真菌感染规范化诊疗指南2023

真菌感染规范化诊疗指南2023一、适用范围本指南适用于各级医疗机构临床医师、药师、检验人员及公共卫生专业人员，针对免疫功能缺陷/正常人群发生的侵袭性真菌感染、黏膜皮肤真菌感染的诊断与治疗，为规范化诊疗提供循证建议，基于2020-2022年全球多中心临床研究数据更新诊疗推荐等级，推荐等级划分：Ⅰ级推荐（强烈推荐，高级别循证证据支持），Ⅱ级推荐（中等推荐，中等循证证据支持），Ⅲ级推荐（弱推荐，低级别循证证据支持）；证据等级划分：A级（≥2项大样本随机对照试验RCT或系统综述），B级（1项大样本RCT或多项观察性研究），C级（专家共识或小样本研究）。二、流行病学特征更新近5年全球侵袭性真菌感染（InvasiveFungalInfection,IFI）发病率上升17%，年发病约120万例，病死率达30%-40%，造血干细胞移植（HSCT）受者、实体器官移植（SOT）受者、长期糖皮质激素/免疫抑制剂使用者、恶性肿瘤放化疗患者、重症COVID-19患者为高危人群，上述人群IFI发病率分别为：HSCT15%-25%（A级证据），SOT5%-15%（A级证据），重症COVID-19继发侵袭性肺曲霉病（IPA）发病率达10%-20%（B级证据）。我国2021年全国多中心IFI监测数据显示，最常见的致病真菌依次为：白念珠菌（45.3%）、非白念珠菌（32.7%，其中热带念珠菌10.2%、光滑念珠菌8.7%、克柔念珠菌4.1%）、曲霉（16.2%）、隐球菌（3.8%）；耐药趋势值得关注：氟康唑耐药白念珠菌占比8.1%，棘白菌素耐药光滑念珠菌占比达5.7%，伊曲康唑耐药烟曲霉占比3.2%，伏立康唑耐药烟曲霉占比2.1%，显著高于2018年监测数据。三、真菌感染高危人群分层（一）高危分层标准1.极高危（IFI发生率≥10%，A级证据）：异基因HSCT受者合并移植物抗宿主病（GVHD）、急性髓系白血病诱导化疗后粒缺≥7天、SOT受者接受抗淋巴细胞抗体治疗、重症胰腺炎接受肠外营养>2周、ICU停留≥10天且存在机械通气+中心静脉置管、慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重长期激素治疗（泼尼松≥0.5mg/kg/d≥2周）。2.中危（IFI发生率2%-10%，A级证据）：实体肿瘤放化疗、自体HSCT受者、糖尿病合并酮症酸中毒、肝硬化腹水、HIV感染CD4+T细胞计数<100个/μl、长期激素治疗（泼尼松≥0.3mg/kg/d≥2周）。3.低危（IFI发生率<2%，A级证据）：普通外科术后无合并症、轻度免疫抑制使用者、黏膜皮肤真菌感染基础人群。四、诊断标准与规范化流程（一）诊断分层（沿用欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组EORTC/MSG2020修订标准）分为确诊IFI、临床诊断IFI、拟诊IFI三个层级：1.确诊IFI：无菌部位组织病理学发现真菌成分，或正常无菌血液/体液培养分离出致病真菌（除外污染）；黏膜皮肤真菌感染需结合镜检+培养阳性确认。2.临床诊断IFI：宿主高危因素+临床证据+真菌学证据（非确诊级）。3.拟诊IFI：宿主高危因素+临床证据，无真菌学证据。（二）核心诊断技术推荐1.