再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南(2022年版)核心要点

再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南(2022年版)核心要点一、诊断篇1.诊断标准再生障碍性贫血（AA）是一种骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓增生减低、外周血全血细胞减少，根据病情严重程度分为重型AA（SAA）、极重型AA（VSAA）及非重型AA（NSAA），核心诊断标准如下：1.1重型/极重型再生障碍性贫血符合以下2项之一即可诊断为SAA：①外周血三系血细胞减少，满足网织红细胞绝对值<15×109/L、中性粒细胞绝对值（ANC）<0.5×109/L、血小板计数（PLT）<20×109/L；②骨髓穿刺涂片显示增生程度<正常的25%，或增生程度为25%~50%但残存造血细胞比例<30%。其中，若ANC<0.2×109/L，则诊断为VSAA。1.2非重型再生障碍性贫血未达到SAA诊断标准的AA患者，外周血血细胞减少程度较轻，骨髓增生减低或重度减低，残存造血细胞比例相对较高，病情进展相对缓慢，但部分患者可进展为SAA。2.实验室检查要点2.1血常规检查需检测全血细胞计数及分类、网织红细胞绝对值、红细胞参数（MCV、MCHC等），重点关注三系细胞减少的程度：AA患者多表现为正细胞正色素性贫血，网织红细胞绝对值显著降低；中性粒细胞比例及绝对值下降，淋巴细胞比例相对升高；血小板计数及平均体积降低。2.2骨髓检查骨髓穿刺涂片：需多部位（髂骨+胸骨）穿刺，至少2个不同部位显示增生减低或重度减低，粒、红系细胞均明显减少，巨核细胞缺如或罕见，非造血细胞（淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞等）比例相对增高，可见非造血细胞团。骨髓活检：是诊断AA的重要依据，需取≥2cm的骨髓组织，显示骨髓造血组织容积<25%（SAA）或25%~50%（NSAA），造血细胞减少，脂肪组织及非造血细胞增多，无异常细胞浸润及纤维化。2.3�其他辅助检查阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）相关检测：流式细胞术检测红细胞、粒细胞表面CD55、CD59表达，或检测糖化磷脂酰肌醇锚定蛋白（GPI-AP）缺陷细胞比例，排除PNH或AA-PNH综合征。骨髓增生异常综合征（MDS）相关检测：染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）、基因突变检测（如SF3B1、SRSF2等），排除低增生性MDS；MDS患者多存在病态造血、染色体异常或特异性基因突变，而AA患者无上述改变。遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）相关检测：对于年轻患者（<30岁），需进行端粒长度检测、Fanconi贫血相关基因检测、先天性角化不良相关基因检测等，排除遗传性骨髓衰竭疾病。自身抗体及炎症指标检测：检测抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体、类风湿因子（RF）、补体等，排除自身免疫性疾病所致的血细胞减少；检测TNF-α、IFN-γ等炎症细胞因子，评估免疫激活状态。3.鉴别诊断PNH：患者可出现血红蛋白尿、黄疸，流式细胞术检测可见GPI-AP缺陷细胞，骨髓增生多活跃或明显活跃，部分患者可转化为AA（PNH-AA综合征）。低增生性MDS：骨髓增生减低，但存在明确的病态造血（如粒系核分叶过多、红系巨幼样变、巨核细胞小巨核等），染色体核型异常（如-5/5q-、-7/7q-等）或MDS相关基因突变阳性，可与AA鉴别。急性造血功能停滞：多有明确诱因（如病毒感染、药物），起病急骤，贫血迅速加重，网织红细胞降至0，骨髓中可见巨大原始红细胞，去除诱因后造血功能可在数周内恢复。自身免疫性溶血性贫血（AIHA）：AIHA患者可出现全血细胞减少，但多有溶血表现（黄疸、脾大、血清胆红素升高、Coombs试验阳性），骨髓红系增生活跃，与AA的骨髓增生减低不同。低增生性急性白血病：骨髓增生减低，但原始细胞比例≥20%，免疫分型可检测到白血病细胞表型，染色体核型多有异常，可与AA鉴别。二、治疗篇1.一般治疗AA患者需避免接触各类可能损伤骨髓造血功能的因素，包括：避免使用氯霉素、磺胺类、解热镇痛药等可能诱发AA的药物；避免接触苯、甲醛等化学毒物；避免暴露于电离辐射；注意休息，避免剧烈活动，防止外伤出血；加强营养，保持均衡饮食，提高机体抵抗力。2.支持治疗2.1成分输血支持红细胞输注：当血红蛋白<60g/L或出现明显贫血症状（如心慌、胸闷、乏力等）时，输注去白细胞悬浮红细胞，以改善贫血症状；对于有输血依赖的患者，建议输注辐照红细胞，预防输血相关移植物抗宿主病（TA-GVHD）。