【《欧美日药品风险监测与再评价制度对我国的启示综述》16000字】

欧美日药品风险监测与再评价制度对我国的启示综述目录TOC\o"1-3"\h\u14823欧美日药品风险监测与再评价制度对我国的启示综述 1321211.1我国药品不良反应监测和再评价制度现状及存在的问题 1223861.2引入药物警戒理念 19317841.3加强药品上市后风险监测与评价 201.1我国药品不良反应监测和再评价制度现状及存在的问题1.1.1不良反应监测现状药品上市许可持有人、医疗机构、经营企业等收集药品不良反应报告后，通过国家药品不良反应监测系统直接上报，形成信息集合，再由国家药品不良反应监测中心统一进行信息的管理和分析，以此保障药品上市后安全。（1）历史沿革①法律层面法规层面《药品管理法》（2001）从法律层面对药品不良反应报告与监测进行了相关的规定，是各项药品不良反应监测工作开展的法律基础；《药品管理法实施条例》（2002）从行政法规层面对《药品管理法》的原则性规定进行乐细化，并针对上市药品再评价的不同结果提出了相应的处理措施；《药品不良反应报告和监测管理办法》（2011）是全面实施药品不良反应监测的专门性规章，也是指导我国药品不良反应监测工作的一部最重要的文件，该法明确了监管部门和监测机构的具体职责以及药品生产企业在不良反应自查和报告中的责任。另外，国家药品监督管理部门及卫生部门针对药品的研制、生产、流通、使用等环节制定的相关规章制度也涉及到了药品不良反应监测方面的内容，具体有《药物临床试验质量管理规范》（2003）、《药品注册管理办法》（2020）、《药品召回管理办法》（2007）、《药品生产质量管理规范》（2010）、《药品经营质量管理规范》（2013）等，而这些规章也很好地补充完善了药品不良反应监测的制度体系。②技术监督机构建设方面药品不良反应技术监督体系的形成始于上世纪80年代。1988年卫生部开展药品不良反应监测试点工作，将国外逐步发展起来的药品不良反应监测工作引入我国。1989年11月，卫生部药品不良反应监察中心的组建标志着我国的药品不良反应监测的专业技术机构的诞生。1999年1月，国家药品监督管理局药品评价中心成立，统一承担药品上市后再评价的技术业务组织工作，同时原“卫生部药品不良反应监察中心”更名为“国家药品不良反应监测中心”，设在药品评价中心（一套机构、两块牌子）。当前我国已初步建成由国家药品不良反应监测中心、省级药品不良反应监测中心和省级以下药品不良反应监测机构组成的药品不良反应监测技术监督体系。例如，截至2011年3月31日，全国已建立34个省级药品不良反应监测中心（包括31个省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心，解放军、新疆生产建设兵团、人口计生委计划生育药具不良反应监测中心各1个）和333个地市级药品不良反应监测中心，县级不良反应监测机构也正在逐步建设完善中。（2）监管主体与报告主体药品不良反应的技术监督体系是指由国家药品评价中心（国家药品不良反应监测中心）、省级中心及省级以下监测机构组成的技术监督序列。国家药品监督管理局主管全国药品不良反应报告和监测工作，地方各级药品监督管理部门主管本行政区域内的药品不良反应报告和监测工作。同时，各级（食品）药品监督部门积极与同级卫生主管部门沟通协调，各省均成立了由省级药品监督管理局和卫生厅（局）组成的不良反应监测协调领导机构，成为不良反应监测工作机构建设的重要补充。在报告上我国采用网络直报的方式，对药品不良反应信息进行收集和监测，可直接进行报告的主体为上市许可持有人、医疗机构和经营企业。（3）评价范围我国药品不良反应监测的范围为上市的所有药品，市县级、省级和国家级不良反应监测机构应对上报的对所有病例报告、严重病例报告和死亡病例报告进行审核。（4）评价结果的运用国家药品监督管理局可以根据不良反应报告分析结果，采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品批准证明文件，并予以公布。已被撤销批准证明文件的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地（食品）药品监督管理部门监督销毁或者处理。药品生产企业违反《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）相关规定的，由所在地药品监督管理部门给予警告，责令限期改正，可以并处五千元以上三万元以下的罚款；未按照要求提交定期安全性更新报告的、未按照要求开展重点监测的情形之一的，按照《药品注册管理办法》的规定对相应药品不予再注册。药品经营企业违反《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）相关规定的，由所在地药品监督管理部门给予警告，责令限期改正；逾期不改的，处三万元以下的罚款。