【《美国的药品不良反应监测和风险管理计划概述》11000字】

美国的药品不良反应监测和风险管理计划概述目录TOC\o"1-3"\h\u29503美国的药品不良反应监测和风险管理计划概述 181301.1药品不良反应监测 1292201.2风险管理计划 111.1药品不良反应监测人们对ADR的认识是随着近代对化学药品的广泛使用、深入研究而逐步加深的。现代意义上的药品不良反应监测体系、报告制度的建立并不是一蹴而就的，与当时的整个医药研究背景、人们对医药常识的掌握以及多个代表性“药害”事件的发生密切相关。而上世纪60年代“反应停事件”的发生，使得人们更深刻认识到新一代化学合成药在具有治疗作用的同时亦有很大的潜在危险性，是推动包括美国在内的世界各国建立药品不良反应报告和监测体系的直接原因。药品不良反应监测是药品再评价工作的一部分，主要是监测药品上市后的不良事件，并及时做出评价和制定控制措施，保障公众用药的安全合理。如何正确地分析、评价收集到的信息，对其中某种潜在的风险提前预警是开展药品不良反应监测的核心技术环节，可以说评价和预警能力是影响整个药品评价水平和效率的重中之重。1.1.1法律体系美国药品不良反应监测和报告制度的法律体系主要由相关法案和技术指南组成，其中，药品风险管理相关法律法规和技术指南在药物警戒和药品不良反应监测制度体系建设中起到了重要作用。（1）《科夫沃-哈里斯修正案》1938年，美国《联邦食品、药品和化妆品法》（Federal

FoodDrugandCosmeticAct，FDCA）第一次提出在药品上市前要进行安全性审查。而美国的上市后安全监测制度则真正开始于1962年对《联邦食品、药品和化妆品法》做出的修订（即

KefauverHarris

Amendment），该修正案明确要求制药企业向FDA报告药品的不良反应，并授权FDA：即使药品已经批准上市，一旦发现问题，比如证明有害副作用、在新药审批过程中错误审理、缺乏有效性的证据等，都可能将其从市场上撤出[[]石琴,杨悦,魏晶.美国制药企业不良反应报告和监测工作对我国的启示[J].药学与临床研究,2015,06:615-618.][]石琴,杨悦,魏晶.美国制药企业不良反应报告和监测工作对我国的启示[J].药学与临床研究,2015,06:615-618.（2）《联邦法典》《联邦法典》（CodeofFederalRegulations，CFR）是美国各种法律、法规的汇编，其中第21章“食品与药品”的部分条款对药品不良反应作了详细的规定。表5-1《联邦法典》中关于药品不良反应的相关规定法规条款内容第310部分新药第305条规定了新药的不良反应报告范围、报告要求、报告表格、病人隐私、记录保存和免责声明等第312部分调研性新药申请规定了调研性新药安全报告的内容和报告途径等问题第314部分新药上市批准申请第80条规定了新药的上市后不良事件报告的要求第98条规定了通用名药上市后不良事件报告的要求第600部分生物制品第80条规定了生物制品不良事件报告的要求。（3）指南文件美国药品不良反应报告和监测制度相关的指南文件可以划分为两个阶段：第一阶段为1992年至2001年发布的指南，是美国在药品安全监管初期时所适用的指南类文件；第二阶段为“万络事件”后，FDA更加关注对药物整个生命周期的风险管理，因而在2005年到2010年之间先后发布多个重要的风险管理指南。其中，与美国药品再评价法律制度相关的指南及具体内容如下[[]刘花,杨世民,冯变玲.美国药品不良反应监测体系简介及对我国的启示[J].中国执业药师,2013,04:39-43.[]刘花,杨世民,冯变玲.美国药品不良反应监测体系简介及对我国的启示[J].中国执业药师,2013,04:39-43.表5-2美国药品不良反应监测和报告制度的指南文件指南类型指南名称指南内容不良反应报告指南《上市后药品不良事件报告指南》（1992）（GuidelineForPost-marketingReportingofAdverseDrugExperience）明确药品上市后不良事件报告的主体、报告的内容、报告提交的流程、标准报告表格及相关特殊情况等《人用药品和许可生物制品上市后不良事件报告》（1997）（PostmarketingAdverseExperienceReportingforHumanDrugandLicensedBiologicalProducts：ClarificationofWhattoReport）》安全性报告的数据要素、基于请求信息的个人案例报告