大环内酯类药物抗菌外作用

大环内酯类药物的抗菌外作用抗感染专业：谢云02大环内酯类药物概述03抗菌外作用及机制04抗菌外作用临床应用背景01目录CONTENT背景大环内酯类药物是具有大环内酯环基本结构的一类药物，代表性药物为红霉素，自1952年发现并应用到临床以来，在抗感染领域发挥了重要的作用。抗菌外作用包括了对细菌的作用、对炎症和免疫细胞的调节作用、对机体的其他作用以及其他不明机制的作用。越来越多的基础和临床研究结果表明，大环内酯类药物的抗菌外作用在慢性呼吸疾病的治疗中具有重要或潜在的价值。近年来大环内酯类药物的抗菌外作用及免疫调节作用越来越受到重视，已经成为哮喘、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）和支气管扩张症（简称支扩）等慢性呼吸道疾病治疗的重要选择。

302大环内酯类药物概述03抗菌外作用及机制04抗菌外作用临床应用背景01目录CONTENT泰利霉素、塞红霉素、螺旋霉素(用于弓形虫病)等大环内酯抗生素红霉素、阿奇霉素、克拉霉素非抗菌性大环内酯类毒性大环内酯类大环内酯类家族酮内酯类抗生素概述他克莫司、此美莫司和西罗莫司,用作免疫抑制剂或免疫调节剂,与环抱素作用相似由细菌产生的毒性产物,主要用于分枝杆菌的治疗概述6化学结构分类大环内酯类抗生素12元环大环内酯14元环大环内酯15元环大环内酯16元环大环内酯酒霉素天然化合物半合成化合物红霉素（1952年）罗红霉素（1986年）地红霉素（1988年）克拉霉素（1986年）阿奇霉素（1986年）天然化合物半合成化合物交沙霉素螺旋霉素麦迪霉素罗他霉素米卡霉素姚晓英,张永信,大环内酯类抗生的发展和研究近况[J],上海医药,2011,32(7):319-322概述7抗菌谱及机制不可逆地结合到细菌核糖体50S

亚基上,阻断转肽位移作用。使脑肽酰tRNA在肽键延长阶段较早地从核糖体上解离。G+菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌链球菌肺炎链球菌G-菌脑膜炎奈瑟菌淋病奈瑟菌百日咳杆菌流感嗜血杆菌噬肺军团菌非典型衣原体支原体解脲脲原体梅毒螺旋体部分立克次体抗菌谱对细菌的作用包括了可抑制细菌外毒素或酶的生成、抑制绿脓杆菌等生物膜的形成概述8对呼吸道疾病的治疗作用14和15元大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）表现出抗炎和免疫调节作用

不可逆地结合到细菌核糖体50s亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成

抗菌外作用抗菌作用02大环内酯类药物概述03抗菌外作用及机制04抗菌外作用临床应用背景01目录CONTENT抗菌外作用与机制10大环内酯类药物除了广谱的抗菌活性外，还具有不依赖于抗菌作用、非甾体活性的抗炎和免疫调节效应，可能还具有其他潜在的药理作用，如抗病毒和恢复糖皮质激素(以下简称激素)敏感性等；

大环内酯类药物的抗菌外作用和临床应用专家共识（2017年）抗炎效应调节气道分泌免疫调节相关抗微生物效应激素节省效应抗病毒效应抗菌外作用与机制11抗炎作用：（后述）调节气道分泌：1.调节气道分泌：可影响气道的氯离子通道,减少气道水分和黏液分泌。2.粘液分泌：对黏液基因的表达的影响控制粘液的过度分泌；免疫调节相关抗微生物效应：大环内酯类即使在MIC以下仍能干扰细菌蛋白合成，且对大环内酯类耐药的铜绿假单胞菌也同样具有此活性，机制包括：1.抑制微生物黏附，2.阻断毒性因子，3.抑制生物膜形成，4.抑制细菌群体效应；激素节省效应：减少激素依赖或抵抗性哮喘激素的用量,减轻激素的不良反应。抗病毒效应：抑制细胞间黏附分子-1上调而发挥抗病毒作用，抑制病毒感染触发的促炎细胞因子的生成。

大环内酯类药物的抗菌外作用和临床应用专家共识（2017年）12KrickerJA,PageCP,GardarssonFR,BaldurssonO,GudjonssonT,ParnhamMJ.NonantimicrobialActionsofMacrolides:OverviewandPerspectivesforFutureDevelopment.PharmacolRev.2021Oct;73(4):233-262.doi:10.1124/pharmrev.121.000300.PMID:34716226.文献一

