艾滋病抗病毒长期治疗管理指南2024

艾滋病抗病毒长期治疗管理指南2024一、治疗启动规范（一）启动治疗时机2024版WHO艾滋病抗病毒治疗指南明确推荐，所有HIV感染者无论CD4+T淋巴细胞计数水平如何，均应尽早启动抗病毒治疗（ART），该推荐覆盖所有人群，包括急性期感染者、慢性感染者、妊娠人群、合并结核/乙肝病毒感染人群，证据等级为ⅠA级。国内最新临床研究数据显示，HIV感染确诊72小时内启动ART，可将病毒储存库大小降低40%以上，约12%的急性期启动治疗感染者在规范治疗后可获得功能性治愈潜力，远高于慢性期启动治疗群体（<1%）。对于CD4+T淋巴细胞计数<200个/μL的晚期感染者，立即启动ART可降低65%的机会性感染发生风险，合并肺孢子菌肺炎的晚期感染者，在抗感染治疗1-2周内启动ART可将病死率从38%降至14%。（二）启动治疗前评估启动治疗前需完成全面基线评估，核心内容包括：1.病毒学与免疫学评估：必须检测HIV病毒载量（下限检测值≤20拷贝/mL）、CD4+T淋巴细胞计数及百分比、HIV基因型耐药检测，耐药检测结果出来前可先启动治疗。我国最新耐药监测数据显示，新报告感染者中原发耐药率为6.8%，其中非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）原发耐药率为4.2%，整合酶抑制剂（INSTI）原发耐药率低于0.5%，基因型耐药检测可有效降低初治失败风险。2.临床并发症评估：完善胸片、胸部CT、结核菌素试验/γ干扰素释放试验、巨细胞病毒（CMV）DNA检测、弓形虫抗体检测，筛查机会性感染；对年龄≥40岁、有心血管疾病家族史、合并吸烟/高血压/糖尿病的人群，完善颈动脉超声、血脂、心电图检查评估心血管风险。3.合并疾病与合并用药评估：常规检测乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原、丙型肝炎病毒（HCV）抗体、肝肾功能、血糖、血脂、尿常规，明确合并感染情况；收集患者既往用药史、过敏史，排查药物相互作用，尤其关注合并抗病毒治疗乙肝、丙肝，以及治疗高血压、糖尿病、精神类疾病时的药物相互作用。4.社会心理与服药依从性评估：采用视觉模拟量表（0-10分）评估患者服药依从性信心，评分<6分者需强化依从性干预，同时评估患者社会支持状态、物质滥用情况，提前制定干预方案。二、一线治疗方案选择2024年国内指南优先推荐所有初治感染者采用基于INSTI的三联方案，具体方案选择如下：（一）成人及青少年初治方案1.首选方案：恩曲他滨（FTC）300mgqd+替诺福韦艾拉酚胺（TAF）25mgqd+多替拉韦（DTG）50mgqd，该方案病毒学抑制率可达97%以上，治疗48周病毒耐药发生率低于0.2%，不良反应发生率低，药物相互作用少，每日一次给药，患者依从性好。对于肾功能不全（eGFR30-60mL/min/1.73m²）的患者，可调整为恩曲他滨+替诺福韦二吡呋酯（TDF），需注意TDF会增加骨密度下降和肾功能损伤风险，需每3个月监测肾功能和骨密度；对于eGFR<30mL/min/1.73m²且未接受透析的患者，可选用齐多夫定（AZT）300mgbid替代TDF/TAF。2.备选方案：FTC300mgqd+TAF25mgqd+拉替拉韦（RAL）400mgbid，该方案同样具有高耐药屏障，适合对DTG存在轻度不良反应或存在药物相互作用的人群，缺点为每日两次给药，依从性略差；对于合并结核病且使用利福平治疗的患者，DTG剂量调整为50mgbid，仍可维持疗效。3.禁忌情况：对整合酶抑制剂严重过敏者，可选用FTC/TDF/TAF+依非韦伦（EFV）600mgqd，EFV目前仅作为备选方案，因为其中枢神经系统不良反应发生率为28%，致畸风险略高于INSTI，且原发耐药率更高。