医疗机构由所在地卫生行政部门给予警告，责令限期改正；逾期不改的，处三万元以下的罚款。卫生行政部门对医疗机构作出行政处罚决定的，应当及时通报同级药品监督管理部门。（5）实施效果目前我国收到的不良反应报告总量基本成逐年递增的趋势，能够起到一定的药物警戒作用。我国的药品不良反应报告来源主要为医疗机构，2009年至2011年连续三年占报告来源总量的80%以上，2012年略有下降，但仍占到了74.8%；而作为药品安全第一责任方的生产企业，报告来源比例却始终在10%至20%间徘徊，在欧美等国的不良反应报告体系中，药品生产企业的报告一直占绝大多数，如美国有95%的不良反应报告均来自生产企业。①数据收集层面作为药品使用环节质量规制的第一步，数据信息的收集起着基础性的作用，只有科学的收集数据信息，才会对下面的分析、措施等提供素材。a.数据的全面性2020年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》167.6万份，1999年至2020年，全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》近1687万份。其中2020年，新的和严重药品不良反应/事件报告50.6万份，占同期报告总数的30.2%，如图5-8[[]国家药品监督管理局药品评价中心.国家药品不良反应监测年度报告（2020年）[EB/OL].[2021-03-26]./tzgg_home/202103/t20210326_48414.html]。[]国家药品监督管理局药品评价中心.国家药品不良反应监测年度报告（2020年）[EB/OL].[2021-03-26]./tzgg_home/202103/t20210326_48414.html图5-81999-2020年全国药品不良反应/事件报告数量增长趋势b.报告主体的多元化目前我国的药品不良反应监测报告主体不仅仅实现了报告机构的多元化，在报告的人员职业上也实现了多元化。报告机构涵盖医疗机构、经营企业、生产企业以及个人；报告人的职业主要包括医生、药师、护士以及其他专业。根据2020年不良反应监测报告的来源，医疗机构的报告占85.4%、药品经营企业的报告占10.6%、药品持有人的报告占3.9%、个人及其他来源的报告占0.1%，医疗机构仍是报告的主要来源，如图5-9。与2019年相比，医疗机构和药品持有人报告比例稍降，经营企业报告比例有了较明显的增长[NOTEREF_Ref70298273\h146]。图5-92020年药品不良反应/事件报告来源分布2020年不良反应报告，按照报告人职业统计，医生报告占55.3%；药师报告占24.7%；护士报告占13.7%，其他报告占6.3%，如图5-10。图5-102020年药品不良反应/事件报告人职业构成根据WHO的标准,病例报告的数量不应该低于300份/百万人口/年。2020年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》167.6万份，根据2020年中国经济数据可得平均病例报告的数量为1251份/百万人口/年。虽然我国目前的药品不良反应监测数量已达到了世界卫生组织的标准，但是作为一个拥有13亿多人口大国，我国医疗卫生水平发展不平衡的现象仍然存在，药品不良反应监测的数量还有待提高。此外，根据世界卫生组织的标准，一个成熟的药品风险评估中心，其报告的30%不良反应病例应该是新的、严重的病例，目前我国国家药品不良反应监测中心收到的报告中，2020年新的和严重的药品不良反应/事件报告已占同期报告总数的30.2%，表明真正有警戒信号提取意义的、新的严重的报告在不断增加[[]郭莹,王胜兴,王淑玲.我国药品不良反应监测规制的缺陷分析[J].中国执业药师,2009,12:16-18.][]郭莹,王胜兴,王淑玲.我国药品不良反应监测规制的缺陷分析[J].中国执业药师,2009,12:16-18.②数据分析层面对于收集到的大量的数据信息，如何处理是整个环节的关键，只有对大量的数据进行合理准确的分析，才能对下一步的决断、采取措施提供依据。目前，我国已经初步具备了对所收集数据信息进行分析和利用的能力。国家药品监督管理局药品不良反应监测中心会根据不良反应信息的分析结果不定期发布《药品不良反应信息通报》。《药品不良反应信息通报》主要是针对药品存在的一些风险进行警戒通报，主要包括药品介绍、临床特点、诱发因素、典型案例以及建议等内容，但是由于数据分析的技术和能力有限，目前我国在分析环节依然存在着诸如重要药物警戒信息多来自国外、原创性比较低；没有采用先进的数据分析方法等问题，影响了我国药品在使用环节数据收集的信息处理，无法获得准确的结果，也无法为后面的决策方式提供依据。