、非严重已标记不良事件的个人案例报告《人用药品和生物制品包括疫苗上市后安全报告》（2001）（PostmarketingSafetyReportingforHumanDrugandBiologicalProductsIncludingVaccines）》提出了15日报告（15-DayReports）、定期报告（PeriodicReports）、跟进报告（Follow-upReports）和生物制品包括疫苗的分配报告（DistributionReports）这四种药品上市后报告形式，并对报告主体、报告内容、报告提交流程、报告标准表格及特殊报告情况等方面分别进行了详细说明风险管理指南《风险最小化行动计划的开发和使用》（DevelopmentandUseofRiskMinimizationActionPlan）（2005）《药物警戒规范与药物流行病学评估》（2005）制定风险最小化计划的基本思想，药品风险最小化的方法，对设计的最小化计划的评价和监测工具的评价等《风险评价和降低策略及其评估及修改的格式和内容指南》（2009）（FormatandContentofProposedRiskEvaluationandMitigationStrategies（REMS）,REMSAssessments,andProposedREMSModifications.）》提出的风险评价和降低策略（REMS），提出了REMS内容、格式等方面的标准，以指导制药企业建立REMS。为REMS制度的实施提供了操作规范，是REMS制度有效实施的基础与保障1.1.2监管机构美国药品上市后监管制度的执行主体为FDA下属的药品审评研究中心（CenterforDrugEvaluationandResearch，CDER）。CDER由8个主要办公室组成，其中与ADR相关的工作主要由新药办公室（OND）和监测与流行病学办公室（OfficeofSurveillanceandEpidemiology，OSE）（前药品安全办公室）负责。此外，新药办公室（TheofficeofNewDrug，OND）、协调办公室（Theofficeofcoordination，OC）和药品安全监督委员会（DrugSafetyOversightBoard，DSOB）也与ADR监测和药物警戒有一定的关系。图5-1美国药品再评价制度相关监管机构示意图其中，与药品不良反应报告和监测制度相关的机构及其职能如下：表5-3SEQ表格\*ARABIC1美国药品不良反应报告和监测制度相关机构及其职能监测环节负责部门职能报告收集OSE的监测研究与交流部（DSRCS）监管MedWatch不良反应收集系统报告评审OSE的药品风险评估部评价报告OSE的药物用药错误预防分析部协助评价报告OSE的监管研究与交流部协助评价报告审批后措施新药办公室（OND）给药厂发信，要求更改标签、撤市等协调办公室（OC）发警告信，强制管理监测与流行病学办公室（OSE）现分为6个部门：风险管理部（DivisionofRiskManagement）、医疗错误预防和分析部（DivisionofMedicationErrorsPreventionandAnalysis）、流行病学Ⅰ部（DivisionofEpidemiologyⅠ）和流行病学Ⅱ部（DivisionofEpidemiologyⅡ）、药物警戒Ⅰ部（DivisionofPharmacovigilanceⅠ）以及药物警戒Ⅱ部（DivisionofPharmacovigilanceⅡ）。表5-4监测与流行病学办公室各部门职责部门职责风险管理部（DRISK）负责MedWatch通报，风险交流研究和活动，例如药物治疗指南、说明书、药物信息调查、所有有关药品和生物制品上市后安全问题的国际监管联络活动用药错误预防分析部（DMEPA）负责所有专有名称、标签以及CDER的标签的上市前审查，以减少药品潜在的用药错误；同时负责CDER收到的所有上市后药品用药错误的审查和分析流行病学部（DEPI）流行病学家审查流行病研究协议（该协议越来越被要求作为生产企业上市后的承诺）；对有可能纳入风险管理策略的各种上市后监测工具进行评估；通过对计算机数据和发表文献的评估来估计安全信号对公众健康所产生的影响流行病学部（DEPⅡ）药物警戒Ⅰ部（DPVⅠ）监测和评估所有上市后药品的安全信号药物警戒Ⅱ部（DPVⅡ）OSE利用FDA安全信息与不良事件报告项目-MedWatch系统收集的自愿报告和来自企业的强制报告等发现药品安全信号，并对药品风险进行评估，从而提出相应的监管措施建议。