微生物学检查（1）直接镜检：10%KOH湿片镜检、革兰染色、荧光染色，推荐对所有疑似黏膜皮肤真菌感染、深部真菌感染的痰/脑脊液/支气管肺泡灌洗液（BALF）标本首选检查，灵敏度40%-60%，特异度90%以上（Ⅰ级推荐，B级证据）。（2）真菌培养：推荐对所有无菌部位标本常规培养，显色培养基可提高念珠菌分离鉴定效率，对非白念珠菌鉴定准确率达90%以上（Ⅰ级推荐，B级证据）；血培养需同时采集需氧瓶和厌氧瓶，对念珠菌血症灵敏度约50%-70%，推荐对疑似播散性念珠菌病多次采血培养（Ⅰ级推荐，A级证据）。（3）真菌药敏试验：CLSIM27-S4（念珠菌）、M38-A2（曲霉）为标准方法，推荐对所有临床分离的念珠菌、曲霉进行药敏检测，尤其是氟康唑、棘白菌素、三唑类药物，针对耐药高发地区或高危患者必须检测（Ⅰ级推荐，A级证据）。2.血清学检测（1）（1,3）-β-D-葡聚糖试验（G试验）：对除隐球菌、接合菌外的IFI诊断，cutoff值定为80pg/ml时，灵敏度70%-80%，特异度80%-90%，推荐对高危人群每周1-2次动态监测，连续两次阳性提示高度可疑（Ⅰ级推荐，A级证据）；注意革兰阴性菌败血症、输注白蛋白/血液制品、手术中使用纤维素纱布可导致假阳性。（2）半乳甘露聚糖试验（GM试验）：对侵袭性肺曲霉病诊断，血清cutoff值0.5，BALFcutoff值1.0时，异基因HSCT人群灵敏度约80%，特异度90%（Ⅰ级推荐，A级证据）；推荐对高危IPA人群每周监测2次，BALFGM试验诊断价值优于血清（Ⅰ级推荐，B级证据）；哌拉西林他唑巴坦等抗菌药物可导致假阳性。（3）隐球菌荚膜多糖抗原试验：对隐球菌病诊断灵敏度和特异度均达95%以上，推荐对所有疑似隐球菌感染的脑脊液、血清标本首选检测（Ⅰ级推荐，A级证据）。3.分子生物学检测（1）真菌ITS/18SrDNA测序：对疑难真菌感染、特殊致病真菌鉴定准确率达98%以上，推荐对常规培养阴性但高度怀疑IFI的病例检测（Ⅰ级推荐，B级证据）。（2）多重真菌PCR检测：可同时检测念珠菌、曲霉、隐球菌等10余种常见致病真菌，对血培养阴性念珠菌病灵敏度可达85%以上，推荐用于早期快速诊断（Ⅱ级推荐，B级证据）。4.影像学检查肺曲霉病典型表现为CT晕征、新月征、空洞，IPA发病早期（1周内）晕征检出率达80%以上，亚新月征和空洞检出率上升；隐球菌肺炎可表现为结节影、团块影，可伴空洞形成；念珠菌肺炎多表现为双肺弥漫斑点影、支气管肺炎改变，影像学无特异性。推荐对疑似肺IFI患者常规行胸部高分辨率CT（HRCT）检查（Ⅰ级推荐，A级证据）。（三）诊断流程1.对高危人群：入院后立即启动IFI风险评估，极高危人群每周行G试验/GM试验监测2次，中危人群每周监测1次，出现发热伴感染征象且广谱抗菌药物治疗48-72小时无效时，立即完善影像学检查、真菌学检查启动经验性抗真菌治疗。2.对非高危人群：出现典型临床症状+真菌学证据阳性时，启动针对性诊断流程，排除污染后明确诊断。五、常见真菌感染规范化治疗（一）侵袭性念珠菌病1.念珠菌血症初始治疗：非中性粒细胞缺乏患者：棘白菌素类（卡泊芬净：负荷量70mg，维持量50mg/d；米卡芬净：100mg/d；阿尼芬净：负荷量200mg，维持量100mg/d），Ⅰ级推荐，A级证据；对于轻症、近期未暴露过唑类药物、氟康唑敏感菌株，可选用氟康唑（负荷量800mg，维持量400mg/d），Ⅰ级推荐，B级证据。