从2001年11月发布第一期《药品不良反应信息通报》，截至2020年6月，共计发布77期《药品不良反应信息通报》。对于药品不良反应信息通报情况从2009年-2020年做一个10年的统计，如图5-11。不难发现通报的次数逐年下降，涉及的药物的数量也同步下降。图5-112009-2020年《药品不良反应信息通报》以及涉及药物数量的统计③控制措施层面对于前面数据信息分析的结果，相关主体应当按照规定采取诸如产品召回、修改说明书等风险控制措施。我国目前已经有比较完善的控制措施分类，但是与发达国家相比，我国仍存在控制措施手段不丰富等问题。a.修改说明书频率情况通过修改药品说明书这一风险控制措施，可以达到对使用者警示作用，通过日监测、周汇总、季度分析等方法对国家药品不良反应监测数据库数据的评价分析，深入挖掘药品风险信号，对部分品种进行了安全性评价，对于部分情况的产品采用修改说明书的措施，以达到使用环节更好的药品质量规制。从2009年-2020年间，共计302个药品进行了说明书修改，如5-12。图5-122009-2020年药品说明书修改数量b.其他风险控制措施除了发布不良反应信息通报、药品召回以及修改说明书等措施以外，我国还有发布警戒信息、企业约谈、限制生产等控制措施。表5-7药品不良反应采取措施情况年份项目详情2020年注销药品注册证书注销安乃近注射液、含磺胺二甲嘧啶制剂、羟布宗片药品注册证书发布《药物警戒快讯》12期，报道国外药品安全信息61条2019年停止生产、销售和使用停止生产、销售和使用含呋喃唑酮复方制剂发布《药物警戒快讯》12期，提示68个（类）品种的国外药品安全信息2018年停止生产、销售和使用，并撤销批准证明文件停止生产销售使用吡硫醇注射剂、特酚伪麻片、磺胺索嘧啶片和特洛伪麻胶囊的公告。发布《药物警戒快讯》12期，提示国外药品安全信息59条2017年发布《药品不良反应信息通报》3期，通报了麦考酚类药品、甲氨蝶呤片、含钆对比剂的不良反应，及时提示用药安全风险。发布《药物警戒快讯》12期，提示了来那度胺、阿普斯特、左乙拉西坦等国外药品安全信息56条，涉及50个（类）品种2016年发布《药品不良反应信息通报》4期，通报了注射用单磷酸阿糖腺苷、仙灵骨葆口服制剂、睾酮药品、新复方大青叶片等不良反应，及时提示用药安全风险发布《药物警戒快讯》12期，报道了阿立哌唑、含穿心莲产品、聚乙二醇干扰素α-2a等国外药品安全信息63条,涉及68个（类）品种2015年撤销批准证明文件依据监测评价结果，撤销苯乙双胍和氯美扎酮两个品种的批准证明文件发布《药品不良反应信息通报》4期，通报了甲氧氯普胺、非典型抗精神病药、中西药复方制剂、注射用头孢硫脒等严重不良反应，及时提示用药安全风险发布《药物警戒快讯》12期，报道了普瑞巴林的自杀风险、齐拉西酮的严重皮肤反应等国外药品安全信息62条2014年发布《药品不良反应信息通报》7期，通报了头孢唑林注射剂等严重不良反应，及时提示用药安全风险发布《药物警戒快讯》12期，报道替莫唑胺等国外安全信息70条2013年发布《药品不良反应信息通报》7期，通报了碘普罗胺注射液等的严重不良反应，对用药安全风险进行提示发布《药物警戒快讯》12期，报道卡马西平等国外安全信息70条停止生产、销售和使用，并撤销批准证明文件基于对药品效益和风险全面评估，停止丁咯地尔等制剂的生产、销售和使用，撤销批准证明约谈药品生产企业针对监测中发现的风险信号，实施企业约谈机制，组织召开企业沟通会2012年发布《药品不良反应信息通报》8期，共涉及9个、类药品发布《药物警戒快讯》12期，报道了国外药品安全性信息60余条约谈药品生产企业继续实施约谈机制和沟通制度，全年共约谈企业11次，召开企业沟通会13次2011年发布《药品不良反应信息通报》9期，通报了9个（类）药品安全性信息发布《药物警戒快讯》11期，报道了60余种药品安全性信息严格限制使用管理加强尼美舒利口服制剂的使用管理，包括禁止用于12岁以下儿童，限制适应症等具体措施撤销药品批准证明文件或药品标准对阿米三嗪萝巴新片等不同产品进行相应措施，停止在我国的生产、销售和使用，有的产品撤出我国市场，并撤销药品批准证明文件约谈药品生产企业对相关企业进行了约谈，通报不良反应监测情况，要求企业查找原因，制定风险控制措施2010发布《药品不良反应信息通报》10期，涉及14个/类品种；发布《药物警戒快讯》15期，共报道国外药品安全性信息，尤其是美国、欧盟药品管理部门发布的信息90余条加强药品的使用管理发布了《关于加强罗格列酮及其复方制剂使用管理的通知》撤销药品批准证明文件发布了《关于停止生产销售使用西布曲明制剂及原料药的通知》，停止了西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件，已上市销售的药品召回销毁2009年发布《药品不良反应信息通报》6期，对相关药品严重不良反应做警告提示采取暂停销售和使用的紧急控制措施对部分药物采取暂停销售和使用的紧急控制措施。