视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025版）

视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025版）一、概述视神经脊髓炎谱系疾病（NeuromyelitisOpticaSpectrumDisorders,NMOSD）是一种主要由水通道蛋白4免疫球蛋白G（aquaporin-4immunoglobulinG,AQP4-IgG）介导的，以视神经、脊髓、脑干、脑室周围等中枢神经系统水通道蛋白4高表达区域损伤为核心特征的炎性脱髓鞘疾病。既往NMOSD被归类为多发性硬化（MultipleSclerosis,MS）的亚型，随着对疾病发病机制认识的深入以及血清学诊断技术的发展，目前已明确NMOSD为独立的自身免疫性疾病谱系。流行病学数据显示，全球NMOSD人群患病率为(0.5~10)/10万人，东亚人群发病率显著高于欧美，我国NMOSD患病率约为3.5/10万人，发病高峰年龄为30~40岁，女性患病率约为男性的8~10倍，具有反复发作、进行性加重的临床特点，超过70%的患者在首次发病后5年内出现不可逆的神经功能缺损，约30%的首次发作患者会遗留严重视力残疾或运动障碍，早期精准诊断与规范治疗是改善患者预后的核心。二、诊断（一）核心临床特征根据病变累及部位，将NMOSD核心临床特征分为6类：1.视神经炎：表现为急性或亚急性起病的单眼或双眼视力下降，可伴有眼痛、视野缺损、色觉异常，约40%患者为双侧同时受累，超过50%患者发作后视力遗留低于0.1的严重损伤，部分患者可出现视神经萎缩、视网膜神经纤维层弥漫性变薄。2.急性脊髓炎：多表现为横贯性脊髓损害，出现病变水平以下运动、感觉、自主神经功能障碍，约60%累及颈段脊髓的患者可出现Lhermitte征、痛性痉挛，超过70%的长节段脊髓炎患者会遗留严重运动或二便功能障碍。3.极后区综合征：以顽固性呃逆、恶心、呕吐为核心表现，多数患者症状持续超过48小时，常规消化道检查无异常发现，影像学可发现延髓极后区/四脑室底部异常信号。4.急性脑干综合征：表现为眩晕、复视、共济失调、吞咽困难、构音障碍，部分患者可出现顽固性呼吸抑制，严重者需机械通气支持。5.症状性大脑半球病变：表现为头痛、认知障碍、精神异常、癫痫发作，严重者可出现意识障碍，累及丘脑可出现嗜睡、体温调节异常。6.间脑综合征：表现为嗜睡、低钠血症、内分泌紊乱、发作性睡病样症状，影像学可见下丘脑/第三脑室旁异常信号。（二）辅助检查1.血清学检测AQP4-IgG：是NMOSD特异性生物标志物，检测灵敏度约为70%~80%，特异性超过95%。推荐优先采用细胞转染免疫荧光法（cell-basedassay,CBA）作为一线检测方法，其诊断效能显著高于放射免疫沉淀法、酶联免疫吸附法；对于临床高度怀疑NMOSD但初始血清AQP4-IgG阴性的患者，推荐间隔1~3个月复查，或采用更高灵敏度的单分子阵列检测技术复核。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G（myelinoligodendrocyteglycoprotein-IgG,MOG-IgG）：约10%~15%血清AQP4-IgG阴性的NMOSD样患者可检出MOG-IgG阳性，MOG-IgG相关性疾病（MOGAD）为独立疾病谱系，临床表型与NMOSD存在重叠，诊断分层需明确区分。