中国临床肿瘤学会(csco)小细胞肺癌诊疗指南2025

中国临床肿瘤学会(csco)小细胞肺癌诊疗指南2025一、指南制定背景与更新原则本指南由中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专家委员会牵头，基于2022年1月至2024年12月期间发表的全球高等级循证医学证据、中国人群专属临床试验数据，结合中国临床诊疗实际可及性制定。所有推荐意见均按照CSCO证据等级体系划分：1A类证据为基于高水平随机对照试验（RCT）、荟萃分析，专家共识度≥90%；1B类证据为基于较高水平RCT、大型队列研究，专家共识度≥80%；2A类证据为基于中小样本RCT、回顾性研究，专家共识度≥70%；2B类证据为基于观察性研究、个案报道，专家共识度≥60%；3类证据为存在较大争议的研究结论。推荐等级分为Ⅰ级（优先推荐，证据充分、可及性高、效价比优）、Ⅱ级（可选推荐，证据较充分、可及性一般或效价比中等）、Ⅲ级（谨慎推荐，证据有限、可及性低或效价比差）。本版指南新增局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）免疫巩固治疗、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）新型ADC药物一线推荐、复发难治性SCLC双免联合方案、脑转移分层管理、ctDNA动态监测预后指导等内容，所有更新内容均标注对应证据来源，确保临床可直接落地执行。二、诊断与分期（一）病理诊断1.组织学诊断Ⅰ级推荐：经支气管镜活检、经皮肺穿刺活检、胸腔积液细胞学沉渣包埋、手术切除标本行HE染色联合免疫组化检测，免疫组化必选标志物包括突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）、CD56、Ki-67、TTF-1、CK。诊断标准为：形态学符合小细胞肺癌特征（细胞小、胞浆少、核染色质深、核仁不明显、核分裂象多见），且至少1项神经内分泌标志物阳性，Ki-67增殖指数通常≥50%（1A类）。Ⅱ级推荐：对于活检标本不足、免疫组化结果不典型的病例，行NGS检测辅助鉴别诊断，重点检测RB1、TP53基因突变（SCLC突变率分别为90%、75%以上），排除非小细胞肺癌神经内分泌分化、高级别神经内分泌癌（2A类）。Ⅲ级推荐：脑脊液细胞学检测联合免疫组化，用于疑似脑膜转移的病例（2B类）。2.分子病理检测Ⅰ级推荐：所有确诊SCLC患者治疗前常规行PD-L1表达检测（TPS/CPS均可），推荐使用22C3、28-8、SP263平台，检测结果用于指导免疫治疗方案选择（1B类）。Ⅱ级推荐：复发难治性SCLC患者行NGS检测，覆盖DLL3表达、TMB、MSI、MYC扩增、PI3K/AKT通路突变、PARP通路异常等靶点，为后线靶向/ADC药物治疗提供依据（2A类）。Ⅲ级推荐：有遗传性肿瘤家族史的患者行胚系突变检测，包括RB1、TP53、BRCA1/2等，评估遗传风险（2B类）。（二）分期与基线检查本指南同时采用AJCC第8版TNM分期和退伍军人医院（VALG）分期：LS-SCLC定义为病变局限于一侧胸腔、可被纳入一个安全放射治疗野，包括T1-2N0M0无区域淋巴结及远处转移的可手术病例，以及合并同侧肺门、纵隔、锁骨上淋巴结转移、无远处转移的病例；ES-SCLC定义为病变超出一侧胸腔，包括恶性胸腔/心包积液、血行转移（脑、骨、肝、肾上腺等）。1.基线检查Ⅰ级推荐影像学：胸部增强CT（包含肾上腺）、头颅增强MRI、全身骨扫描、腹部超声（含肝、胆、胰、脾、腹膜后淋巴结），经济条件允许者可行18F-FDGPET-CT替代胸部+腹部CT、骨扫描，检查灵敏度较常规影像学高15%-20%（1A类）。实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质（含钠、镁）、凝血功能、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（Pro-GRP）、乳酸脱氢酶（LDH）（1A类）。心肺功能评估：心电图、肺功能检测，为后续化疗、放疗、手术耐受度评估提供依据（1A类）。2.基线检查Ⅱ级推荐对于疑似脑转移但头颅MRI阴性的患者，行脑脊液ctDNA检测，脑膜转移检出灵敏度较细胞学高30%以上（2A类）。治疗前基线血浆ctDNA检测，用于后续动态监测治疗反应、早期预警复发（2A类）。三、局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）治疗（一）可手术切除病例（T1-2N0M0）1.Ⅰ级推荐：行肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，术后辅助化疗4周期，方案为顺铂75mg/m²d1+依托泊苷100mg/m²d1-3（EP方案），每21天1周期。