发布2条暂停通知撤销药品批准证明文件或药品标准停止生产、销售和使用盐酸芬氟拉明原料药和制剂；发文撤销了炎毒清注射液和人参茎叶总皂苷注射液药品标准我国的风险控制措施，按干预类型来看仅有信息干预和市场干预[[]田春华.我国药品上市后风险管理研究[D].沈阳药科大学,2009.][]田春华.我国药品上市后风险管理研究[D].沈阳药科大学,2009.④开展安全用药宣传力度我国药品使用环节质量规制制度在负责数据收集、数据分析、采取控制措施的同时，也十分重视对安全用药的宣传，引导公众安全、合理使用药品，促进我国药品安全性监测与评价工作的有序开展，促进我国药监事业走上自主创新、协调发展的科学发展之路。从2007-2020年，我国共举办了5届“中国药物警戒研讨会”和8期“全国药械安全性监测培训班”。虽然随着药物警戒制度的制订落实和地区性安全性监测培训班的举办，我国在安全用药宣传上的力度和范围在不断加深，但对于目前的医药发展水平来说，仍不能满足社会发展的需求。1.1.2药品不良反应监测制度实施过程中遇到的问题和挑战（1）医疗机构层面存在问题医疗机构是药品使用最集中的场所，也是药品不良反应发生和发现的主要地方，在药物警戒和药品不良反应监测中具有重要地位。在实际工作中，医院开展药品不良反应监测存在诸多问题。①对药品不良反应认识存在误区一些医疗机构医护人员未理解药品不良反应的概念，担心上报不良反应可能会引起医疗纠纷，对自己的医疗信誉有影响，同时给医院造成一定的麻烦或损失；也有一部分医务人员不能判断药品不良反应的发生机理，所以不愿意进行药品不良反应报告。因此，不少医院在患者发生药品不良反应的时候，只是进行临床对症治疗，并不对不良反应进行上报工作。②对监测工作重视度不高由于药品不良反应上报与否并不影响医疗机构本身的效益，监管部门也未设置完善的救济补偿机制，因此导致一些医疗机构长期以来不重视不良反应的上报工作，且并未依据《药品不良反应报告和监测管理办法》制定具体的监管措施，未对医护人员进行药品不良反应监测的宣传教育。③经费支持少，中小医院报告率低对于已开展药品不良反应监测的医院，目前大多数缺乏固定渠道的经费支持，不少医院领导人员未给予监测工作必要的环境和条件，导致此项工作在医院系统未能持续有效开展。同时，开展药品不良反应监测的医院目前主要是大医院，多为三级医院和二级医院，基层社区卫生服务机构和乡镇卫生院基本没有开展监测工作。④临床药师配备不足，专职人员少当前大部分医疗机构中从事药品不良反应监测的专业人员不足，多数为兼职人员，且主要工作由药师承担，很少有临床医生的参与。由于药师无法深入临床参与医生查房，因此很难及时获得不良反应的资料，只能被动的接受临床医护人员的报告，给不良反应监测工作带来了一定的困难。临床医护人员对不良反应的上报并不重视，造成不良反应漏报情况较为普遍，且有些归档病例由于临床医生对药品不良反应记录不全，以至于难以发现或判断是否属于药品不良反应。⑤监测手段单一，主动研究少从开展形式上来看，药品不良反应监测手段相对单一。对于已开展药品不良反应监测工作的医院，目前主要只是填表上报药品不良反应和在医院内做一些药品不良反应的相关宣传。同时，对于药品不良反应，医疗机构一般处于被动应对状态，而少有主动开展药品不良反应相关研究、重点监测并积极反馈的医院。（2）生产经营企业层面存在问题药品生产经营企业是药品安全的最为主要的责任主体，但在当前药品不良反应监测工作中，药品生产企业仍存在诸多缺陷与不足。①不良反应上报率低从我国药品不良反应监测体系建立以来，大部分的报告任务都是由医疗机构承担，生产经营企业的上报率普遍偏低。2000年之前企业基本没有报告，2000年之后的报告率也很低。从2004年到2020年，来自药品经营企业和持有人的报告比例则由3.2%上升至14.5%，尽管报告比率上有所提升，但与国外相比，仍存在一定差距，持有人未有效承担起药品安全责任第一人的职责。②对不良反应概念不明，认识不清不少企业对药品不良反应概念认识不清，认为药品出现不良反应与企业本身无关，主要问题是医疗机构使用不当。部分生产经营企业认为只要有药品检验合格的报告，符合GMP标准或GSP标准，就不会有不良反应，或者往往将药品不良反应与药品质量相混淆，认为一旦上报可能会影响企业的形象和利益。这种对药品不良反应错误的理解和认识使得企业在药品不良反应报告与监测工作中处于消极处理的态势。③风险管理意识与举措薄弱近年来发生的多起药害事件，如“齐二药”事件、“欣弗”事件、“甲氨喋呤”事件等是因为生产企业未尽到质量保证义务，而“双黄连”事件、“刺五加”事件则与药品流通环节不规范操作有关。这些均是药品生产经营企业缺乏风险管理意识与举措导致风险扩大化的典型案例。一些企业对药品的风险干预十分有限，缺乏成熟的药物警戒和风险管理计划，且对于采取召回、修改说明书等风险管理举措处于被动状态，不积极参与到信息搜集、评价和干预之中，消极对待药品安全风险，在生产经营环节未尽到保证质量的义务。