中性粒细胞缺乏患者：首选棘白菌素类，Ⅰ级推荐，A级证据；克柔念珠菌、光滑念珠菌推荐棘白菌素类或两性霉素B脂质体（L-AmB3-5mg/kg/d），Ⅰ级推荐，B级证据。巩固治疗：初始治疗后临床症状缓解、血培养转阴，可改为氟康唑口服序贯治疗，总疗程：念珠菌血症未合并播散病灶者，疗程为血培养转阴、临床症状缓解后至少14天，Ⅰ级推荐，A级证据；合并眼内炎、心内膜炎、骨髓炎等播散病灶者，疗程至少4-6周，部分需外科干预，Ⅰ级推荐，B级证据。拔除导管：所有非隧道式中心静脉导管（CVC）相关念珠菌血症，推荐尽早拔除CVC，Ⅰ级推荐，A级证据；隧道式导管若反复血培养阳性、临床症状不缓解也需拔除，Ⅰ级推荐，B级证据。2.播散性念珠菌病合并肝脾念珠菌病：初始治疗棘白菌素类或L-AmB3-5mg/kg/d，总疗程至少4周，病灶未消退者延长至2-3个月，Ⅰ级推荐，B级证据；临床缓解后改为氟康唑长期序贯直至病灶钙化。合并念珠菌心内膜炎：推荐L-AmB+氟胞嘧啶（100-150mg/kg/d，分4次口服）初始治疗，尽早行心脏瓣膜置换术，术后抗真菌治疗至少6周，Ⅰ级推荐，B级证据；对不能耐受手术者需要长期氟康唑维持治疗。3.耐药念珠菌治疗氟康唑耐药念珠菌：首选棘白菌素类，Ⅰ级推荐，A级证据；棘白菌素耐药光滑念珠菌：推荐两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶，或艾沙康唑（负荷量200mgq6h×6次，维持量200mgqd）治疗，Ⅱ级推荐，B级证据。（二）侵袭性曲霉病1.侵袭性肺曲霉病（IPA）初始治疗：伏立康唑：负荷量6mg/kgq12h（静脉），维持量4mg/kgq12h（静脉），口服维持量200mgq12h，是首选一线治疗，Ⅰ级推荐，A级证据；肾功能不全患者优先选择口服伏立康唑，避免静脉剂型（含环糊精）肾损伤，Ⅰ级推荐，A级证据。艾沙康唑：对烟曲霉、毛霉均有抗菌活性，负荷量200mgq6h×6次（第1天），维持量200mgqd，不良反应发生率低于伏立康唑，可作为一线替代选择，Ⅰ级推荐，A级证据。两性霉素B脂质体：用于不能耐受三唑类、棘白菌素类的患者，剂量3-5mg/kg/d，Ⅰ级推荐，B级证据。挽救治疗：初始治疗无效者，推荐换用棘白菌素类（卡泊芬净/米卡芬净）、两性霉素B脂质体或艾沙康唑，联合治疗不推荐常规初始使用，仅用于初始治疗失败、多重耐药菌株感染，Ⅰ级推荐，B级证据。疗程：IPA总疗程至少6-12周，免疫功能抑制未恢复者延长疗程，直至影像学病灶吸收、宿主免疫功能恢复，Ⅰ级推荐，A级证据。2.慢性肺曲霉病（CPA）推荐口服伊曲康唑或伏立康唑治疗，监测血药浓度，伊曲康唑目标谷浓度0.5-2μg/ml，伏立康唑目标谷浓度2-5μg/ml，Ⅰ级推荐，B级证据；疗程至少6个月，部分患者需要长期维持治疗，监测肝功能不良反应。（三）隐球菌病1.隐球菌脑膜炎HIV阴性患者：诱导期：两性霉素B0.7-1mg/kg/d+氟胞嘧啶100mg/kg/d，疗程至少4周，Ⅰ级推荐，A级证据；不能耐受两性霉素B者，改用L-AmB3-4mg/kg/d+氟胞嘧啶，Ⅰ级推荐，B级证据。巩固期：氟康唑400mg/d，疗程至少8周，Ⅰ级推荐，A级证据。维持期：200mg/d，总疗程至少6个月，Ⅰ级推荐，A级证据。HIV阳性患者（CD4+<100个/μl）：诱导期方案同HIV阴性，疗程2周，巩固期氟康唑400mg/d8周，维持期氟康唑200mg/d长期维持，直至CD4+计数>100个/μl维持1年以上，可停用，Ⅰ级推荐，A级证据。