（二）特殊人群初治方案1.妊娠人群：首选FTC+TAF+DTG50mgqd，2023年国内大样本妊娠队列研究显示，该方案致畸率为1.8%，与普通人群出生缺陷率（1.4%）无统计学差异，同时可将母婴垂直传播风险降至0.1%以下，优于EFV方案；妊娠早期BMI>28的孕妇，不建议增加DTG剂量，维持50mgqd即可保证足够血药浓度。2.合并HBV感染人群：所有方案必须包含对HBV有活性的药物，即FTC或拉米夫定（3TC）联合TAF或TDF，优先选择FTC+TAF+DTG，不可单独停用抗HBV药物，避免诱发HBV爆发，治疗期间需每3个月监测HBVDNA、肝功能。3.合并HCV感染人群：直接抗病毒药物（DAA）治疗期间，需调整ART方案：DTG与多数DAA无显著药物相互作用，可保留DTG，避免使用EFV与吉三代联用，EFV会降低吉三代血药浓度，影响抗病毒疗效。4.青少年（10-17岁，体重≥40kg）：方案同成人，体重<40kg按照体重调整剂量，DTG剂量调整：体重20-<30kg给予35mgqd，30-<40kg给予40mgqd。三、长期治疗随访管理规范（一）随访频率与监测内容抗病毒治疗启动后，需按照规范频率完成随访，具体安排如下：治疗阶段随访频率核心监测内容治疗启动后0-3个月每2周1次（依从性差者）服药依从性评估、药物不良反应监测、肝肾功能治疗启动后3-6个月每1-2个月1次病毒载量、CD4+T淋巴细胞计数、肝肾功能、血脂血糖病毒持续抑制（<20拷贝/mL）后每3-6个月1次病毒载量、CD4+T淋巴细胞计数、肝肾功能、血糖血脂、尿常规年龄≥50岁或合并基础疾病每3个月1次额外增加骨密度监测（每1-2年1次）、心血管风险评估（每年1次）、肿瘤筛查（每年1次）（二）长期用药不良反应管理长期ART的不良反应是影响患者生存质量和治疗持续性的核心因素，需针对性监测和干预：1.整合酶抑制剂相关不良反应：体重增加：DTG治疗后12个月平均体重增加2.5-4.0kg，合并基线BMI偏高、女性、合并乙肝感染人群体重增加更明显，约15%患者体重增加≥5kg，干预方案为指导患者控制总热量摄入，每周保持150分钟中等强度有氧运动，体重增加伴随血脂血糖异常者，必要时调整为RAL治疗。中枢神经系统不良反应：发生率约5%，主要表现为失眠、头晕、异常梦境，多发生于治疗前4周，多数可自行缓解，持续不缓解者可调整为RAL。超敏反应：罕见，发生率<0.1%，表现为皮疹、发热、肝肾损伤，需立即停药，更换其他类别药物。2.核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）相关不良反应：TAF相关血脂异常：发生率约12%，高于TDF，表现为总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇升高，需优先调整生活方式，干预3个月无改善者给予他汀类药物调脂治疗，严重者可更换为TDF（需评估肾功能）。TDF相关肾损伤与骨密度下降：eGFR较基线下降≥10%的发生率为18%，治疗5年骨质疏松发生率为22%，对于年龄≥50岁、基线eGFR<60mL/min/1.73m²、有骨质疏松病史的患者，优先选用TAF，使用TDF治疗者每6个月监测尿微量白蛋白/肌酐比值、骨密度，出现轻度骨密度下降可补充维生素D和钙剂，严重肾损伤需更换为TAF或AZT。AZT相关骨髓抑制：治疗前3个月发生率约10%，表现为贫血、中性粒细胞减少，轻度可给予促红细胞生成素治疗，重度需更换其他NRTI。3.NNRTI相关不良反应：EFV的中枢神经系统不良反应长期持续发生率约8%，皮疹发生率约10%，EFV还会增加脂质异常发生率，长期治疗冠心病发生风险较INSTI升高1.8倍，目前不建议作为长期维持方案，现有使用EFV病毒抑制的患者，可评估后转换为INSTI方案。