④企业与医疗机构之间缺乏有效的信息沟通医疗机构在发现药品不良反应后，往往先自主上报相关监测部门，而不愿再及时反馈情况给药品经营供货商及生产商，导致生产企业掌握不到药品不良反应的最新资料，企业报告数量减少，同时不利于企业做出风险控制举措。另一方面，企业获得药品不良反应信息后，出于对药品销量等经济利益的考虑，往往也不愿意及时告知医疗机构，导致医疗机构处于信息不对称状态，增加了用药差错、非适应症用药和非试验人群用药的概率，提高了药品不良反应或事件产生的可能性。（3）监管部门层面存在问题监管部门在药品不良反应监测中扮演了规制、组织与监督的核心主导角色，主要体现在药品不良反应制度设计与监管执行两方面，而当前这两方面在现实工作中也存在着较多问题。①技术监督体系建设有待完善国家药品不良反应监测中心已建成20余年，各省也建立了相应的药品不良反应监测机构。但各级药品监督管理局在申请设立不良反应监测机构过程中缺乏统一标准，采取多种途径，各自为战。且由于地方对药品不良反应监测机构建设的必要性和理解存在差异，当前县市级药品不良反应技术监测机构设置形式各异、发展不一[[]李宗.我国药品不良反应监测体系的现状、问题与对策研究[D].厦门大学,2014.[]李宗.我国药品不良反应监测体系的现状、问题与对策研究[D].厦门大学,2014.②法律责任体系不完善，惩罚力度较轻由于当前自愿报告体系存在制度性缺陷，药品生产经营企业、医疗机构存在漏报、瞒报、虚报药品不良反应，不履行法定责任的现象，而目前仅有《药品不良反应报告和监测管理办法》中有对应的罚则，从法律效力来看，仅是规章，效力层级不高。而从惩罚力度来看，《药品不良反应报告和监测管理办法》对于药品生产企业的罚款额度是五千元以上三万元以下，对于药品经营企业和医疗机构均则是处以三万元以下的罚款，力度较轻，并不足以对违法行为起到有效惩治的作用。③缺乏对企业的沟通与技术指导药品监管部门对药品安全管理的内容不够细致，并未有药品整个生命周期的风险管理的技术指南等技术文件的出台，缺乏对企业开展药品风险管理提供技术性支持，仅在《中国药物警戒》等专业期刊上刊登一些国外药品风险管理指南的介绍。相较于严重药品不良反应所涉及到的企业数目而言，沟通频次相对较低，且多为事后沟通指导，事前的引导工作开展较少。此外，由于缺乏专业的技术指导，基层药品监督管理部门在对药品生产经营企业的宣传培训上，收效甚微。在美国、欧盟均发布了药品上市后风险管理相关指导性文件，这些文件明确了企业在风险管理中的主体地位，并对每项相关的工作何时开展、如何开展、有哪些方法和工具以及如何与管理部门沟通都进行了详尽的描述，通过指南指明了开展工作的方向。所以我国在这方面上应该尽快制定相关文件，让上市后药品质量规制有法可依[[]田春华.我国药品上市后风险管理研究[D].沈阳药科大学,2009.][]田春华.我国药品上市后风险管理研究[D].沈阳药科大学,2009.④风险控制措施方式与力度有限对于已发生的严重药品不良反应或发现存在的安全隐患，我国药品不良反应监测机构一般可采取的控制措施有发布药品安全警示信息、修改产品说明书、暂停生产、销售、使用和召回药品等措施，以及撤销药品批准证明文件。实际操作中，所利用的风险控制手段还不够充分，风险控制措施的实施力度有限，对于生产经营企业、医疗机构的警示及引导作用效果不够显著。⑤网络建设待发展，监测面待扩大当前我国药品不良反应监测采用网络直报方式，通过基层用户收集已发生的药品不良反应监测，统一从国家药品不良反应监测网络上报。2011年新的不良反应在线报告系统试运行，2012年正式启用，据2020年药品不良反应年报统计，全国各级不良反应监测机构与366家三级医疗机构建立了不良反应监测哨点，98.3%的县级地区报告了药品不良反应/事件，但部分偏远山区或者发展相对缓慢的地区，仍然在硬件建设及人员水平上达不到在线上报的要求，监管网络建设有待进一步完善，县级不良反应监测机构建设参差不齐，监测范围有待进一步深入。1.1.3我国药品再评价法律制度的现状（1）我国药品再评价内涵界定药品再评价作为一个制度化的专有名词，最早出现在1985年的《中华人民共和国药品管理法》当中。目前国际上仅有日本及韩国两个国家明确了药品再评价的概念：日本对药品再评价的定义是以现阶段的医药学的学术观点，对以往已批准药品的质量、安全性及有效性进行重新评价的制度。韩国认为以最新的科学标准，对已获得批准（包括申报）的药品按已制定的药品再评价的方法和程序进行的安全性和有效性的评价称之为药品再评价。由此可见，药品再评价应当包含药品技术内涵和管理内涵两个层面内容，其中技术层面指对药品开展上市后研究，管理内涵则是药品上市后监管部门对企业或其他机构提交的上市后研究报告进行评价，并基于药品在注册审评时的经验以及其它经验（如文献、ADR等），重新评价已上市药品的利益与风险，并做出相应的行政决定。