而OND工作人员在处理新药上市前有效性和安全性评价工作的同时，也负责上市后药品安全问题的处理决策。OSE对药品的安全性做出评价后，由OND作出决策并向相应制药企业下达修改标签等监管措施的通知。1.1.3监测范围美国ADR监测范围包括FDA已经批准上市的药品、生物制品、医疗器械和特殊营养产品（如膳食补充剂）。监测对象为“病人用药期间发生与药品相关的任何不良事件”，无论导致该事件的原因是否与药品有关，包括正常情况下的不良反应，以及超剂量用药、混用、误用、滥用、失效、缺陷、可疑、污染、包装破损等非正常情况下的用药问题。从不良反应导致的后果看，《联邦法典》把不良反应又分为致残的不良反应、危及生命的不良反应、严重不良反应和意外不良反应四种。1.1.4不良反应报告程序及途径（1）不良反应事件报告系统美国的报告方式为集中报告，即所有病例报告直接由报告人上报到国家中心。然而，不同主体在药品不良反应监测和报告中的责任不同，因此上报要求也不尽相同，自愿报告体系与强制报告体系并存，其中制药企业的责任是法律强制的，而医疗保健提供者和患者自愿参与。FDA最早使用的药品不良反应事件的报告系统为1969年投入使用的SRS（SpontaneousReportingSystem），1997年，FDA投入使用了新的不良反应事件报告系统AERS（AdverseEventReportingSystem，AERS）。2012年9月10日，FAERS（TheFDAAdverseEventReportingSystem，不良事件报告系统）正式启动，取代了之前的不良事件报告系统（AERS），AERS中的数据被转移到了FAERS，且原有的两大报告系统——强制报告系统和Medwatch自愿报告系统仍然继续存在。它收录了自1969年至今的数据，包含了超过400万的不良事件报告。目前美国有2个FAERS：企业的强制报告系统和Medwatch的自愿报告系统。目前，录入FEARS系统中的不良报告数据包括以下几个类型[[]ReportsReceivedandReportsEnteredintoFAERSbyYear.[]ReportsReceivedandReportsEnteredintoFAERSbyYear./Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm070434.htm①直接向FDA提交的报告（未向生产商提交）②生产商通过3500A表格提交的报告，包括：加速报告、严重不良事件的非加速报告、非严重不良事件的非加速报告，FDA审批不足3年的NME产品③生产商未按照分类提交的电子报告强制报告系统（MandatoryReporting）是指药品在美国上市之后，药品和生物制剂的生产者、销售者（出现在通过审批药物标签上的非申请者，包括生产者、包装者经销商和进口商也适用）在获知不良反应发生时，必须提交法定形式的报告。具体来说，即申请人的新药上市申请通过后，必须快速审核已获得的国内外相关信息，或通过各种途径得到的不良药物事件信息，包括从商业营销经验，上市后临床研究，上市后流行病学/监督研究，学术文献报告，和未出版的科研杂志等衍生出的信息。在此基础上，撰写并向FDA提交不良反应报告。一般情况下，报告应一式两份，同时提交到FDA的药物审评与研究中心（CDER）和中央文件室。在完善的不良反应强制报告系统下，大约90%的不良反应报告来自企业强制报告。自愿报告系统适用于医疗卫生专家（healthprofessionals）和消费者。医疗专家和患者可以通过网络、电话、传真或电子邮件的形式向MedWatch报告不良事件。对于医务人员，可以通过免费电话在线填写3500报告表来提交不良反应报告；对于消费者，FDA鼓励其在发生不良反应时先报告给医生，再由医生提交报告；如果医生选择不报告，患者也可以自己提交。报告的内容包括患者信息、不良反应/事件或其他问题描述、产品是否可获得、可疑产品信息、并用产品信息、报告者信息、填写指南等。Medwatch是美国药品上市后的不良反应监督计划，全称为“安全信息和不良事件报告计划”（SafetyInformationandAdverseEventReportingProgram）。其目标是：使报告者明确什么样的不良反应应该报告给FDA；提高医疗专家和患者对药品和医疗器械引起的严重不良反应的认识；简化报告程序；给健康团体提供关于产品安全信息规范的反馈[[]刘巍,陈易新.美国药品不良反应信息收集系统分析与启示[J].