【《QbD理念在注射用冻干粉针剂中的应用概述》2000字】

QbD理念在注射用冻干粉针剂中的应用概述目录TOC\o"1-3"\h\u743QbD理念在注射用冻干粉针剂中的应用概述 1220131.1QbD理念简介 111811.2QTPP与CQAs的确定 2237481.3风险评估 2218041.4设计空间的确定 388441.5在产品生命周期内持续改进 41.1QbD理念简介针对上文介绍的诸多难点，可以应用质量源于设计（QbD）理念加以应对。QbD是一种系统的研发方法，将质量控制点前移至药品的设计与开发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能给产品带来的不利影响。该理念在药品、化工等行业中被广泛接受[17,18,19]。该理念认为制剂研发的重点不是通过终端检测保证产品质量，而是通过降低风险，预防不合格品的产生。因此，必须通过建立适当机制，在制剂全流程中对质量进行控制，这样就可以避免不合格产品的出现[20]。QbD将风险评估、过程分析技术（PAT）、实验设计（DoE）、模型拟合与知识管理、文件、技术转移、质量体系等重要工具共同应用于药品研发和生产中[21]，其目的是建立一套可以在一定范围内降低风险以保证产品质量稳定的生产工艺。在冻干粉针制剂开发过程中，原料药、辅料、容器密闭系统、生产工艺和质量控制等方面对产品质量至关重要[22]。对于以上方面，研究人员常通过分析和控制关键质量属性和关键工艺参数以保证产品质量。应用这种科学的、全面的设计理念，将有助于生产出高质量的冻干粉针[23,24]。将QbD理念应用到注射用冻干粉针剂的流程如下：首先确认产品目标（该目标应包括该药物或制剂的相关物理、化学、生物学等具体指标），之后全方位收集设计目标的相关信息（包括理论、文献以及实验信息），通过全面考虑后确定产品质量概况（QTPP），并通过试验、参比制剂研究等手段确定关键质量属性（CQAs）。同时将所有的CQAs与原辅料性质和工艺参数相关联，根据科学的试验设计加深对工艺的控制程度，逐步建立设计空间（DesignSpace），最终完成设计，并在药品整个生命周期包括后续的质量提升过程中进行有效管理。药品质量在这样的模式下才能真正得到控制。1.2QTPP与CQAs的确定注射用冻干制剂的质量概况（QTPP）是进行产品设计和开发的基础[17]。注射用冻干粉针质量概况常包括：适应症、给药途径（注射给药）、剂型（冻干粉针）、处方组成、规格、用量、有效期、包装系统、安全性、药品质量属性等。如果能为产品找到合适的参比制剂，可以通过对参比制剂的分析确定自研制剂的QTPP。注射用冻干粉针的关键质量属性（CQAs）是多个物理、化学、或微生物特性，当产品的CQAs控制在适当的范围内时，可以确保所需的产品质量。CQAs大部分来源于QTPP、对参比制剂的研究以及法律法规等。上文已经提及，注射用冻干粉针的CQAs包括但不限于：性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等[16]。1.3风险评估质量风险管理是对产品风险的识别、衡量、控制以及评价的过程，应贯穿产品的生命周期全过程，是QbD理念的核心策略之一。建立健全完善的生产过程质量风险管理体系可以稳定生产运作，减少因人为造成的技术质量波动，降低质量风险发生的几率[18]。风险管理体流程见图1。风险评估是质量风险管理中关联物料属性、工艺参数和产品CQAs的重要步骤，也是QbD理念中不可或缺的一环。一旦进行了初始风险评估，就可以确定所有可能影响CQAs的因素[18]。为了进一步确定工艺控制的重点，必须要进行风险程度分析。一般认为，风险程度是依据损害发生的可能性和损害的严重程度共同决定的。风险程度分析示意图见图2。对于注射用冻干粉针而言，配液工序对含量、有关物质、pH等CQAs具有高风险；过滤工序对无菌水平有高风险、灌装工序对装量差异项存在高风险、冻干工序对水分存在高风险。对于关键质量属性无菌保证和细菌内毒素，可以单独使用鱼骨图法剂型分析评估。基于具体药物的不同，每个工艺的风险评估结果可能会发生一定程度的改变。图1质量风险体系流程图[18]图2风险程度分析示意图1.4设计空间的确定设计空间是通过对知识空间（即对注射用冻干粉针制剂掌握的全部知识）进行风险评估和实验研究得到的，指建立在一定范围内的合理工艺参数和制剂处方的多维组合。参数合理的设计空间有助于对影响CQAs的物料属性或工艺参数的范围进行界定，并可通过一定的验证减少或简化药品批准后的变更程序[20]。风险评估可以帮助理解过程参数（包括配液、过滤、灌装、冻干过程中全部的参数）和物料性质对产品CQAs的影响，再加以科学的试验设计，得到可以保证冻干粉针质量稳定的变量范围，并将这些参数或属性添加到设计空间中。在设计空间内的操作可以得到质量可靠且稳定的产品。在生产过程中对参数和材料进行参数控制的范围被称为控制空间。如果控制空间包含于设计空间，则证明该工艺稳健可靠[23]。稳定的控制空间示意图见图3。图3