由于我国再评价制度起步相对较晚，我国应当更多关注药品再评价的管理内涵。（2）我国药品再评价法律制度体系的建立为保障药品上市后安全，经过多年努力，我国现已初步构建了药品再评价法律制度，内容涵盖再评价制度以及与药品再评价相关的不良反应报告制度、再注册制度、临床IV期研究、新药监测期制度等。药品再评价法律制度体系应当以药品再评价制度为核心，以药品不良反应报告与监测制度（包括定期安全性报告制度）、IV期临床试验制度、新药监测期制度以及上市后研究为信息支撑，以药品再注册制度为“守门人”（最终检验程序），形成一个多重机制相配合，贯穿药品整个上市后周期的药品安全监控机制。其中，药品安全信息的获取和安全风险信号的识别应是药品安全监控的起点。能否充分全面获取药品安全信息、及时迅速识别药品安全风险信号是决定药品安全监控科学合理性的关键因素。再评价期间，一方面，在宏观医药产业层面，通过药品不良反应报告制度收集实际临床用药过程中出现的非预期的、预期的严重不良反应和非预期的其它不良反应报告信息；另一方面，在微观企业层面，通过安全性定期报告、新药监测期、临床四期研究等收集微观层面特定企业、特定药品品种的药品安全风险信息。我国现已初步构建了药品再评价法律制度，内容涵盖再评价制度以及与药品再评价相关的不良反应报告制度、再注册制度、临床IV期研究、新药监测期制度等。表5-8我国药品再评价相关制度体系再评价法律制度监控对象监管主体评价方法结果应用制度作用再评价制度已上市药品国家药品监督管理局药品评价中心药品安全性有效性评价、药品不良反应评价、药品质量评价依据再评价结果采取风险管理措施对药品安全性、有效性进行评价，作为药品再注册的主要依据不良反应报告与监测管理制度所有已上市药品国家药品监督管理局药品评价中心（国家药品不良反应监测中心）对药品不良反应开展报告、监测以及监督管理责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施、撤销该药品批准证明文件获取药品安全信息、识别药品安全风险信号，药品再评价的主要安全性信息来源临床IV期研究/附条件审批的上市后研究上市新药药品审评中心开展临床四期试验，对附条件审批的药品进行上市后研究根据研究结果进行风险管控、补充申请和再注册评价用于再注册评价，影响批件注册的时限和要求新药监测制度监测期内的上市新药药品评价中心/药品审评中心报告所有药品不良反应；递交年度安全性更新报告再注册或撤销、召回评价药品是否能继续上市销售再注册制度批准文号到期药品药品注册管理司审查申请材料决定重新派发批准文号药品再评价的最终验收程序，评价药品能否继续上市（3）再评价制度药品再评价制度目的是为保障上市药品的安全有效性，通过再评价可发现新药上市前未发现的风险因素。药品再评价内容包括药品有效性评价、药品不良反应评价、药品质量评价，其评价范围涵盖生产、流通至使用的各个环节。再评价制度通过对上市后药品不良反应的监测，对ADR信号的分析、调研与评价,可以发现存在于药品各环节的风险信号，从而为药品监管部门制定相关监管政策提供依据，同时保证药品上市后安全。我国《药品管理法》第三十三条规定“国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价”。新修订的药品管理法第83条规定，药品再评价制度目的是为保障上市药品的安全有效性，通过再评价可发现新药上市前未发现的风险因素，保证药品上市后安全，并为药品监管部门制定相关监管政策提供依据。目前再评价工作主要由NMPA药品评价中心组织实施，对已经批准生产、上市的药品进行评价。我国尚未出台药品上市后再评价的具体指导性文件，因此再评价制度实施程序并没有在立法层面予以明确，但在实际运行过程中，再评价制度主要包括以下阶段：①再评价安全风险信号识别和收集。包括上市后研究资料、不良反应监测信息，以及相关的国内外文献资料等。上市后研究，如Ⅳ期临床试验等应当作为再评价制度实施中的组成环节来进行管理，这样可保证研究结果的科学性和可行度，促进安全风险信号的及时收集和评价。再评价安全风险信号的收集是再评价工作的起点。②对相关资料或研究结果进行评价。根据研究结果，结合药品的风险效益评估，得出再评价结论或报告并提出技术建议。依据再评价结论采取风险控制措施。包括安全信息的发布、修改说明书、责令继续修改说明书、暂停销售使用、撤市等行政管理手段；也包括OTC药品转换和国家基本药物遴选的衔接等风险管理措施。我国的再评价制度体系包含了许多部分，其中不良反应报告与监测管理制度和新药监测期制度是主要的信息来源，为再评价奠定了数据基础；=4\*ROMANIV期临床试验是药品批准上市后对安全性有效性等进行主动研究，与再评价息息相关；再注册制度则承担着再评价体系“守门员”的角色，决定了药品上市许可延续的与否，因此本文将着重介绍以上四种制度体系。