（三）药物相互作用管理长期治疗中合并其他疾病用药十分常见，需重点关注以下常见药物相互作用：1.抗结核药物：利福平为肝药酶强诱导剂，可降低DTG血药浓度约50%，因此合并结核治疗时DTG剂量需调整为50mgbid，利福布汀对肝药酶诱导作用弱，DTG无需调整剂量；EFV与利福平联用时，EFV剂量无需调整，但需监测病毒载量。2.调脂药物：DTG与瑞舒伐他汀联用时，瑞舒伐他汀血药浓度升高约1.5倍，需将瑞舒伐他汀剂量减半，最大不超过10mgqd；RAL与他汀类无显著相互作用，无需调整剂量。3.抗酸药与质子泵抑制剂（PPI）：RAL在酸性环境下吸收更好，PPI可降低RAL血药浓度约40%，因此RAL与大剂量PPI联用时，RAL剂量调整为400mgbid，DTG受PPI影响较小，无需调整剂量。4.精神类药物：DTG与氟西汀、舍曲林等选择性5-羟色胺再摄取抑制剂无显著相互作用，无需调整剂量；EFV与苯二氮䓬类药物联用时，会降低苯二氮䓬类血药浓度，需根据镇静效果调整剂量。四、病毒学失败与耐药管理（一）病毒学失败定义病毒学失败分为两类：①初治患者治疗24周病毒载量仍>200拷贝/mL；②病毒学获得抑制后，连续2次间隔1个月以上检测病毒载量>200拷贝/mL，排除假阳性、依从性问题后可确诊。注意单次病毒载量低水平反弹（20-200拷贝/mL）无需立即调整方案，需加强依从性监测，4周后复查病毒载量，约60%的低水平反弹可自行恢复抑制。我国2023年耐药监测数据显示，治疗后获得性耐药率为10.2%，其中NNRTI获得性耐药率为7.6%，INSTI获得性耐药率为1.2%，低水平依从性是获得性耐药的首要危险因素，服药依从性<90%的患者获得性耐药风险是依从性>95%患者的12.7倍。（二）耐药后方案调整耐药后需根据基因型耐药检测结果选择方案，核心原则为：至少选择2种，最好3种全活性抗病毒药物重新组合方案：1.INSTI耐药突变：若仅存在Q148R突变，无其他次级突变，可选择大剂量DTG（50mgbid）联合两种活性NRTI；若存在多个INSTI耐药突变，可选择洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）400/100mgbid联合达芦那韦/考比司他（DRV/c）800/150mgqd，再加用1种活性NRTI。2.NNRTI耐药、INSTI敏感：直接转换为FTC/TAF+DTG方案，病毒学抑制率可达90%以上，是最常见的调整方案。3.多药耐药：对NRTI、NNRTI、INSTI均存在耐药的患者，可选用GP120靶点的广谱中和抗体，目前国内已上市的卡他利单抗联合索托利单抗方案，治疗后48周病毒学抑制率可达85%以上，每2周皮下注射一次，不良反应轻微；也可选择艾博韦泰（长效融合抑制剂）360mg每周一次静脉注射+LPV/r，联合治疗病毒学抑制率可达78%。五、特殊人群长期管理（一）老年HIV感染者（年龄≥50岁）我国新报告HIV感染者中，50岁以上人群占比已从2010年的16%升至2023年的42%，老年感染者长期管理需关注以下要点：1.方案选择优先：优先选用FTC+TAF+DTG，该方案药物相互作用少，每日一次给药，依从性好，避免使用TDF，降低肾损伤和骨质疏松风险，EFV会增加跌倒、认知障碍风险，不推荐老年患者使用。2.并发症监测：老年感染者接受ART治疗后，非艾滋病相关死亡占比超过80%，主要死因为心血管疾病、恶性肿瘤、慢性肾病，因此每年需完善肿瘤筛查（肺癌低剂量CT、消化道内镜、前列腺特异性抗原等），每3个月监测血糖、血脂、肾功能，每1-2年完善骨密度检测，65岁以上患者每次随访需评估跌倒风险，调整可能导致体位性低血压的药物。3.