肠道菌群与肾结石发生发展关系的研究进展总结2026

肠道菌群与肾结石发生发展关系的研究进展总结2026肾结石是泌尿外科常见疾病，在亚洲的发病率约为1%~5%，近十几年来其发病率呈现出增加趋势。随着人口老龄化进程加快，肾结石逐渐成为我国医疗负担较重的疾病之一。肾结石的发病原因与多种因素有关，例如遗传因素、代谢因素、先天解剖结构异常、微生物因素以及环境改变等。根据结石成分的不同，常被分为钙基结石（以草酸钙为主）、感染性结石（以磷酸镁铵为主）、尿酸结石和胱氨酸结石等。最近的一项中国南方地区结石成分数据表明，仅草酸钙结石、感染性结石和尿酸结石3种结石类型就占总量的94.9%。肾结石的发病机制不仅涉及尿液过饱和、代谢异常等因素，还可能与肠道菌群息息相关。肠道菌群是人体肠道内最庞大的微生物群体，也是机体健康的关键调节因素。肠道微生物作为尿路病原体的主要来源，它在胃肠道的组成失衡和代谢异常会对肾结石的形成产生重要影响。在此背景下，“肠-肾”轴和肠道菌群的关键作用再次被重视。近年来，肠道菌群或代谢产物调控结石形成机制的研究逐渐趋于成熟。现有相关综述多聚焦阐述“肠-肾”轴整体作用，缺少按结石成分分型的对比分析。本文以结石成分为分层框架，系统梳理肠道菌群在临床最常见3类结石发生发展中的潜在作用，并对未来研究方向和临床转化前景进行展望。01肠道菌群对草酸钙结石形成的关系1.1草酸钙结石的病理生理基础草酸钙结石是肾结石中最常见的类型，约占全部泌尿系结石的70%以上，同时也是研究最广泛的结石类型。在传统的研究机制中，当尿中的草酸、钙等离子浓度升高，尿液过饱和时会促进草酸钙晶体的成核、增长、聚集、沉积。而近年来，研究不断发现，草酸钙晶体的形成不是单一的物理沉积现象，而是由整体代谢、泌尿系统局部微环境、草酸钙晶体与细胞的相互作用共同推进的连续过程。在这一过程中，肠道菌群涉及的微生态研究与草酸代谢逐渐成为草酸钙结石形成机制的关键枢纽。1.2肠道菌群调控草酸稳态的核心作用草酸在体内的主要来源包括饮食摄入和代谢，摄入后草酸的吸收受到多种因素影响，其中包括钙含量、吸收状态及肠道菌群等。有研究提示，高草酸饮食、不合理的钙摄入和胃肠道的吸收转化异常可能会增加体内的草酸含量，从而增加尿草酸及肾结石的风险。一个富含草酸降解菌的肠道生态系统，理论上可以减少通过肠壁吸收的草酸，从而降低体内的草酸含量。相反，如果肠道菌群失衡，草酸降解菌的减少不仅会导致胃肠功能紊乱，而且会导致尿草酸升高，增加结石风险。在所有与草酸钙结石相关的肠道细菌中，产甲酸草酸杆菌是研究最多的专性降解草酸的菌种之一。有研究表明，产甲酸草酸杆菌在肾结石患者群体中的草酸降解基因多样性显著降低。后续的研究同样表明，不能把产甲酸草酸杆菌简单地理解成“有则保护，无则结石”的状态，在Fargue等最近的研究中指出，既往在自选饮食条件下，产甲酸草酸杆菌自然定植者和未定植者之间未能总是观察到尿草酸差异；但在他们控制饮食、人工定植研究中，成功定植后尿草酸下降约14%，这提示饮食习惯会影响菌群效应的同时，定植前粪便中其他潜在的草酸降解菌的丰度和多样性同样可能改变产甲酸草酸杆菌定植后对尿草酸排泄的影响。这意味着产甲酸草酸杆菌在肠道中的作用并不是孤立发生的，而是与肠道微生物生态系统的草酸代谢网络息息相关。从单一菌种的缺失到整体胃肠菌群功能的失衡在近期的研究中才更符合真实的草酸钙结石相关的病理网络。