其他自身抗体：约40%~50%的NMOSD患者可合并其他系统性自身免疫抗体阳性，如抗核抗体、抗SSA/SSB抗体、甲状腺自身抗体等，提示合并其他自身免疫病，不影响NMOSD诊断，但需同步评估干预。2.脑脊液检查常规生化：约50%~60%患者急性期脑脊液白细胞计数轻度升高，一般<50×10^6/L，若白细胞>100×10^6/L需排除感染、淋巴瘤等疾病；约1/3患者脑脊液蛋白轻度升高，糖含量多正常。脑脊液寡克隆带（OB）：仅约15%~20%NMOSD患者OB阳性，显著低于MS的90%~95%阳性率，可作为鉴别诊断参考。脑脊液AQP4-IgG：血清AQP4-IgG阴性而临床高度疑诊NMOSD的患者，可检测脑脊液AQP4-IgG，可提高约5%~10%的诊断阳性率。3.影像学检查头颅MRI：典型表现为AQP4高表达区域的异常信号，包括脑室旁（三脑室、四脑室、侧脑室）、导水管周围、延髓极后区、下丘脑、胼胝体等，病灶多呈长条形或斑片状，增强扫描可出现强化；约10%~15%患者头颅MRI可无异常病灶。脊髓MRI：核心特征为长节段横贯性脊髓炎，即病灶长度≥3个椎体节段，约80%的AQP4-IgG阳性NMOSD急性脊髓炎发作符合该特征，慢性期可出现脊髓萎缩、空洞形成；短节段脊髓病灶仅见于约10%的AQP4-IgG阳性患者。光学相干断层扫描（OCT）：NMOSD视神经炎发作后，视网膜神经纤维层（RNFL）和神经节细胞-内丛状层（GCIPL）厚度下降幅度显著大于MS，发作后1年GCIPL厚度平均下降超过15μm，可作为辅助鉴别及预后评估指标。（三）诊断标准2025版NMOSD诊断分层明确，分为AQP4-IgG阳性NMOSD、AQP4-IgG阴性NMOSD两个分层，具体如下：1.AQP4-IgG阳性NMOSD诊断标准满足以下全部条件即可确诊：（1）至少1项NMOSD核心临床特征；（2）血清AQP4-IgG检测阳性（采用CBA法）；（3）排除其他病因（如缺血、感染、肿瘤、遗传变性病等）。2.AQP4-IgG阴性NMOSD诊断标准满足以下全部条件即可确诊：（1）至少2项NMOSD核心临床特征，且至少1项核心临床特征为视神经炎、长节段横贯性急性脊髓炎或极后区综合征；（2）血清AQP4-IgG检测阴性（CBA法）；（3）MRI存在符合NMOSD的影像学表现：①视神经炎发作：MRI显示视神经病灶长度≥1/2视神经干或合并视神经鞘强化，或合并视神经萎缩；②脊髓炎发作：MRI显示脊髓病灶长度≥3个椎体节段，或慢性期脊髓萎缩；③颅内病灶：存在脑室旁、导水管周围、极后区、下丘脑等AQP4高分布区域的典型病灶；（4）排除MOGAD及其他病因。3.疑似NMOSD诊断满足核心临床特征，血清AQP4-IgG阴性，无典型影像学表现，但排除其他疾病者，归为疑似NMOSD，需定期随访复查血清学及影像学。（四）鉴别诊断需重点与以下疾病鉴别：1.多发性硬化（MS）：MS多为复发缓解型，多累及侧脑室旁、皮层下白质，脊髓病灶多小于2个椎体节段，脑脊液OB阳性率超过90%，AQP4-IgG阴性，OCT检查视网膜层厚度下降幅度更小，可资鉴别。2.MOG-IgG相关性疾病（MOGAD）：MOGAD多为急性播散性脑脊髓炎、视神经炎、横贯性脊髓炎表型，脊髓病灶多为短节段，双侧视神经炎更常见，对激素治疗敏感但易复发，预后优于AQP4-IgG阳性NMOSD，血清MOG-IgG阳性可鉴别。3.视神经脊髓型多发性硬化（OSMS）：多见于东亚人群，既往归类为MS亚型，所有OSMS患者均需检测AQP4-IgG，其中超过70%实际为AQP4-IgG阳性NMOSD，阴性者归为MS特殊亚型。