中国执业药师,2008,12:25-27+42.[]刘巍,陈易新.美国药品不良反应信息收集系统分析与启示[J].中国执业药师,2008,12:25-27+42.MedWatch平均每年接到大约二万多份不良反应报告，其中大部分（69%）分给了CDER。在报送方式上，通过网络（38%）报送的居多，其次是电子邮件（32%）和传真（30%）。从报告来源看，药师（32%）报告最多，其次是医生护士以及消费者，牙医的报告量能达到1%[[]杨悦.美国FDA药品不良反应监测体系简介[J].中国工业医学杂志,2003,16(5):305-307.[]杨悦.美国FDA药品不良反应监测体系简介[J].中国工业医学杂志,2003,16(5):305-307.（2）不良反应报告程序美国药品不良反应监测与报告制度主要由不良反应信息收集、信息评价和处理、信息发布以及风险控制四个环节组成。信息的收集主要依靠针对企业的强制报告系统，以及针对医疗专家、消费者的自愿报告系统Medwatch完成。经上述两种途径收集的上市后药品不良反应报告分别由药品安全性办公室下设的不同部门进行处理、成像、录入、重新编码后，由QC进行复核，最终都被存储于FDA不良事件报告数据库（FAERS）以留待审查调用。在信息的评价和处理这一环节，监测与流行病学办公室（OSE）根据新药审评等部门的请求或主动发现不良反应信号，然后从FAERS中提取数据进行审评，流行病学专家也将从更大的数据库中提取数据进行流行病学分析，最后生成评价报告。2005年3月，FDA发布《药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则》，其中详细描述了美国药物警戒体系下，如何利用病案评审法对药品不良反应数据进行筛选和处理，具体如下：①选择良好的病例报告并分析其特征良好的病例报告应包括针对不良事件的具体描述、可疑用药及联合用药的详细情况、病人特征、诊断并明确诊断方法、不良事件的临床过程及病人结果、相关的治疗手段及实验室数据、撤药或增加剂量后的反应等；②全面审查病例FDA建议申办者通过对病例的认真审查和检索更多的病例，对上市后自发性报告中得到的信号进行初步评价。根据最新的编码词典MedDRA，利用全面的数据库搜索策略，从全球不良事件数据库、已经发表的文献以及其他可用的数据库（如药品、生物制品不良事件报告系统FAERS或疫苗不良事件报告系统

VAERS）中找出更多病例。获得病例后，FDA建议要采用标准化的病例定义（入选和排除病例的正式标准），对候选病例是否能入选一个病例系列进行评价。③构建病例系列并展开综合性描述分析如果有1个或多个病例提示某个安全性信号就需要进一步的调查，

FDA会建议构建一个病例系列，对描述的临床信息进行总结，以寻求潜在安全性风险的特征，并尽可能找出危险因素。病例系列通常包括对事件的临床和实验室表现以及经过；

患者的人口统计学特征；暴露的持续时间；最初产品暴露开始到发生不良事件的时间；剂量；合并用药；合并症；给药途径（如，口服还是胃肠道外给药）；生产批号等信息。④用数据挖掘方法找出产品-事件的联系在风险识别和评价的各个阶段，用统计学或数学工具对所报告的不良事件进行系统考察可以提供更多的信息，有助于说明某个产品所报告的不良事件是否过多。将数据挖掘技术应用于大规模的不良事件数据库，如FAERS或VAERS数据库，有可能会发现值得进一步调查研究的不常见或预料之外的产品-事件组合，对于评价事件的规律、时间趋势以及药物相互作用有关事件特别有用。⑤值得进一步调查研究的安全性信号

上述方法可有效检出并确定一个药品安全信息的初步特征，但不能确定所有事件的特征，因此需要进一步研究药品安全信息，包括以下内容（但不仅限于此）：新的不良事件尤其是严重的不良事件；不良事件的严重程度；非常罕见的严重不良事件；新药与药品、器械、食品、食品添加剂之间的相互关系；以前未认识到的高危人群（如某类特别种族、有基因倾向或某种合并症患者）；产品名称、说明、包装或使用的混淆；药品使用不当（如高于说明书用药剂量出现的不良事件，忌用人群中出现的不良事件）；目前尚缺乏减低药品使用风险手段的；其他。⑥解读安全性信号，发现风险发现安全性信号后，FDA建议申办者应谨慎评估病案等级并详述因此产生的病案系列。为帮助进一步鉴定安全性信号，申办者可开展进一步研究（如，观察性研究），明确是否存在潜在的安全性风险。