摘要：大环内酯类是处方最广泛的广谱抗菌药物之一，特别是用于呼吸道感染。慢性气道炎症(如慢性阻塞性肺疾病和其他炎症性疾病)的另一个关键方面是上皮屏障对病原体和污染物的保护缺失。阿奇霉素随着时间的推移被证明可以增强气道上皮细胞的屏障特性，这一作用对其治疗效果有重要贡献。通过对各种免疫调节和现有证据的大环内酯类参与炎症过程研究大环内酯类免疫调节属性来规避发生的细菌耐药性的风险。本文简要回顾了大环内酯类药物在与上皮损伤相关的呼吸系统和其他炎症性疾病中的临床作用，并提出阿奇霉素衍生物在慢性炎症中的有益上皮作用，甚至是预防作用，在未来可能会得到越来越多的关注。声明:基于阿奇霉素的免疫调节特性和增强肺上皮对病原体的保护作用，阿奇霉素被证明在治疗慢性呼吸道炎症方面优于其他大环内酯类药物。抗炎和免疫调节作用13

KrickerJA,PageCP,GardarssonFR,BaldurssonO,GudjonssonT,ParnhamMJ.NonantimicrobialActionsofMacrolides:OverviewandPerspectivesforFutureDevelopment.PharmacolRev.2021Oct;73(4):233-262.doi:10.1124/pharmrev.121.000300.PMID:34716226.文献一20XX年01细胞因子和趋化因子释放调节细菌脂多糖（LPS）诱导的白细胞介素（IL）-1β，IL-6，IL-10，肿瘤坏死因子α（TNFα）和体外人单核细胞的粒细胞-单核细胞集落刺激因子02白细胞粘附和透析抑制中性粒细胞和内皮细胞上粘附分子的表达，从而在经内皮迁移到组织（透析）之前阻止白细胞粘附到内皮03吞噬作用影响白细胞和单核吞噬细胞的吞噬作用04

活性氧抑制多种活化的中性粒细胞功能，包括氧化爆发，巨噬细胞也受到抑制05对炎症酶释放的抑制作用抑制吞噬细胞中溶酶体酶的释放06细胞分化和成熟调节单核吞噬细胞，内皮和上皮细胞以及成纤维细胞的分化和成熟；影响组织细胞（如上皮细胞和成纤维细胞）的生长和分化，这些组织细胞可以在炎症反应的产生中发挥积极作用大环内酯类药物在炎症消退不同阶段的功能作用14KrickerJA,PageCP,GardarssonFR,BaldurssonO,GudjonssonT,ParnhamMJ.NonantimicrobialActionsofMacrolides:OverviewandPerspectivesforFutureDevelopment.PharmacolRev.2021Oct;73(4):233-262.doi:10.1124/pharmrev.121.000300.PMID:34716226.文献一20XX年从上皮释放的促炎细胞因子和入侵病原体最初吸引中性粒细胞引发炎症反应，涉及其他炎症细胞，如巨噬细胞和树突状细胞。发炎或感染组织中吞噬细胞中大环内酯的存在确保了长效的作用。AZM的长半衰期就是最好的例证，它具有许多时间依赖性的疾病修饰作用，包括促进初始中性粒细胞细菌杀伤，慢性炎症的减弱和随后的消退，以及增强上皮屏障完整性。大环内酯类红霉素已被证明通过上调内皮细胞中的