术后病理证实无淋巴结转移者无需辅助放疗（1A类）；术后N1/N2阳性者，术后30天内启动胸部辅助放疗，总剂量50-60Gy/25-30次，同步行脑预防照射（PCI），剂量25Gy/10次（1A类）。2.Ⅱ级推荐：术后PD-L1表达≥1%的患者，辅助化疗结束后予阿替利珠单抗1200mg/次每3周1次维持治疗1年，可将2年无病生存率从42%提升至61%（基于2024年JCO发表的中国多中心Ⅲ期研究，1B类）。3.Ⅲ级推荐：因心肺功能无法耐受手术者，行立体定向放射治疗（SBRT），总剂量50Gy/4次，后续同步放化疗（2A类）。（二）不可手术切除LS-SCLC1.Ⅰ级推荐：体力状况评分（PS）0-1分者，首选同步放化疗：化疗方案为EP方案共4-6周期，放疗于化疗第1-2周期启动，胸部放疗剂量60Gy/30次（常规分割）或45Gy/30次（超分割，每日2次），两种分割模式总生存无显著差异，超分割模式局部控制率高5%但放射性食管炎发生率高8%（1A类）。同步放化疗结束后4-6周评估疗效，达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）者，行PCI25Gy/10次，可降低脑转移风险54%，提高3年总生存率10%（1A类）。2.Ⅱ级推荐：PS2分或合并严重基础疾病无法耐受同步放化疗者，行序贯放化疗：先予EP方案化疗2-3周期，化疗结束后4周内启动胸部放疗，后续完成剩余化疗，总化疗周期4-6周期（1A类）。同步放化疗结束后PD-L1表达≥1%者，予度伐利尤单抗1500mg/次每4周1次巩固治疗1年，2年总生存率从47%提升至62%（基于2024年CASPIAN研究LS-SCLC队列中国亚组数据，1B类）。3.Ⅲ级推荐：肿块巨大合并肺不张的患者，先行2周期EP方案诱导化疗，肿块缩小后再行同步放化疗，可降低放疗靶区体积、减少放射性肺损伤发生率（2A类）。四、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗（一）一线治疗1.PS0-2分患者Ⅰ级推荐：免疫联合化疗4-6周期，方案选择如下（均为1A类证据，优先推荐顺序按中国人群获益度排序）：斯鲁利单抗+卡铂AUC5d1+依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天1周期：基于ASTRUM-005研究中国亚组数据，中位总生存（OS）15.8个月，3年OS率23.8%，是目前中国人群获益最显著的一线方案，PD-L1CPS≥1人群中位OS可达18.2个月。阿替利珠单抗+卡铂AUC5d1+依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天1周期：基于IMpower133研究中国扩展队列数据，中位OS14.2个月，3年OS率18.4%。度伐利尤单抗+顺铂75mg/m²d1+依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天1周期：基于CASPIAN研究中国亚组数据，中位OS14.4个月，3年OS率19.6%，适合无基础肾病、可耐受顺铂的患者。化疗结束后达到疾病控制（CR/PR/SD）者，予对应免疫药物维持治疗至2年或疾病进展。Ⅱ级推荐：DLL3表达≥1%的患者，可选Tarlatamab（DLL3/CD3双抗）联合EP方案化疗4周期，后续Tarlatamab维持治疗，中位OS17.1个月，较免疫联合化疗提升2.3个月，但药物暂未纳入医保（基于2024年ASH公布的Ⅰ/Ⅱ期中国扩展队列数据，1B类）。Ⅲ级推荐：PS2分、合并严重基础疾病无法耐受免疫治疗者，予EP方案或EC方案（卡铂+依托泊苷）化疗4-6周期，达到疾病控制者可予依托泊苷胶囊单药维持治疗（1A类）。2.合并无症状脑转移患者Ⅰ级推荐：先行全身免疫联合化疗4周期，化疗结束后若颅内疾病控制，行全脑放疗（WBRT）30Gy/10次，或立体定向放射外科（SRS）治疗单个转移灶（≤3cm），免疫治疗维持治疗期间每2个月复查头颅增强MRI（1A类）。Ⅱ级推荐：颅内转移灶≤3个、最大径≤3cm且无占位效应者，可暂不行全脑放疗，予SRS联合全身免疫联合化疗，颅内控制率与WBRT相当，认知功能损伤发生率降低40%（2A类）。3.合并局部症状患者Ⅰ级推荐：合并上腔静脉综合征、骨转移疼痛、脊髓压迫的患者，先予局部姑息放疗缓解症状，放疗结束后1周内启动全身免疫联合化疗（1A类）。骨转移患者每4周予地舒单抗120mg或唑来膦酸4mg治疗，持续至少1年（1A类）。（二）二线及后线治疗根据复发时间分层管理：1.