信息反馈/发布。药品不良反应的信息发布对象主要包括企业、医疗专家和普通消费者。相应地，信息反馈方式也包括以下三种：对于企业，FDA可依制药企业的申请（需要企业提交申请信），通过Med-Watch报告递交药厂项目[[]注：MM[]注：MMP项目仅对符合一定条件的产品申请者发送报告副本，其中，新分子实体（NME）自动具备参与项目的资格。针对医药专家，FDA出版有专业性质的《药品安全信息通报》(FDADrugSafetyNewsletter)，以提示其随时关注最新的药品不良反应，加强与其在药品安全信息上的沟通，同时鼓励其及时报告所发现的不良反应病例。针对普通消费者，Med-Watch将通过官方网站和Med-WatchE-list将医疗产品安全、召回、撤市和重要的标签改变等信息发布给医疗团体和公众。同时，FDA还会以《公众健康咨询》(PublicHealthAdvisories)的形式，提示使用存有不良反应的药品的注意事项。风险控制。明确药物的不良反应风险后，FDA应当针对不同程度的不良反应，在第一时间内采取相应的风险控制措施。这些措施一般由CDER下属的新药办公室（OND）完成，如建议药厂进行药品标签更改、撤市等。如果涉及强制措施，将由协调办公室（OC）完成。图5-2美国药品不良信息报告和监测制度基本流程1.1.5评价结果的应用及影响（1）风险规避和风险最小化措施在决定开展风险规避和风险最小化措施前，FDA将结合申办者提供的信息和自身掌握的其他信息，对所指安全信号提示的潜在风险进行评估，并将尽快与申办者沟通评估结论。评估中一般要考虑的因素包括：关联的紧密程度；产品使用和事件在时间上的关系；现有各种数据来源中发现的一致性；生物学上的合理性；与所治疗的疾病相比，事件的严重性；人群中风险降低的可能性；产品所提供的获益程度，包括是否存在其它治疗手段等。

FDA一旦确定了药物或产品的不良反应或安全性问题，便可能采取下述措施：更改标签上的说明、添加框圈起来的警告信息、产品的召回和撤市等。该项决定通常由FDA的新药办公室作出并具有强制力，但很多情况下，制药公司会依据报告主动采取行动。上述信息还将通过固定渠道通报给医疗专家和公众。具体内容如下：①医疗警告。向医生、药师、经营单位发警告信，提醒注意该药品不良反应并采取措施避免不良发应的发生。②更改标签上的说明/添加框圈起来的警告信息。在经评估认为不良反应并不严重时或者经过衡量认为该药极具疗效价值的情况下，新药办公室会要求制药公司修改药品标签，或者在其包装上加印警示信息。例如自1998年上市到2001年9月，FDA共接到了关于用于治疗风湿性关节炎的药品来氟米特（Arava）的130份不良反应报告，均称该药会导致肝脏系统的不良反应。经过评审，FDA就要求其制药厂商在药品标签上印制带框警告信息。③产品召回（Recall）。召回主要指制药公司把某一部分药品从市场上撤出，根据《联邦法典》第21章“食品和药品”第7部分的规定它可能是公司的主动措施，也可能是在FDA的建议下做出，还有可能是FDA依法强制制药公司实施。召回分为不同的等级：一级召回针对“使用该缺陷药品确定将对使用者造成严重健康损害甚至死亡后果”的药品；二级召回针对“会造成暂时的健康问题或者可能造成长期严重健康问题”的药品；三级召回则针对“不会造成严重健康问题”的缺陷药品。④产品撤市（Withdraw）。召回通常适用于特定药品的某一批次存在问题的情况，但当某种药品普遍存在不良反应而必须全部停止服用时，就只能采取更为彻底的撤市措施，将该药品全部从市场上撤出。但撤市是所有紧急措施为严厉和耗费成本的，在FDA的实践中很少被用到。例如据CDER官方统计，2000~2009年，被采取撤市措施的药品一共仅有17例（其中两例已经重返市场），即使是在药品不良反应事故大爆发的2005年当年，也只有4种药品被撤市（不包括重返市场的1例）。在评估某一药品是否应当立即撤市时，FDA会权衡考虑该种药品的不良反应致害程度与其医疗价值，往往一些不良反应比较严重且有可能采取其他补救措施但是医疗价值很高的药品会仍旧被批准销售。图5-3风险控制措施分类（2）为进一步研究提供数据ODS为国会、美国审计局、联邦调查局、司法部等众多部门提供报告。ODS接受WHO-Uppsala监测中心（WHO-UppsalaMonitoringCentre，UMC）的请求为其从FAERS中调取案例报告，同时也按季度将从FAERS中提取的数据提供给WHO-UMC。这些不良反应数据为其不良反应数据库（Vigibase）提供了大量数据，被参加的多个成员国使用。ODS还应国际法规权力机构的请求提供药品安全信息。