DEL-1来帮助解决炎症过程，从而抑制中性粒细胞的进一步渗出。开始蔓延消散大环内酯类药物抗菌外作用15KrickerJA,PageCP,GardarssonFR,BaldurssonO,GudjonssonT,ParnhamMJ.NonantimicrobialActionsofMacrolides:OverviewandPerspectivesforFutureDevelopment.PharmacolRev.2021Oct;73(4):233-262.doi:10.1124/pharmrev.121.000300.PMID:34716226.文献一20XX年在收到细菌/病毒的感染或其他有毒物质的伤害，如暴露于吸烟和其他环境（如SO）时2，气道上皮屏障减弱，促进感染因子从细胞旁进入下层基质。上皮细胞和基质细胞均可释放促炎细胞因子，吸引中性粒细胞和巨噬细胞。炎症基质可能会扰乱正常的体内平衡，可能导致纤维化样变化，从而可能进一步削弱上皮。AZM随中性粒细胞进入感染区域，其作用对于恢复正常体内平衡可能很重要，包括消退炎症，减少纤维化和增强气道上皮屏障。粘液分泌02大环内酯类药物概述03抗菌外作用及机制04抗菌外作用临床应用背景01目录CONTENT抗菌外作用临床应用17英国胸科学会关于成人呼吸系统疾病患者长期大环内酷类药物使用指南.doi:10.1136/bmjresp-2019-000489.PMID:32332022;20XX年大环内酯类药物的抗菌外作用及免疫调节作用在慢性呼吸道疾病的治疗中具有重要的作用；推荐以哮喘、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）和支气管扩张症（简称支扩）为代表的慢性呼吸道疾病患者可以小剂量、长期使用大环内酯类治疗；慢性呼吸道疾病管理的两个主要目标：减轻呼吸困难或咳嗽等症状和减少急性加重；大环内酯类药物长期使用适用于频繁发作的患者，频繁发作主要判断标准：（1）规范使用高剂量吸入糖皮质激素（>800μg/d）仍然未控制的哮喘，并且在过去一年中至少有一次发作需要口服类固醇。（2）每年≥3次急性加重的支扩；（3）在过去一年中至少有3次需要糖皮质激素治疗和至少1次因急性加重需要住院治疗的慢阻肺。抗菌外作用临床应用-哮喘181.大环内酯类药物的抗菌外作用和临床应用专家共识（2017年）2.难治性哮喘诊断与处理专家共识（2011年）3.英国胸科学会关于成人呼吸系统疾病患者长期大环内酷类药物使用指南20XX年哮喘是一种慢性气道疾病,其典型特征是气道内嗜酸性粒细胞增多。大多数哮喘患者对激素治疗敏感。但尚有约10%的患者即使使用大剂量吸入激素联合长效支气管扩张剂等控制药物治疗仍不能获得良好的哮喘控制,这部分患者即为“重症哮喘”。根据哮喘气道内炎性细胞的不同,分为嗜酸性粒细胞和中性粒细胞哮喘，中性粒细胞哮喘对激素治疗的反应性较嗜酸性粒细胞哮喘差，大环内酯类对中性粒细胞炎症具有一定的抑制作用（理论依据），可以降低中性粒细胞型重度哮喘患者的急性发作频率、IL-8浓度及中性粒细胞数量。指南及文献年份描述难治性哮喘诊断与处理专家共识2011年小剂量大环内酯类抗生素(克拉霉素等)口服也有助于难治性哮喘的治疗,可减轻中性粒细胞为主的气道炎症,降低气道高反应性。英国胸科学会关于成人呼吸系统疾病患者长期大环内酷类药物使用指南2019年剂量500mg，每周三次，如出现胃肠道副作用，如果大环内酯治疗有临床益处，则可考虑将阿奇霉素剂量减少至250毫克，每周三次。抗菌外作用临床应用-COPD191.慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识2.慢性阻塞性肺疾病诊治指南3.英国胸科学会关于成人呼吸系统疾病患者长期大环内酷类药物使用指南4.美国胸科学会/欧洲呼吸病学会慢性阻塞性肺疾病共识20XX年COPD患者由肺固有免疫功能受损，呼吸道内常有细菌和/或病毒定植,定植病原体与呼吸道上皮相互作用,增加了上皮黏附病原体的能力,导致新的病原体入侵。当其数量超过阈值时诱发COPD急性加重,这是COPD急性加重形成的主要原因,约占50%以上。指南及文献年份描述慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识2023修订版大环内酯类抗菌药物能够预防AECOPD，改善患者生活质量和临床症状慢性阻塞性肺疾病诊治指南2021修订版无预后不良危险因素推荐口服大环内酯类药物（阿奇霉素/克拉霉素）英国胸科学会关于成人呼吸系统疾病患者长期大环内酷类药物使用指南2019年可考虑长期大环内酷类药物治疗至少6个月，最长12个月，以评估对恶化率的影响2018年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗及预防全球策略解读阿奇霉素(每次250mg，每天1次，或每次500mg，每天1次,每周服用3天)或红霉素(每次250mg,每天2次)治疗1年，可降低易发生急性加重患者的急性发作风险美国胸科学会/欧洲呼吸病学会慢性阻塞性肺疾病共识2015年长期应用大环内酯类可预防COPD反复加重抗菌外作用临床应用-支扩201.中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识2.英国胸科学会关于成人呼吸系统疾病患者长期大环内酷类药物使用指南3.大环内酯类药物的抗菌外作用和临床应用专家共识20XX年支气管扩张症是由多种原因引起的支气管壁结构破坏，并导致支气管不可逆性扩张的气道慢性炎症,易反复发生肺部化脓性感染,临床表现以反复或持续的咳嗽、咳痰、咯血为主要特点。感染与炎症是介导支气管扩张症发生发展的主要因素。目前已有充分的证据支持大环内酯类药物可以降低支扩患者的急性发作频率，改善生活质量和减轻症状。环内酯类治疗支气管扩张症后能提高患者的生活质量,减少痰量,改善肺功能,降低气道高反应性。指南及文献年份描述中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识2021年对于每年急性加重≥3次的支扩患者，推荐接受长期（≥3个月）口服小剂量大环内酯类抗菌药物治疗英国胸科学会关于成人呼吸系统疾病患者长期大环内酷类药物使用指南2019年对于急性加重率高的患者(即每年三次或以上)，可以使用长期大环内酷治疗以减少急性加重（强推荐）大环内酯类药物的抗菌外作用和临床应用专家共识2017年鉴于有关大环内酯类治疗支气管扩张症的用法、用量、疗程均不一致,且存在一定的不良反应，目前不推荐在临床上常规应用大环内酯类来治疗支气管扩张症。建议我国进行相关的基础和临床研究,特别是多中心大样本随机对照研究抗菌外作用临床应用-弥漫性泛细支气管炎(DPB)2120XX年DPB发病机制包括：1.遗传因素，2.炎性细胞、炎性介质作用，3.绿脓杆菌作用，4.一氧化氮(NO)作用，5.可能与某些免疫功能缺陷型疾病相同；大环内酯类抗生素治疗DPB的作用机制尚不明确，可能：1.抑制痰液分泌:红霉素等可阻断上皮细胞氯离子通道,从而减少水和黏液分泌,进而减少痰液分泌，2.抑制中性粒细胞在炎症部位的聚集和活性，3.抑制末梢血淋巴细胞增殖和活化,促进单核-巨噬细胞系统增殖、活化,从而抑制下呼吸道内的过度炎症，4.DPB多合并流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等感染,红霉素可抑制铜绿假单胞菌血凝素及生物被膜的形成,，减少细菌毒性代谢产物(如弹性蛋白酶等)的产生抑制菌毛的形成等指南及文献年份描述英国胸科学会关于成人呼吸系统疾病患者长期大环内酷类药物使用指南2019年1.低剂量，长期阿奇留素(250mg，每周3次)被认为可防止肺移植后发生的BOS.（闭塞性细支气管炎）