免疫重建特点：老年感染者基线CD4+T淋巴细胞计数更低，免疫重建速度更慢，治疗1年CD4+T淋巴细胞升高幅度平均为100个/μL，低于年轻感染者的150个/μL，因此即使病毒持续抑制，也需保持每3个月监测CD4+T淋巴细胞计数。（二）HIV合并结核病HIV合并结核病是我国艾滋病患者常见的合并感染，占所有艾滋病患者的12%-20%，长期管理要点：1.治疗启动时机：CD4+T淋巴细胞计数<50个/μL的患者，抗结核治疗2周内启动ART；CD4+T淋巴细胞计数≥50个/μL的患者，抗结核治疗2-4周后启动ART，可降低免疫重建炎症综合征（IRIS）发生风险。2.方案选择：ART方案优先选择FTC+TAF+DTG50mgbid（联合利福平时），避免使用EFV，EFV与利福平联用时耐药风险升高2倍；抗结核治疗方案选择常规2HRZE/4HR方案，治疗期间每2个月监测痰涂片、结核分枝杆菌DNA、胸部CT评估疗效。3.IRIS管理：HIV合并结核启动ART后IRIS发生率为15%-30%，表现为发热、淋巴结肿大、原有结核病灶扩大，轻度IRIS给予非甾体类抗炎药对症处理，重度IRIS（出现压迫症状、呼吸衰竭）给予糖皮质激素泼尼松1mg/kg/d治疗，逐渐减量，无需停用ART。（三）妊娠与生育期人群生育期HIV感染者长期管理目标是实现母零传播，保障妊娠安全，要点如下：1.孕前管理：所有计划妊娠的HIV感染者，需提前至少3个月启动ART，维持病毒载量<20拷贝/mL超过3个月再计划妊娠，男性感染者病毒抑制后，通过自然受孕不增加配偶感染风险，无需采用人工授精。2.妊娠期管理：每2-4周监测病毒载量，妊娠晚期病毒载量>20拷贝/mL者，需评估依从性和耐药，必要时调整方案，分娩方式选择根据产科指征，病毒载量<20拷贝/mL者可选择阴道分娩，无需常规剖宫产。3.产后管理：推荐所有HIV感染者坚持长期ART，产后可母乳喂养，前提是病毒载量持续<20拷贝/mL，定期监测病毒载量，避免乳头破损，混合喂养会增加传播风险，推荐纯母乳喂养至6个月，逐步添加辅食，母乳喂养可持续至12个月。六、慢性合并症长期管理HIV感染者接受长期ART后，预期寿命已经接近普通人群，目前预期寿命可达75岁以上，因此慢性合并症的管理成为长期治疗管理的核心内容：（一）心血管疾病管理HIV感染者冠心病发生风险是普通人群的1.8倍，原因为慢性炎症、ART药物不良反应等，管理要点：1.风险分层：采用Framingham风险评分评估10年心血管疾病风险，中高危人群需积极干预危险因素，控制血压<130/80mmHg，空腹血糖<7mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇<2.6mmol/L（极高危<1.8mmol/L）。2.药物调整：长期使用TAF出现血脂异常经调脂治疗不达标的患者，可更换为TDF（评估肾功能正常），长期使用EFV的患者可转换为DTG，降低心血管风险。（二）骨骼疾病管理HIV感染者骨质疏松发生率是普通人群的2-3倍，50岁以上患者骨质疏松发生率可达30%，管理要点：1.基线及每1-2年监测双能X线骨密度，T值<-2.5诊断为骨质疏松，T值-1.0至-2.5为骨量减少。2.所有患者每日补充元素钙1000mg、维生素D800-1000IU，使用TDF治疗的患者更换为TAF，骨质疏松患者给予双膦酸盐治疗，每年评估骨密度变化。（三）神经认知障碍管理HIV相关神经认知障碍（HAND）发生率在长期治疗患者中仍可达20%-30%，老年患者发生率更高，表现为记忆力下降、注意力不集中、执行力下降，管理要点：1.每年采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）筛查，评分<26分进一步行头颅影像学检查，排