4.脊髓肿瘤、缺血性脊髓病：脊髓肿瘤多慢性进展，影像学可见脊髓占位、不均匀强化，脑脊液细胞学可发现肿瘤细胞；缺血性脊髓病急性起病，有动脉粥样硬化危险因素，病灶符合血管分布，可鉴别。5.系统性红斑狼疮合并脊髓损伤：系统性红斑狼疮患者可出现脊髓损伤，多合并全身多系统受累，自身抗体谱提示系统性红斑狼疮活动，需结合临床特征区分原发NMOSD还是狼疮继发中枢损伤。三、治疗NMOSD治疗分为急性发作期治疗、缓解期序贯预防治疗、对症支持治疗三个部分，核心治疗目标为减少复发次数，延缓神经功能缺损进展，降低致残率。（一）急性发作期治疗治疗目标：快速控制炎症反应，逆转神经功能损伤，缩短发作病程，改善发作后预后。1.大剂量甲泼尼龙冲击治疗为急性发作首选治疗方案，推荐用法：成人剂量为1g/d，静脉滴注，连续使用3~5天；儿童剂量为10~20mg/(kg·d)，最大剂量不超过1g/d，连续使用3~5天。冲击治疗后改为口服泼尼松逐渐减量，总减量疗程不少于12周，避免快速减药诱发复发。临床研究显示，早期（发作后7天内）启动冲击治疗的患者，视力及运动功能改善率比延迟治疗高35%。注意事项：冲击治疗期间需监测血糖、血压、电解质，预防胃肠道黏膜损伤，合并严重感染、活动性出血、严重心功能不全者禁用。2.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）适用于激素冲击治疗禁忌、激素冲击治疗无效、妊娠女性发作的患者，推荐剂量为0.4g/(kg·d)，连续使用3~5天，或1g/(kg·d)连续使用2天。研究显示，对于AQP4-IgG阳性NMOSD急性发作，IVIG治疗的总体有效率约为60%~70%，劣于激素冲击，不作为一线方案。3.血浆置换（PE）适用于激素冲击治疗无效的严重发作，如完全性视力丧失、横贯性脊髓炎导致截瘫或四肢瘫、延髓病变导致呼吸衰竭的患者，推荐疗程为隔日1次，共3~5次置换。多项随机对照研究显示，对于重度NMOSD急性发作，血浆置换可使约55%~65%患者获得显著神经功能改善，疗效优于追加激素冲击，应尽早启动。（二）缓解期预防复发治疗缓解期治疗是改善NMOSD长期预后的核心，所有AQP4-IgG阳性的NMOSD患者，无论发作次数，均需启动长期预防复发治疗；AQP4-IgG阴性确诊NMOSD、年发作次数≥1次或首次发作遗留严重残疾的患者，也需启动长期预防治疗。禁止使用MS疾病修饰治疗药物（如干扰素-β、芬戈莫德、那他珠单抗等），上述药物可增加NMOSD复发风险，最高可使复发率升高40%。目前根据循证医学证据级别，将预防复发治疗分为一线推荐、二线推荐：1.一线推荐药物（证据等级Ⅰ级，优先选择）（1）萨特利珠单抗：为人源化抗白细胞介素-6受体（IL-6R）单克隆抗体，两项全球多中心Ⅲ期临床研究（SAkuraStar、SAkuraSky）显示，萨特利珠单抗单药或联合基础免疫治疗可使NMOSD复发风险降低75%~79%，年复发率（ARR）从对照组的0.76降至0.11，残疾进展风险降低62%，且总体安全性良好，严重感染发生率与安慰剂无差异。推荐用法：120mg/次，皮下注射，每4周1次，前3次给药间隔为2周，即第0、2、4周分别给药1次，之后每4周1次维持治疗。适用于所有AQP4-IgG阳性NMOSD患者，可单药治疗，无需激素长期维持。