某些乳杆菌、双歧杆菌以及胃肠生态系统的其他生物性群体同样具有降解草酸、抑制结石的潜力。它们虽然不是专性草酸降解菌，但是在复杂的饮食环境和胃肠道庞大的菌群共存背景下，可能共同决定肠道对草酸的清除能力。这提示，草酸钙结石形成的肠道微生态异常更可能表现在菌群整体功能的紊乱，而非单一菌种丰度的简单增减。1.3“肠道菌群—代谢—结石”的作用如果说肠道微生物生态系统是调控草酸钙结石最直观的代表，那其他因素对草酸钙结石形成的影响仍然是不可忽视的重要部分。例如：胃肠微生物除了直接参与降解草酸外，还会影响草酸转运体的表达、肠道净草酸的运输、胆固醇代谢及短链脂肪酸生成，进而影响肾结石发生的风险。其中较有代表性的就是2021年发表在mSystems上的研究，该研究在动物模型中发现，乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸可以降低草酸钙晶体的形成和尿草酸水平。并且研究指出肠道草酸转运体SLC26A6是短链脂肪酸的直接靶点，提示菌群代谢的产物能够通过调节肠道草酸转运进而影响尿草酸和结石负荷。最新的一项研究同样证明了“菌群一代谢一结石”的调控网络，该研究得出肠道中短链脂肪酸的产出减少，可以通过破坏色氨酸代谢、柠檬酸循环通路降低尿柠檬酸盐等核心保护因子，促进草酸钙结石的发生。Li等的研究进一步论证了肠道微生物群对草酸钙晶体沉积的调控作用，该研究通过动物实验和人体样本分析等多模型表明了肠道微生物群调控的非结合胆红素可促进肾小管上皮细胞凋亡，上调SLC26A6表达增强草酸盐的分泌，利于草酸钙晶体的成核和聚集，推动草酸钙结石的发生发展。这些研究说明，真正决定肾结石发生风险的并非肠道内个别菌落，而是由草酸降解基因生态群、短链脂肪酸生成能力、肠道上皮转运能力、全身代谢及饮食习惯在内的综合菌群系统共同决定。需要注意的是，饮食和抗生素的应用对肠道菌群调控草酸钙结石也有现实影响。Hanstock等的动物实验表明，高草酸饮食会破坏小鼠肠道菌群的稳态，并且该饮食可使小鼠稳定地出现肾脏草酸钙晶体沉积。越来越多的证据表明，抗生素和肾结石风险增加有关。Nazzal等的研究直接显示，抗生素的使用会对产甲酸草酸杆菌定植和尿电解质有显著影响，改变肠道菌群的生态结构，增加结石风险。02肠道菌群对感染性结石形成的关系2.1感染性结石的病理生理基础感染性结石作为一种为数不多的病因明确且高复发的特殊结石类型，约占所有泌尿系结石的10%~15%，其主要结石成分包括：六水磷酸铵镁（鸟粪石）、碳酸磷灰石和尿酸铵结石。该类结石的形成机制涉及细菌黏附、上皮细胞损伤、尿液碱化以及晶体成核、成长、聚集、形成结石等多个过程。并且此类结石与产脲酶菌相关的尿路感染密切相关，易形成生长速度快、体积大的鹿角形结石，所以感染性结石患者具有病情恶化迅速、术后易复发等管理难点。六水磷酸铵镁（鸟粪石）是感染性结石最具代表性的成分，虽然几乎所有的肾结石都遵循“成分的过饱和、结石晶体成核、晶体生长、聚集附着”这一普遍规律，但磷酸铵镁结石有其独特的形成环境，即几乎完全依赖产脲酶菌所产生的碱性尿液。然而，在临床实践中，纯磷酸铵镁结石相对少见，多数患者表现为混合性结石，常见组合包括磷酸镁铵与碳酸磷灰石，或与草酸钙、磷酸钙共同出现。这一现象提示，感染性结石的形成往往是感染因素与代谢环境异常共同作用的结果。从临床角度看，感染性结石常与反复尿路感染、长期导尿、尿路梗阻或解剖异常相关，不仅结石体积增长快，而且具有较高复发风险。