2.低剂量阿奇留素(250mg，隔日1次，试验期为3个月)可被认为治疗肺移植受体的BOS.（闭塞性细支气管炎）日本福利和卫生部门推出的DPB治疗指南2000年1.早期治疗效果较好,因此,一旦DPB诊断成立，应尽快应用大环内酷类抗生素治疗2.药物的选择及每日剂量:方案一:口服红霉素每日400mg/600mg。当红霉素治疗无效或由于药物副作用药物相互作用而需停用红霉素时,可选择方案二:口服克拉霉素每日200mg/400mg或口服罗红霉素每日150mg/300mg抗菌外作用临床应用-慢性鼻-鼻窦炎(CRS)2220XX年生物膜是CRS炎症发生和持续存在的一个重要因素，细菌形成生物膜和超抗原是逃避宿主免疫应答的重要机制;生物膜对免疫应答和抗菌药物治疗有着很高的耐受性，可分解或阻止生物膜形成的药物已成为治疗顽固性CRS的新选择；大环内酯类药物具有抗感染、抗炎、免疫调节、抑制黏液分泌、抑制细菌生物被膜形成等作用,临床已将其应用于CRS的治疗。指南及文献年份描述欧洲变态反应和临床免疫学会CRS和鼻息肉诊疗指南2012年长期服用大环内酯类药物如克拉霉素治疗慢性鼻窦炎,可取得等同于手术或应用激素的疗效,推荐该类药物用于不伴有鼻息肉CRS且lgE正常的患者(A级推荐)，治疗伴有鼻息肉CRS(C级推荐)慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南2012年14元环大环内酯类药物具有抗炎和免疫调节作用、常规药物治疗效果不佳、无嗜酸粒细胞增多、IgE值正常、变应原检测阴性的非变应性慢性鼻-鼻窦炎患者。推荐小剂量(常规剂量的1/2)长期口服,疗程不少于12周。鼻内镜手术后不常规使用大环内酯类药物,如果术后4周以上的鼻黏膜仍呈持续性充血、肿胀并伴有脓性分泌物,也可以考虑使用。1.欧洲变态反应和临床免疫学会CRS和鼻息肉诊疗指南2.慢性鼻-鼻窦炎诊断和治疗指南抗菌外作用临床应用-其他2320XX年大环内酯类药物的抗菌外作用和临床应用专家共识（2017年）抗菌外其他作用机制肺囊性纤维化1.抑制上皮细胞氯离子通道的开放和黏液蛋白的表达,减少气道黏液分泌,改善气道阻塞;2.抑制促炎转录因子NF-kB、激活蛋白-1活性减少IL-8等促炎因子表达,起到抗炎作用隐源性机化性肺炎抑制IL-6、IL-8、IL-10IFNy、TNFa、可溶性TNF受体1和可溶性TNF受体2水平呼吸道病毒感染1.克拉霉素能抑制人呼吸道合胞病毒感染和预防继发细菌感染，对上呼吸道上皮细胞内流感病毒的RNA复制也表现出一定的抑制作用2.通过细胞因子和趋化因子途径对抗呼吸道病毒感染长期应用注意事项2420XX年英国胸科学会关于成人呼吸系统疾病患者长期大环内酷类药物使用指南.doi:10.1136/bmjresp-20