中国肝豆状核变性诊治指南(2021年)

中国肝豆状核变性诊治指南(2021年)一、前言肝豆状核变性（WilsonDisease，WD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，因ATP7B基因突变导致肝脏铜转运障碍，铜在肝脏、脑、肾、角膜等组织中过量沉积，引发多系统损害。本病可累及各年龄段人群，临床表现复杂多样，易被误诊漏诊。本指南结合国内外最新研究成果及临床实践，旨在规范WD的诊断、治疗及随访管理，提高临床诊治水平，改善患者预后。二、术语与定义肝豆状核变性：又称威尔逊病，是由ATP7B基因突变引起的铜代谢异常疾病，以铜在肝脏、中枢神经系统等组织病理性蓄积为特征，可导致肝硬化、锥体外系症状、精神障碍等多系统损害。三、流行病学WD的全球发病率约为1/30000-1/100000，人群携带率约为1/90-1/200。本病好发于5-35岁人群，约50%的患者在18岁前发病，男女发病率无明显差异。国内缺乏大规模流行病学数据，但临床病例提示本病并不罕见，部分地区发病率可能高于全球平均水平。四、临床表现4.1肝脏型肝脏是WD最早受累的器官，临床表现多样，可从无症状肝酶异常到爆发性肝衰竭：急性肝炎型：多见于青少年，表现为突发乏力、食欲减退、恶心呕吐、黄疸，血清转氨酶及胆红素升高，易误诊为病毒性肝炎，部分患者可进展为爆发性肝衰竭。慢性肝炎型：表现为反复肝酶升高、乏力、腹胀、肝脾肿大，病程迁延可进展为肝硬化。肝硬化型：分为代偿期和失代偿期，代偿期可无明显症状或仅有轻度乏力、肝脾肿大；失代偿期出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症。爆发性肝衰竭型：起病急骤，表现为重度黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病、急性肾功能衰竭，病死率极高，常伴有溶血性贫血。4.2神经型多在10-30岁发病，以锥体外系症状为核心，表现多样：震颤：最常见，多为静止性或姿势性震颤，可从单侧手部逐渐累及四肢、头部及下颌，频率为4-6Hz，严重时影响进食、书写等精细动作。肌张力障碍：表现为肢体僵硬、运动迟缓、面具脸、步态异常，部分患者出现扭转痉挛、手足徐动等不自主运动。构音障碍：说话含糊不清、语速缓慢、鼻音过重，严重时无法正常交流。精神症状：可伴随抑郁、焦虑、易怒、认知下降，部分患者出现幻觉、妄想等精神分裂样表现。4.3精神型约30%-50%的WD患者以精神症状为首发表现，易被误诊为精神疾病：情绪异常：抑郁、焦虑、烦躁、情绪不稳定，部分患者出现自杀倾向。认知障碍：注意力不集中、记忆力下降、执行功能受损，严重时出现痴呆。精神行为异常：冲动行为、幻觉、妄想、人格改变，如多疑、偏执、社交退缩。4.4其他类型肾脏损害：表现为蛋白尿、血尿、肾小管酸中毒、肾结石，严重时可出现肾功能衰竭。骨关节损害：关节疼痛、肿胀、活动受限，常见于膝关节、肘关节，X线检查可见骨质疏松、骨关节炎、软骨钙化等。血液系统损害：溶血性贫血（多与爆发性肝衰竭伴随）、血小板减少、白细胞减少，因铜沉积抑制骨髓造血或脾功能亢进所致。角膜K-F环：是WD的特征性体征，表现为角膜缘出现棕绿色或黄绿色的色素环，位于角膜后弹力层，需通过裂隙灯检查发现，神经型患者阳性率高达95%以上，肝脏型患者阳性率约70%。五、辅助检查5.1血清铜蓝蛋白（CP）血清CP是WD的重要筛查指标，正常参考值为200-600mg/L。WD患者血清CP多<200mg/L，约80%的患者<100mg/L，部分严重病例<50mg/L。需注意，约5%-10%的WD患者血清CP正常，慢性肝炎、肝硬化患者血清CP可升高，因此需结合其他检查综合判断。5.224小时尿铜测定24小时尿铜反映体内游离铜的排泄量，正常参考值<100μg/24h。未经治疗的WD患者24小时尿铜多>100μg，约90%的患者>1000μg/24h；经驱铜治疗后尿铜水平可下降，可作为疗效监测指标。需注意，标本留取需准确，避免污染。5.3肝铜含量测定肝铜含量测定是WD的确诊指标之一，正常参考值<250μg/g干重。WD患者肝铜含量多>250μg/g干重，约95%的患者>1000μg/g干重。肝穿活检为有创检查，适用于血清CP正常或疑似WD的患者。5.4基因检测ATP7B基因定位于13q14.3，目前已发现超过1000种致病突变，中国人常见突变位点为Arg778Leu、His1069Gln、Arg969Gly等。基因检测可明确诊断，尤其是对于无症状携带者、疑似病例及家族筛查具有重要意义。若检测到2个等位基因的致病突变，即可确诊；若仅检测到1个致病突变，需结合临床及其他检查综合判断。5.5影像学检查头颅MRI：神经型WD患者头颅MRI可见基底节区（壳核、苍白球、尾状核）对称性T1低信号、T2高信号，部分患者出现脑萎缩、丘脑、脑干异常信号，可用于评估病情严重程度及治疗效果。腹部影像学：肝脏超声、CT或MRI可见肝脏肿大、肝硬化、脾肿大、腹水等，部分患者可见肝脏结节，需与肝癌鉴别。