IA3期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期、IVA期（M1a/M1b）、IVB期（M1c）。SCLC额外采用两分法分期：局限期（病变局限于一侧胸腔，可纳入单个放射野）、广泛期（病变超出一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液、远处转移）。五、治疗（一）非小细胞肺癌的治疗1.I~II期（早期可切除）NSCLC（1）手术治疗：解剖性肺叶切除联合系统性纵隔淋巴结清扫是早期NSCLC的标准术式。对于心肺功能差、不能耐受肺叶切除，或病灶为直径≤2cm的纯磨玻璃结节，可选择亚肺叶切除（优先选择肺段切除，不推荐首选楔形切除），日本JCOG0802研究显示，直径≤2cm的周围型NSCLC，肺段切除的5年总生存率达94.4%，不劣于肺叶切除，且肺功能保留更好。（2）术后辅助治疗：IA期术后不推荐辅助化疗或辅助靶向治疗；IB期合并高危因素（脉管侵犯、胸膜侵犯、低分化癌、肿瘤直径>4cm）可考虑辅助化疗；II期术后所有患者均推荐辅助治疗：驱动基因阴性者行4周期铂类为基础的辅助化疗；EGFR突变阳性者，II~IIIA期术后推荐奥希替尼辅助靶向治疗，ADAURA研究显示，奥希替尼辅助治疗可使II~IIIA期患者疾病复发风险降低83%，5年无病生存率达83%，显著优于安慰剂，是目前的标准治疗方案。2.III期（局部晚期）NSCLCIII期NSCLC分为可切除、不可切除两类：（1）可切除III期NSCLC：对于T3~T4N1、T1~T2N2、单发直径<3cm的N2淋巴结转移患者，推荐行根治性手术，术前优先选择新辅助治疗：驱动基因阴性者推荐新辅助免疫治疗联合铂类化疗，CheckMate816研究显示，新辅助纳武利尤单抗联合化疗的病理完全缓解（pCR）率达24%，中位无事件生存期（EFS）达31.6个月，显著优于单纯化疗，已成为标准方案；驱动基因阳性者可选择新辅助化疗或新辅助靶向治疗，术后再行辅助靶向治疗。术后辅助治疗依据术前新辅助情况及基因突变状态选择，完成治疗后定期随访。（2）不可切除III期NSCLC：PS评分0~1分的患者，标准治疗为根治性同步放化疗，结束后无进展者行度伐利尤单抗巩固治疗，PACIFIC研究显示，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗的中位总生存期（OS）达47.5个月，5年总生存率达42.9%，显著优于安慰剂，建立了目前不可切除III期NSCLC的标准治疗模式。3.IV期（晚期）NSCLC晚期NSCLC的治疗以全身治疗为主，依据驱动基因状态选择方案：（1）驱动基因阳性晚期NSCLC①EGFR突变阳性：一线首选第三代EGFR-TKI奥希替尼，FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗中位PFS达18.9个月，中位OS达38.6个月，5年OS率达31.3%，显著优于一代EGFR-TKI，是一线标准治疗；对于罕见EGFR突变（G719X、L861Q、S768I），奥希替尼或阿法替尼为首选。一线奥希替尼进展后，根据进展模式选择方案：孤立进展或缓慢进展者，可继续奥希替尼联合局部放疗；快速进展者行二次基因检测，若为MET扩增可采用奥希替尼联合赛沃替尼，若为EGFRC797S突变可选择布加替尼联合抗血管生成治疗，无可用靶点者采用铂类化疗联合免疫治疗。②ALK融合阳性：一线首选第二代ALK-TKI阿来替尼或第三代ALK-TKI劳拉替尼，ALEX研究显示，阿来替尼一线治疗中位PFS达34.8个月，5年OS率达62.5%，显著优于一代克唑替尼；劳拉替尼一线治疗的中位PFS未达到，3年PFS率达64%，对于基线合并脑转移的患者效果更优。耐药后可根据基因突变选择劳拉替尼或化疗，对于仍局限于寡转移的患者可联合局部放疗。③其他驱动基因阳性：ROS1融合阳性首选克唑替尼或恩曲替尼，恩曲替尼对合并脑转移的患者客观缓解率达55%；BRAFV600E突变阳性首选达拉非尼联合曲美替尼；MET14外显子跳跃突变首选赛沃替尼，客观缓解率达42.9%；RET融合阳性首选普拉替尼，客观缓解率达65%；HER2exon20插入突变首选德曲妥珠单抗，客观缓解率达58%。（2）驱动基因阴性晚期NSCLC①PS评分0~1分：PD-L1TPS≥50%：首选PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗，KEYNOTE-024研究显示，帕博利珠单抗单药中位OS达30个月，5年OS率达31.4%，显著优于化疗；PD-L1TPS1%~49%：可选择PD-1抑制剂单药治疗或PD-1抑制剂联合铂类化疗；PD-L1TPS<1%：首选PD-1抑制剂联合铂类化疗，非鳞NSCLC采用培美曲塞+铂类+PD-1抑制剂，KEYNOTE-189研究显示，联合治疗中位OS达22个月，显著优于单纯化疗的10.7个月；鳞癌采用紫杉醇/吉西他滨+铂类+PD-1抑制剂，KEYNOTE-407研究显示，联合治疗中位OS达17.1个月，显著优于单纯化疗的11.6个月。②二线及三线治疗：一线治疗进展后，未接受过免疫治疗的患者可选择PD-1抑制剂联合化疗，或多西他赛单药化疗，三线及以上可选择安罗替尼靶向治疗，安罗替尼三线治疗中位OS达9.6个月，显著优于安慰剂，是我国晚期NSCLC三线标准治疗。（二）小细胞肺癌的治疗1.局限期SCLC：PS评分0~2分的患者，标准治疗为同步放化疗，化疗方案采用依托泊苷联合顺铂（EP方案），顺铂不耐受者采用依托泊苷联合卡铂（EC方案），放疗推荐在化疗第1~2周期早期介入，提高局部控制率；肿瘤完全缓解或部分缓解的患者，推荐行预防性脑照射（PCI），可降低脑转移发生率约50%，提高总生存率约15%。PS评分>2分无法耐受放化疗者，可选择姑息化疗联合最佳支持治疗。2.广泛期SCLC：PS评分0~2分的患者，一线标准治疗为PD-L1抑制剂联合EP/EC方案，IMpower133研究和CASPIAN研究显示，阿替利珠单抗联合化疗和度伐利尤单抗联合化疗的中位OS分别为12.3个月和13.0个月，显著优于单纯化疗的10.3个月和10.3个月，已取代单纯化疗成为一线标准方案。一线治疗后肿瘤缓解的患者，可考虑PCI或脑部立体定向放疗，降低脑转移发生风险。合并脑转