（2）伊奈利珠单抗：为人源化抗CD19单克隆抗体，可耗竭CD19阳性B细胞，Ⅲ期临床研究N-MOmentum显示，伊奈利珠单抗可使AQP4-IgG阳性NMOSD复发风险降低77%，ARR从对照组的0.72降至0.14，治疗6个月时89%的患者无复发。推荐用法：300mg/次，静脉滴注，第0、2周各给药1次，之后每6个月重复给药1次，给药前需预处理（苯海拉明+对乙酰氨基酚）预防输注反应。伊奈利珠单抗对复发性、难治性NMOSD疗效确切，不良反应发生率低，长期使用B细胞耗竭持续稳定。（3）托珠单抗：为人源化抗IL-6R单克隆抗体，多项回顾性研究及Ⅱ期临床研究显示，托珠单抗可使NMOSD复发风险降低60%~70%，ARR从1.3降至0.3左右。推荐用法：8mg/(kg·次)静脉滴注，每4周1次，或162mg/次皮下注射，每2周1次，根据体重调整剂量。对于萨特利珠单抗、伊奈利珠单抗不可及的地区，托珠单抗可作为一线替代选择。2.二线推荐药物（证据等级Ⅱ级，用于一线药物无效、不耐受或不可及的患者）（1）吗替麦考酚酯：口服药物，价格低廉，多项回顾性研究显示，吗替麦考酚酯可使NMOSD年复发率降低约50%，适用于病情相对稳定、经济条件有限的患者。推荐起始剂量为0.5g/d，分2次口服，每1~2周加量0.5g，维持剂量为1.0~2.0g/d，需监测血常规、肝肾功能，维持治疗谷浓度维持在2~5μg/ml可获得更佳疗效。（2）硫唑嘌呤：口服免疫抑制剂，回顾性研究显示硫唑嘌呤可使NMOSD年复发率降低约40%，推荐起始剂量为1mg/(kg·d)，逐渐加量至2~3mg/(kg·d)维持治疗，用药期间需监测血常规，警惕骨髓抑制，定期检测巯基嘌呤甲基转移酶基因型可降低不良反应风险。（3）利妥昔单抗：抗CD20单克隆抗体，可耗竭循环B细胞，多项回顾性研究显示，利妥昔单抗可使NMOSD复发风险降低约60%，但约10%~15%患者会出现CD20+细胞过早回升导致复发，需要密切监测外周血B细胞计数，每3~6个月监测一次，维持CD19+细胞比例<1%可获得稳定疗效。推荐用法：两种给药方案：①1000mg/次静脉滴注，间隔2周给药1次，之后每6个月重复给药1次；②375mg/m²体表面积，每周1次，连续4周，之后每6个月重复给药1次。利妥昔单抗输注反应发生率高于新一代抗B细胞药物，用药前需预处理。3.特殊人群治疗推荐（1）妊娠与哺乳期女性：计划妊娠的NMOSD患者，需在病情稳定至少6个月后再计划妊娠，妊娠期间需维持预防复发治疗，萨特利珠单抗、伊奈利珠单抗目前无明确致畸证据，若病情稳定可维持用药，若计划妊娠也可换用硫唑嘌呤（妊娠分级B级），禁止使用吗替麦考酚酯（妊娠分级D级）；哺乳期女性可选择萨特利珠单抗，药物经乳汁分泌量极低，可母乳喂养。（2）儿童NMOSD：儿童NMOSD患者推荐优先选择萨特利珠单抗，目前已有儿童适应症，用法为体重≥40kg予成人剂量，体重<40kg予60mg/次，给药间隔同成人；也可选择利妥昔单抗，剂量按体表面积计算，安全性良好。（3）老年NMOSD：老年患者合并基础疾病多，优先选择长效低频率给药的药物（如伊奈利珠单抗每6个月给药1次），减少给药频率，同时需监测感染风险，避免长期大剂量激素维持。（三）对症支持治疗对症支持治疗可改善患者生活质量，减少并发症：1.痛性痉挛：是NMOSD长节段脊髓炎后最常见的并发症，发生率约40%~60%，首选加巴喷丁（300~1800mg/d，分3次口服）或普瑞巴林（75~300mg/d，分2次口服），无效可选用卡马西平或巴氯芬，严重者可鞘内注射巴氯芬。2.神经病理性疼痛：可选择普瑞巴林、度洛西汀、阿米替林等药物治疗。3.膀胱功能障