血小板输注：当血小板计数<20×109/L或有明显出血倾向（如皮肤黏膜出血、牙龈出血、鼻出血等）时，输注单采血小板；当血小板计数<10×109/L时，需预防性输注血小板；同样建议输注辐照血小板。粒细胞输注：仅用于粒细胞缺乏（ANC<0.5×109/L）且合并严重细菌感染、抗生素治疗无效的患者，由于粒细胞输注不良反应较多，目前应用较少。2.2感染的预防与控制感染预防：粒细胞缺乏（ANC<0.5×109/L）的患者需入住层流病房或无菌隔离病房；加强口腔、肛周、皮肤护理，保持清洁；进食无菌饮食，避免生冷、辛辣及刺激性食物；预防性应用抗真菌药物（如氟康唑）及抗病毒药物（如阿昔洛韦）。感染治疗：出现发热或感染症状时，需立即进行血培养、尿培养、痰培养等病原学检查，同时经验性应用广谱抗生素治疗；根据病原学检查结果及药敏试验调整抗生素方案；合并真菌感染时，应用伏立康唑、卡泊芬净等抗真菌药物；合并病毒感染时，应用更昔洛韦、膦甲酸钠等抗病毒药物。2.3造血生长因子的应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：适用于中性粒细胞缺乏的患者，剂量为5μg/kg·促红细胞生成素（EPO）：适用于贫血患者，剂量为100~150U/kg·血小板生成素（TPO）或重组人白细胞介素-11（rhIL-11）：适用于血小板减少的患者，TPO剂量为300U/kg·d，皮下注射，疗程14~21天；rhIL-11剂量为50μg/3.免疫抑制治疗（IST）3.1重型再生障碍性贫血的IST方案对于无HLA相合同胞供者的SAA患者，IST为首选治疗方案，标准方案为抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）+环孢素（CsA）：ATG/ALG：兔源ATG剂量为3~5mg/kg·d，静脉滴注，连用5天；猪源ALG剂量为20~30mg/CsA：剂量为3~5mg/kg·联合用药：可联合应用造血生长因子（G-CSF、EPO等），提高疗效；对于年轻患者，可考虑联合雄激素（如司坦唑醇）治疗。3.2非重型再生障碍性贫血的IST方案以CsA联合雄激素为主要治疗方案：CsA：剂量为3~5mg/kg·雄激素：司坦唑醇2mg/次，口服，3次/天；或十一酸睾酮80~160mg/次，口服，2次/天；疗程6~12个月；对于病情进展或疗效不佳的NSAA患者，可加用ATG/ALG治疗，或联合造血生长因子。3.3IST疗效评估完全缓解（CR）：血红蛋白≥100g/L，ANC≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，临床症状消失，骨髓造血功能恢复正常。部分缓解（PR）：血红蛋白≥80g/L，ANC≥0.5×109/L，血小板≥50×109/L，临床症状明显改善，骨髓造血功能较前恢复。未缓解（NR）：未达到PR标准，病情无改善或进展。疗效评估时间点：治疗后3个月进行首次评估，6个月评估最终疗效；部分患者疗效出现较晚，可延长评估时间至12个月。3.4IST不良反应的处理ATG/ALG相关不良反应：①过敏反应：用药前给予糖皮质激素、抗组胺药物预防，出现过敏反应时立即停药，给予肾上腺素、糖皮质激素等急救处理；②血清病：多发生在用药后7~14天，表现为发热、皮疹、关节痛等，给予糖皮质激素（如泼尼松1mg/kg·CsA相关不良反应：①肾毒性：表现为血肌酐升高、尿素氮升高，需调整CsA剂量，必要时停药，给予保肾药物治疗；②高血压：给予降压药物治疗，如钙通道阻滞剂（硝苯地平）；③牙龈增生：注意口腔卫生，必要时口腔科处理；④多毛症、震颤：一般无需特殊处理，停药后可逐渐恢复；⑤肝功能损害：给予保肝药物治疗，如还原型谷胱甘肽。4.造血干细胞移植（HSCT）4.1HSCT的适应证年龄<40岁的SAA患者，有HLA相合同胞供者，首选HSCT治疗；年龄<50岁的SAA患者，无HLA相合同胞供者，IST治疗无效或复发，可考虑HLA相合无关供者或半相合供者HSCT；VSAA患者，无HLA相合同胞供者，可优先考虑IST联合HSCT的序贯治疗，或直接进行无关供者HSCT。4.2供者选择与预处理方案供者选择：首选HLA相合同胞供者，其次为HLA相合无关供者、半相合供者；需进行供者健康评估，排除感染、恶性肿瘤等疾病。预处理方案：SAA患者常用的预处理方案为环磷酰胺（CY）+ATG/ALG，CY剂量为50~60mg/kg·4.3术后随访与并发症管理移植物抗宿主病（GVHD）：是HSCT最常见的并发症，分为急性GVHD（术后100天内）和慢性GVHD（术后100天后）；预防方案为CsA+甲氨蝶呤（MTX），或CsA+他克莫司+吗替麦考酚酯（MMF）；治疗方案为糖皮质激素、他克莫司、MMF、抗胸腺细胞球蛋白等。感染：术后患者免疫功能低下，易发生细菌、真菌、病毒感染，需加强感染预防与控制，定期进行病原学检测，及时给予抗感染治疗。移植物排斥：表现为造血功能恢复延迟或下降，需检测供者细胞嵌合率，若嵌合率下降，需给予CsA、ATG/ALG等治疗，或再次输注造血干细胞。长期随访：术后需定期复查血常规、骨髓象、供者细胞嵌合率、肝肾功能等，监测GVHD、感染、复发等并发症，随访时间至少5年。5.其他治疗措施促造血药物：除