复发时间≤6个月（难治性复发）Ⅰ级推荐：DLL3表达≥1%者，予Tarlatamab单药治疗，客观缓解率（ORR）38%，中位缓解持续时间（DoR）8.7个月（基于2024年DESTINY-Lung02研究中国亚组数据，1B类）；无DLL3表达者，予伊立替康180mg/m²d1+顺铂75mg/m²d1（IP方案）联合帕博利珠单抗200mgd1，每21天1周期，ORR27%，中位OS8.3个月（基于2024年JTO发表的中国多中心Ⅱ期研究，2A类）。Ⅱ级推荐：予鲁比卡丁3.2mg/m²d1每3周1次，ORR22%，中位OS7.6个月，是首个获批用于SCLC二线治疗的化疗新药，骨髓抑制为主要不良反应（1B类）；或予安罗替尼12mgd1-14每21天1次联合纳武利尤单抗240mgd1，ORR24%，中位PFS3.8个月（基于2023年CSCO年会公布的Ⅱ期研究数据，2A类）。Ⅲ级推荐：PARP抑制剂联合替莫唑胺，方案为奥拉帕利300mgbidd1-7+替莫唑胺150mg/m²d1-5每21天1周期，ORR19%，尤其适合合并BRCA1/2突变、MYC扩增的患者（2A类）。2.复发时间>6个月（敏感性复发）Ⅰ级推荐：首选原一线EP/EC方案再挑战，ORR45%，中位OS10.2个月，若一线使用过免疫治疗，可联合原免疫药物再挑战，ORR可提升至52%（1A类）；DLL3表达≥1%者，也可选择Tarlatamab联合伊立替康治疗，ORR51%，中位DoR10.2个月（2A类）。Ⅱ级推荐：拓扑替康1.5mg/m²d1-5每3周1次，ORR29%，是传统二线标准方案，适合无法耐受铂类再挑战的患者（1A类）。Ⅲ级推荐：参加临床试验，包括新型ADC药物、双特异性抗体、CAR-T细胞治疗等（2A类）。五、特殊人群管理（一）老年患者（≥70岁）1.PS0-1分、无严重基础疾病的老年LS-SCLC患者，Ⅰ级推荐减量同步放化疗：顺铂剂量调整为60mg/m²d1，依托泊苷80mg/m²d1-3，胸部放疗剂量50Gy/25次，治疗相关不良反应发生率与年轻患者无显著差异，中位OS与年轻患者相当（2A类）；无法耐受同步放化疗者行序贯放化疗。2.PS0-1分的老年ES-SCLC患者，Ⅰ级推荐免疫联合卡铂+依托泊苷治疗，卡铂剂量调整为AUC4，依托泊苷80mg/m²d1-3，免疫药物无需减量，中位OS可达12.7个月，优于单纯化疗（基于ASTRUM-005研究老年亚组数据，1B类）；PS2分者予单药依托泊苷胶囊50mg/m²d1-14每21天1次，联合阿替利珠单抗1200mgd1治疗，ORR28%，耐受性良好（2A类）。（二）肾功能异常患者肌酐清除率30-60ml/min的患者，顺铂替换为卡铂，卡铂剂量按AUC4计算；肌酐清除率<30ml/min的患者，避免使用铂类，予伊立替康120mg/m²d1、8联合依托泊苷80mg/m²d1-3每21天1次化疗，可联合PD-L1单抗治疗，剂量无需调整（2A类）。（三）乙型肝炎病毒（HBV）携带患者治疗前常规检测HBV-DNA，HBV-DNA≥1000IU/ml者，先予恩替卡韦或替诺福韦抗病毒治疗2周，病毒载量下降至<1000IU/ml后启动化疗/免疫治疗，抗病毒治疗持续至治疗结束后1年；HBV-DNA<1000IU/ml者，同步予抗病毒治疗，治疗期间每2个月监测HBV-DNA（1A类）。六、不良反应管理（一）免疫相关不良反应1.免疫相关性肺炎：≥2级肺炎暂停免疫治疗，予甲泼尼龙1-2mg/kg/d治疗，症状缓解后4-6周逐步减量，3-4级肺炎永久停用免疫治疗，激素治疗无反应者加用英夫利昔单抗或吗替麦考酚酯（1A类）。2.免疫相关性内分泌不良反应：甲状腺功能减退予左甲状腺素替代治疗，无需停用免疫治疗；免疫相关性糖尿病予胰岛素治疗，≥3级高血糖暂停免疫治疗；垂体炎予激素替代治疗，2级以上暂停免疫治疗（1A类）。3.免疫相关性肝炎：≥2级转氨酶升高暂停免疫治疗，予甲泼尼龙1mg/kg/d治疗，胆红素升高>3倍正常上限永久停用免疫治疗（1A类）。（二）化疗相关不良反应1.骨髓抑制：化疗前常规予PEG-G-CSF一级预防，血小板减少<20×10⁹/L予重组人血小板生成素或输注血小板治疗，中性粒细胞缺乏伴发热予广谱抗生素治疗（1A类）。2.胃肠道反应：高致吐方案（顺铂联合化疗）常规予5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂+地塞米松三联止吐，迟发性呕吐予帕洛诺司琼+地塞米松治疗（1A类）。3.铂类神经毒性：予甲钴胺、维生素B6预防，3级以上神经毒性暂停顺铂，替换为卡铂（1A类）。（三）放疗相关不良反应1.放射性肺炎：2级以上予激素1mg/kg/d治疗，合并感染者加用抗生素，避免使用免疫检查点抑制剂至肺炎缓解至1级以下（1A类）。2.放射性食管炎：予黏膜保护剂、利多卡因漱口液