这些特点提示，单纯的清除结石并不能完全解决其发病基础，还需要根据患者结石成分制定个性化治疗预防策略。2.2脲酶在感染性结石形成发展过程中的地位传统观念认为，脲酶在感染性结石形成过程中具有核心地位。它可以水解尿液中的尿素生成氨和二氧化碳，其中氨与水结合生成的铵离子不仅显著升高尿pH值，而且铵离子的存在可以破坏尿路上皮的黏多糖层，促进细菌和结石晶体的黏附。在碱性环境下，镁、铵和磷酸根离子易形成磷酸镁铵晶体，并且，有部分观点表明，高碱性尿液也可能促进草酸钙晶体的沉淀和成核。此外，脲酶活性还可以增强细菌生物膜的形成，使细菌与晶体之间形成稳定的“结石-生物膜复合体”，这一特性不仅提高细菌对抗生素的耐药性，加重感染与结石之间的恶性循环，而且增加患者菌血症、败血症和死亡的风险。尿液中的脲酶活性并非完全取决于尿路局部微环境，其来源可能与肠道产脲酶菌的丰度和功能状态相关。肠道菌群结构的改变可能在一定程度上影响进入尿路致病菌的数量和脲酶负荷，进而间接调控感染性结石的发生。2.3肠道菌群作为致病菌储库的感染促炎效应近年来，尿路感染（UTI）的微生态研究普遍认为，肠道是大多数尿路致病菌的重要来源，而肠道菌群的失衡会增加UTI的发生风险。Choi等在多中心研究中提出，肠道菌群与复发性UTI相关，肠道可作为耐药基因富集的尿路致病菌储库，通过跨生态位迁徙促进泌尿道定植。尽管肠道菌群紊乱诱发复发性UTI仅为感染性结石发生的危险因素，但这一理论同样提示肠道微生物群与感染性结石形成之间的关系，即在复杂UTI、留置导尿、解剖功能异常等人群中，肠道菌群结构极可能发生改变，增加产脲酶菌跨生态位感染机会。同时，Kim等的研究也间接说明了结石之间的肠道微生物群多样性的差距，虽然该研究未以结石成分分类，但也得出了多发性肾结石组的微生物均匀度显著降低及梭杆菌纲丰度显著增高等结论。这进一步论证肠道微生物群与不同肾结石的微妙且复杂的联系。肠道菌群除了作为尿路致病菌的储库，还可能参加调节体内炎症免疫状态进而影响感染性结石的发生。肠道菌群的失衡常常伴随着胃肠生态系统结构的改变，即多样性下降，丁酸等短链脂肪酸产生的减少以及慢性炎症的增加。有研究指出，不论是肠道菌群多样性的降低还是短链脂肪酸的缺少，都是肾结石复发的潜在风险。肠道菌群的失衡（如普雷沃氏菌等有益菌的缺失）还可以调控免疫细胞功能，导致免疫炎症紊乱，进而促进尿路微环境异常导致相关结石的形成。因此，在现有证据的框架下，肠道菌群对于感染性结石形成并非如草酸钙结石一般直接参与调控，而是可能通过影响感染的发生、病原体的迁徙和调控免疫炎症反应形成感染时间窗来创造细菌驱动生物矿化的过程。03肠道菌群对尿酸结石形成的关系3.1尿酸结石的病理生理基础尿酸结石是泌尿系结石的重要类型，其临床比例在不同地区和人群中存在较大差异，在我国尿酸结石约占所有尿路结石的5%~15%。随着我国人民生活水平提高及饮食环境等因素的改变，这一比例总体上仍有增加趋势。关于尿酸结石的形成危险因素近年来已经形成较为清晰的共识，即低尿pH值（<5.5）、高尿酸尿、低尿量，且与代谢综合征有强相关。在尿酸结石的病理生理基础中，持续性低尿pH值是最重要、最稳定的特征。一项人体生理学研究也明确强调，导致尿液对尿酸过饱和的主要机制是持续性酸尿，而非高尿酸尿。EAU指南同样提出，对尿酸结石患者的首要处理是碱化尿液。