（4）药品不良反应报告与监测管理制度详情见上文（5）=4\*ROMANIV期临床试验及附条件审批的上市后研究①背景与目的Ⅳ期临床试验为新药上市后的应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。另一项重要目的是为了向国家申请再注册，符合规定的，予以再注册生产；否则，应取消生产文号。我国2020年7月1日实施的《药品注册管理办法》中规定，临床试验期间符合相应情形的药品可以申请附条件审批，申请人应当就附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等与药品审评中心沟通交流，经沟通交流确认后提出药品上市许可申请。②历史沿革国家药品监督管理局于1999年3月12日颁布的《新药审批办法》（已废止）中首次对Ⅳ期临床试验做出了相关规定。此后，国家药品监督管理局相继颁布了一系列与Ⅳ期临床试验及附条件审批的上市后研究相关的法规。表5-91999年以来中国颁布的与Ⅳ期临床试验相关的法规颁布时间名称1999《新药审批办法》（已废止）2003.8.06《药品临床试验质量管理规范》2008.5.09《药品Ⅳ期临床试验申请备案评价工作程序（试行）》2008.12.18《药品上市后研究总论（征求意见稿）》2009.2.20《药品上市后临床试验指导原则（征求意见稿）》2012.3.12《临床试验数据管理工作技术指南》2020.3.30《药品注册管理办法》③评价条件、结果国家药品监督管理局药品审评中心为监管主体，负责药物临床试验申请的审评，药品持有人及生产企业为责任主体。在实践中，药监部门对某药品审评后若认为其有开展Ⅳ期临床试验以进一步确证其疗效、观察其不良反应的必要，便会将相关要求载明于颁发给生产企业的药品注册批件上。若在Ⅳ期临床试验期间发现药品的安全性、疗效等与上市前临床试验结论不符，国家药监局有权要求厂家作进一步临床观察甚至停止市场销售等。对于附条件批准，符合以下情形的药品便可以申请：（一）治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；（二）公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；（三）应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。经沟通和审评后，符合附条件批准要求的，在药品注册证书中载明附条件批准药品注册证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。若不满足条件，药品审评中心应当终止该品种附条件批准程序，并告知申请人按照正常程序研究申报。（6）新药监测期制度根据2011年7月实施的《药品不良反应报告和监测管理办法》规定，“设立新药监测期的国产药品应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次，由药品监督管理部门审核其真实性和准确性”。定期安全更新报告的主要内容包含药品基本信息、国内外上市情况、因药品安全性原因而采取措施的情况、药品安全性信息的变更情况、药品不良反应报告信息、药品安全性分析评价结果等。《药品不良反应报告和监测管理办法》第二十条规定，新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应；其他国产药品，报告新的和严重的不良反应。进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品的所有不良反应；满5年的，报告新的和严重的不良反应。①背景与目的我国新药监测期制度形成于2002年颁布的《药品管理法实施条例》，其中第三十四条规定药品生产企业生产的新品种设立不超过5年的监测期。设立新药监测期，监测上市新药的不良反应，从而保障用药安全系我国设立新药监测期的唯一目的。②历史沿革2002年国务院颁布《中华人民共和国药品管理法实施条例》，其中第三十四条规定：“国务院药品监督管理部门根据保护公众健康的要求，可以对药品生产企业生产的新药品种设立不超过五年的监测期。”这是我国新药监测期制度的基础法律条款。2007年颁布的《药品注册管理办法》（以下简称《办法》）重申了监测期制度，其第六十六条规定:“国家药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药品种设立监测期。监测期自新药批准生产之日起计算，最长不得超过五年。”2011年7月起实行的《药品不良反应报告和监测管理办法》第三十七条规定，“设立新药监测期的国产药品，应当自取得批准证明文件之日起每满一年提交一次定期安全性更新报告，直至第五年进行首次再注册。”