5.6其他检查肝功能检查：转氨酶、胆红素、白蛋白、凝血功能等指标可反映肝脏损害程度。血常规：可见贫血、血小板减少、白细胞减少。肾功能检查：可见蛋白尿、血尿、肾功能异常。裂隙灯检查：用于发现角膜K-F环，是WD的特征性体征。六、诊断标准6.1临床诊断标准满足以下任意1项即可确诊：（1）具备WD的典型临床表现（肝脏、神经、精神等）+血清CP<200mg/L+24小时尿铜>100μg/24h；（2）具备WD的典型临床表现+血清CP<200mg/L+肝铜含量>250μg/g干重；（3）具备WD的典型临床表现+角膜K-F环+24小时尿铜>100μg/24h；（4）无症状但有WD家族史+ATP7B基因检测到2个致病突变；（5）血清CP正常，但具备WD的典型临床表现+肝铜含量>250μg/g干重+24小时尿铜>100μg/24h。6.2疑似诊断标准满足以下任意1项需进一步检查明确：（1）不明原因的肝酶升高、肝硬化、爆发性肝衰竭；（2）不明原因的锥体外系症状、精神症状；（3）有WD家族史的无症状人群；（4）血清CP<200mg/L但无明显临床表现。七、治疗7.1一般治疗（低铜饮食）低铜饮食是WD治疗的基础，需终身坚持：避免食用高铜食物：动物肝脏、贝壳类海鲜（牡蛎、扇贝）、坚果（核桃、花生）、巧克力、蘑菇、蚕豆、豌豆、玉米等，此类食物铜含量>1mg/100g。限制中铜食物摄入：肉类、鱼类、蛋类、豆类、菠菜、胡萝卜等，此类食物铜含量0.5-1mg/100g。鼓励食用低铜食物：大米、面粉、牛奶、蔬菜（白菜、冬瓜、土豆）、水果（苹果、梨、橙子）等，此类食物铜含量<0.5mg/100g。避免使用铜制餐具、炊具，饮用水宜用纯净水或蒸馏水。7.2药物治疗7.2.1驱铜药物药物名称用法用量不良反应注意事项D-青霉胺起始剂量250mg/d，逐渐加至1000-1500mg/d，分3-4次口服，餐前1h或餐后2h服用过敏反应（皮疹、发热）、胃肠道反应（恶心、呕吐）、骨髓抑制、蛋白尿、视神经炎、狼疮样综合征用药前需做青霉素皮试，定期复查血常规、尿常规、肝功能；可同时补充维生素B₆（25mg/d）曲恩汀（三乙撑四胺）起始剂量500mg/d，逐渐加至1000-1500mg/d，分3次口服，餐前1h或餐后2h服用胃肠道反应（恶心、腹泻）、铁缺乏、皮疹，不良反应较青霉胺轻与锌剂间隔2h服用，定期复查血常规、血清铁二巯丁二酸钠（Na-DMSA）1.0-2.0g/d，加入5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注，每日1次，连用5-7天为1疗程，每月1-2疗程胃肠道反应、皮疹、头晕、乏力，静脉注射局部疼痛适用于不能口服药物或爆发性肝衰竭患者，长期使用需监测肝肾功能7.2.2阻止铜吸收药物锌剂通过诱导肠黏膜细胞合成金属硫蛋白，结合肠道内的铜，减少铜吸收，适用于轻症患者、无症状携带者及维持治疗：硫酸锌：200mg/次，每日3次，餐前1h或餐后2h口服。葡萄糖酸锌：54mg/次（含锌15mg），每日3次，餐前1h或餐后2h口服。不良反应：胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘），可通过调整服药时间减轻。7.2.3对症治疗肝脏损害：保肝降酶（还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱）、抗纤维化（鳖甲软肝片）、治疗肝硬化并发症（利尿、止血、降血氨）。神经精神症状：震颤可使用普萘洛尔、苯海索；肌张力障碍可使用苯海索、巴氯芬；精神症状可使用抗抑郁药（舍曲林）、抗精神病药（利培酮），避免使用氯丙嗪等锥体外系副作用大的药物。其他：纠正贫血、补钙、补充维生素D等。7.3肝移植肝移植是治疗WD的最终手段，适用于：爆发性肝衰竭患者；失代偿期肝硬化对药物治疗无效的患者；严重神经精神症状经严格驱铜治疗无效且伴有严重肝功能损害的患者。肝移植可纠正铜代谢障碍，术后神经精神症状可部分缓解，1年生存率约90%，5年生存率约80%。八、随访8.1随访时间初始治疗阶段：每1-3个月随访1次；病情稳定后：每3-6个月随访1次；肝移植术后：每月随访1次，半年后每3个月随访1次。8.2随访内容临床评估：症状、体征变化，角膜K-F环检查；实验室检查：血清CP、24小时尿铜、肝功能、血常规、尿常规、肾功能；影像学检查：头颅MRI（神经型患者每1-2年1次）、腹部超声（肝脏型患者每6-12个月1次）；基因检测：家族成员筛查，评估遗传风险。8.3治疗调整根据随访结果调整治疗方案：24小时尿铜维持在500-1000μg/24h提示驱铜治疗有效；若尿铜<100μg/24h，可适当减少驱铜药物剂量；若尿铜>2000μg/24h，需增加药物剂量。血清CP升高至正常范围提示病情稳定，部分患者血清CP可长期维持在低水平，无需过度追求CP正常。出现药物不良反应时，需调整药物剂量或更换药物，如青霉胺出现严重不良反应可更换为曲恩汀。九、患者管理9.1患者教育向患者及家属普及WD的疾病知识，包括病因、临床表现、治疗方法、预后，提高患者的治疗依从性，告知患者需终身治疗