这一结论可以从尿酸的理化性质角度得以解释，因为尿酸在酸性环境下溶解度明显下降，当尿pH值降至5.5及以下时，尿液中的尿酸更易发生结晶和沉淀。有文献也指出酸性尿液更有利于尿酸和胱氨酸结石的结晶，而碱性尿液更有利于磷酸盐类结石的形成。因此，尿酸结石的形成在一定程度上依赖于低pH值的尿液。尽管低尿pH值是尿酸结石形成的决定性因素，但高尿酸尿和低尿量仍然是重要的协同因素。宏观上看，尿酸结石形成的关键在于尿酸负荷、尿pH值和尿量三者的平衡。因此，肠道菌群即使对尿pH值的影响甚微，但通过改善尿酸负荷、改善胰岛素抵抗等代谢性疾病，降低炎症、增加短链脂肪酸产生和平衡酸碱代谢，理论上可以间接降低尿酸结石的发生风险。肠道是调节人体尿酸稳态的重要器官，在正常生理状态下，人体内约占三分之一的尿酸由肠道排泄。有研究提出肠道作为除肾脏之外的第二大尿酸排泄器官，在肾脏排酸能力下降时，可以代偿性地承担更多尿酸压力，其功能主要依赖于以AB-CG2和SLC2A9为主要代表的肠上皮尿酸转运体和肠道菌群对尿酸的分解代谢。3.2肠道菌群对尿酸结石潜在的影响肠道菌群可以直接参与尿酸的代谢。在庞大的肠道微生物群中，部分微生物可以产生分解尿酸的酶，从而影响肠道调控尿酸负荷；同时肠道菌群还可以通过代谢产物调控肠上皮尿酸转运体的表达。例如部分乳酸菌、假单胞菌可以表达参与尿酸分解的尿酸氧化酶、尿囊素酶和尿囊酸酶，而肠道菌群产生的小分子代谢物，如短链脂肪酸（SC-FAs）、牛磺酸、琥珀酸、脂多糖、乙酸、丁酸和丙酸可以为肠上皮细胞提供能量并利于尿酸的排泄。最近的研究则进一步说明了饮食与肠道菌群代谢产物通过调控炎症、抑制黄嘌呤氧化酶活性以及增强尿酸转运体功能，进而影响尿酸的稳态。肠道菌群的改变可能会间接导致低pH的尿液环境。饱和脂肪摄入量的增加会促进与胰岛素敏感性降低相关的菌种在肠道内定植，进而导致氨生成不足和尿铵排泄量的减少，尿pH值改变会增加尿酸结石的形成风险。此外，肠道微生物多样性越高，血尿酸水平越低，肾脏对尿酸的排泄效率也越高。在Xu等开展的对照研究中进一步论证了这一观点，研究指出尿酸结石患者口腔和肠道微生物群均发生改变，其肠道微生物多样性和丰度的降低。KEGG代谢通路预测结果显示氨基酸和脂肪酸代谢发生改变，而菌群及代谢变化与低饮水量和尿pH值有关。肠道菌群代谢产物对尿酸结石的影响同样不可忽视。一项干预研究进一步发现，经柠檬酸钾钠干预后，患者肠道内致病菌梭杆菌属的丰度显著下调，而产短链脂肪酸菌属和副萨特菌属的丰度上调，导致丁酸含量显著升高，并且菌群内与脂肪酸合成和氨基酸代谢相关的功能呈现上调趋势。总体而言，尿酸结石是一类以持续性低尿pH值为核心的代谢性结石，肠道菌群之所以备受关注，一方面，肠道是机体重要的肾外尿酸排泄通路，肠道菌群可通过调控肠上皮尿酸转运体功能参与尿酸稳态调节；另一方面，肠道菌群及其代谢产物与胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、慢性炎症和肠道屏障稳态有关，而这些因素与尿酸结石的形成息息相关。目前对于肠道菌群与尿酸结石的研究尚处于初步阶段，现有部分研究仅聚焦高尿酸血症、机体尿酸代谢层面，肠道菌群紊乱需通过改变尿液酸碱度、长期尿酸排泄异常等多重中间环节，才会最终参与结石形成过程。因此，增加饮水量、尿液碱化和代谢综合征管理仍是临床上防治尿酸结石的核心内容，而肠道菌群等微生态干预疗法目前仍处于探索阶段，尚不能替代现有规范化治疗。综上所