颅内压升高者：推荐腰穿引流降颅压，严重者行脑室腹腔分流术，不推荐常规使用激素降颅压，Ⅰ级推荐，B级证据。2.肺隐球菌病无症状免疫功能正常患者：可随访观察，或口服氟康唑400mg/d治疗3-6个月，Ⅱ级推荐，C级证据；有症状免疫功能异常患者，按隐球菌脑膜炎诱导方案诱导后巩固治疗，总疗程至少6个月，Ⅰ级推荐，B级证据。（四）毛霉菌病毛霉菌病多发生于糖尿病酮症酸中毒、血液系统恶性肿瘤、HSCT受者，初始治疗首选：两性霉素B脂质体5-10mg/kg/d，Ⅰ级推荐，A级证据；艾沙康唑或泊沙康唑可作为一线替代或挽救治疗，Ⅰ级推荐，B级证据；治疗同时需积极控制基础疾病（纠正酮症酸中毒、减少免疫抑制剂用量），对局限性病灶尽早行外科清创，总疗程至少12周，病灶完全消退后可改为泊沙康唑口服维持，Ⅰ级推荐，B级证据。（五）皮肤黏膜真菌感染1.外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）单纯性VVC：局部用药：克霉唑栓剂150mg阴道给药，qd×3天，或咪康唑栓剂200mgqd×7天；口服用药：氟康唑150mg单次顿服，治愈率达80%-90%，Ⅰ级推荐，A级证据。复杂性VVC（复发性VVC，RVVC：每年发作≥4次）：强化治疗：氟康唑150mg，第1、4、7天各1次，维持治疗：氟康唑150mg每周1次，疗程6个月，Ⅰ级推荐，A级证据；定期监测肝功能。2.甲真菌病浅表型：外用阿莫罗芬搽剂，每周1次，疗程6-9个月，Ⅰ级推荐，A级证据。全甲毁损型：口服伊曲康唑冲击治疗：200mgbid，服药1周停药3周，手甲癣疗程2-3个冲击，脚甲癣疗程3-4个冲击；或特比萘芬250mgqd，手甲癣6周，脚甲癣12周，Ⅰ级推荐，A级证据；治疗期间监测肝肾功能。六、预防用药规范（一）一级预防针对极高危人群，推荐预防性用药：1.异基因HSCT受者：泊沙康唑口服混悬液（200mgtid）或肠溶片（300mgqd），预防从预处理开始直至移植后100天，GVHD发生后延长至GVHD缓解，Ⅰ级推荐，A级证据；不能耐受泊沙康唑者，选用氟康唑400mg/d，Ⅰ级推荐，B级证据。2.急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征诱导化疗：泊沙康唑预防，Ⅰ级推荐，A级证据，可降低IFI发生率约50%，优于氟康唑/伊曲康唑。3.肺移植受者：术后常规伏立康唑或伊曲康唑预防6个月，之后根据危险因素调整，Ⅰ级推荐，B级证据。4.HIV感染CD4+<100个/μl：氟康唑200mg/d预防隐球菌病，Ⅰ级推荐，A级证据。（二）抢先治疗针对高危人群监测发现G试验/GM试验持续阳性，但无临床影像学证据，抢先启动抗真菌治疗，可降低IFI病死率约20%（A级证据），推荐选用棘白菌素类或三唑类，根据监测结果调整疗程，Ⅰ级推荐，A级证据。七、不良反应监测与治疗药物管理1.三唑类药物：伏立康唑常见不良反应为肝功能异常、视觉障碍、神经精神症状，推荐用药后第3-7天监测血药浓度，维持谷浓度2-5μg/ml，超过5μg/ml不良反应发生率上升3倍，Ⅰ级推荐，A级证据；伊曲康唑可导致心力衰竭加重，禁用于充血性心力衰竭患者，监测谷浓度0.5-2μg/ml；泊沙康唑肠溶片生