③监测内容《药品不良反应报告和监测管理办法》第二十条规定，新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应；其他国产药品，报告新的和严重的不良反应。进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品的所有不良反应；满5年的，报告新的和严重的不良反应。若发生严重或非预期的不良反应，应当及时向省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告，可能引起药品的召回或撤市。若企业在监测期内市场状况反应良好，则在监测期后经过再注册继续上市。对于未履行监测期责任（提交年度报告）的企业，2020版《药品管理法》第一百二十七条规定，“违反本法规定的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处以罚款。”对于不按照规定执行的企业，将不予再注册。（7）再注册制度具体内容参见第六章第三节1.1.4我国药品再评价法律制度体系存在的问题我国药品再评价法律制度体系已经基本建立，但是由于再评价工作起步较晚，目前在制度的实施中还存在一些问题需要解决。（1）再注册制度体系本身存在的问题①再评价制度其一，再评价方法问题，特别是如何运用风险效益评价方法，部分省或市药品监管部门并不明确，未能形成公平合理的药品再评价体系。其二，目前在法律中仅仅明确了药品监管部门的职责，但缺少药品企业在药品再评价中的举证责任。其三，再评价与其他安全监管制度脱节。政府监管部门能否将再评价结果转化安全监管的实际控制措施，是再评价制度能否达到保障药品安全有效的制度目标的关键。中国再评价制度的评价结果实际上并没有应用于再注册、再审查等制度中去，再评价应当担负上市后药品监管和研究结果的利用与评价，弥补上市前研究缺陷的责任，但由于现阶段，再评价与其他安全监管制度脱节，导致再评价结果未能及时运用于其他监管制度之中，降低了企业对再评价制度的关注度，安全监管实施效果降低。②不良反应报告与监测管理制度目前我国对药品安全监管的认识仅停留在不良反应监测和报告层面，法律也仅对监测及报告作出了较为详尽的规定，但药物警戒概念及内容仍需进一步细化。在收到药品不良反应报告后，有关部门应该就如何储存和处理相关数据，如何通过对数据的分析发现潜在风险，如何针对可能的风险药品进行风险-效益评估，如何与其他安全监管机制相衔接等问题在我国的相关法律进一步明确。法律源头的缺失，成为了我国药品安全监管工作的一大障碍。③IV期临床试验制度其一，评价范围尚需明确。我国目前仅由NMPA通过药品审批文件告知企业是否需要进行Ⅳ期临床试验，而NMPA依据何种标准判断是否需要进行Ⅳ期临床试验，国内尚无明确文件告知。有数据分析，进行IV期临床试验的多为创新药物。其二，IV期临床试验质量管理有待进一步明确。在具体实施过程中，由于我国并未明确IV期临床研究应当达到何种程度和标准，导致企业实际上报的临床试验总结过于简单甚至未按时完成Ⅳ期临床试验，无法真正起到IV期临床试验的目的。与此同时，我国临床Ⅳ期研究与上市前临床研究较为相似，需基于临床试验基础上，研究药品长期效果和毒副作用。试验数据获取途径较为局限，研究成本较大，这也一定程度上导致了企业开展IV期临床试验的积极性不高。其三，与再评价制度的衔接性有待加强。按照Ⅳ期临床试验的定义以及国家局的职责分工，Ⅳ期临床试验的结果应该是药品再评价乃至后续药品再注册的主要依据。但是目前，受到我国IV期临床试验的质量不高，再注册过程中需要提交Ⅳ期临床试验总结的药品较少等因素的影响，我国Ⅳ期临床试验制度并未充分实现与再评价制度的衔接，真正发挥其应用的作用。④新药监测期制度其一：实施新药监测的对象有待完善我国NMPA《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（2016年第51号）中将设立新药监测期的对象限定在“境内外均未上市的创新药”以及“境内外均未上市的改良型新药”，分别给予其3-5年的新药监测期。将“仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品”以及“境外上市的药品申请在境内上市”等境外已经上市但境内未上市的情形排除在新药监测期制度以外。鉴于未曾在中国境内上市销售的药品并未在我国临床实践中进行大范围的应用，对其安全性和有效性的评价缺乏我国患者的临床数据作为支撑，如果不开展新药监测，将无法实现对其风险效益比的动态评估，不利于我国患者用药安全的保障。其二：缺乏材料真实性审核我国由企业每年递交安全性更新报告，并未规定任何第三方机构依照安全性更新报告对企业进行审查，而《药品不良反应报告和监测管理办法》第三十九条及第四十条亦仅规定省级及国家级不良反应检测机构“对收到的定期安全性更新