与多个国家法规权力机构有保密协议。其中，FDA于2003年9月与欧洲药品评估机构（EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProduct，EAEMP）签署了保密协议，共享数据。1.1.6违反规定的强制性措施FDA如果发现医生或患者通过MedWatch系统上报ADR而企业强制系统未上报，就会去调查企业为什么没有上报ADR，要求企业给出具体而详细的说明。企业在如此压力下自然会有意识地减少漏报、瞒报。对于FDA尚未明确不良反应风险的产品，若制药企业隐瞒不报或者不按照规定时间、要求报告不良反应，美国法律将其定义为犯罪行为，相关单位和个人都要被罚，处罚类型包括警告、罚金，严重的可判处若干年监禁。由于处罚的额度较高，药品生产企业会设专人或部门收集ADR病例报告，在出现法律纠纷之前上报，并通过各种方式告知用药单位和个人。对于FDA已明确不良反应风险的产品，若责任公司自愿发起修改说明书、召回、撤市等措施，且无其他违法行为时，原则上FDA不会给予处罚。若责任方已经知晓产品存在不良反应的风险，且应当采取措施而未采取时，FDA可能会采取强制召回、撤市等措施。但在此之前，若FDA认为此违法行为是可以由制药企业主动改正的，那么在采取强制措施之前，FDA可能会对制药公司发出警告信（WarningLetters），以警告其违反药品安全法律的行为，并责令其限期改正。企业在规定期限内按要求改正则可避免处罚。当有证据显示企业没有提交被要求提交的严重ADR报告，或者截留重要信息，或提交虚假信息时（这类信息的提交可能导致FDA要求标签修改或申请的撤销），将会考虑基于FDA的“申请整合政策”（ApplicationIntegrityPolicy）进行制裁。此类证据应与CDER进行讨论，以决定是否需要开展进一步调查。1.2风险管理计划1.2.1风险管理及目的任何批准上市的药品都可能存在风险，药品所引起的风险包括安全性和有效性的问题。严重的安全性问题可造成患者的伤残，甚至危及生命,而某些药品的有效性问题也可能造成患者疾病治疗时间的延误，从而加重疾病或引发其他严重后果。尽管这些风险对人体损害的发生率及其严重程度有不同，但是，从政府管理的角度，对于药品风险管理的目的就是要尽最大的可能，及早发现并预防已知的或潜在的风险，并且一旦发现潜在的风险信号，就能够及时采取有效的措施，并在最短的时间内将药品风险的发生率和损伤程度降到最低[[]吴晔,程鲁榕,郭晓昕,任经天,刘佳,曹立亚.美国强化药品风险管理对我国药品再评价工作的启示[J].中国药物警戒,2006(01):21-25+35.[]吴晔,程鲁榕,郭晓昕,任经天,刘佳,曹立亚.美国强化药品风险管理对我国药品再评价工作的启示[J].中国药物警戒,2006(01):21-25+35.风险评估和风险最小化共同构成了FDA所谓的风险管理。具体来说，风险管理是一个反复的过程，其过程是（1）评估产品的利益风险平衡，（2）开发和实施工具以在保持其利益的同时将其风险降至最低，（3）评估工具有效性并重新评估利益风险平衡，（4）对风险最小化工具进行适当调整，以进一步改善利益风险平衡。这个由四部分组成的过程在产品的整个生命周期中应该是连续的，风险评估的结果将告知发起人有关降低风险的决定。1.2.2法律规定1999年，FDA出台药品风险管理的框架(ManagementtherisksfromMedicalProductUse)。2005年，FDA发布并正式实施了3部风险管理的行业指南(GuidanceforIndustry)，分别是:（1）《上市前风险评估指南》(PremarketingRiskAssessment)。（2）《药物警戒管理规范和药物流行病学评估指南(GoodPharmacovigilancePracticesandPharmacoepidemiologicalAssessment)》。（3）《风险最小化行动计划的开发和使用指南(DevelopmentandUseofRiskMinimizationActionPlan，RiskMAP)》。《上市前风险评估指南》侧重于上市前尤其是三期临床试验的评估，对售前安全数据（库）的生成，获取，分析和表示的注意事项及指导进行了规定和讨论。RiskMAP提供了针对处方药产品（包括生物药品）的风险最小化行动计划的开发，实施和评估的指导。特别是为以下方面提供了指南：（1）发起和设计称为风险最小化行动计划或RiskMAPs可以最大程度地减少已识别的产品风险；（2）选择和开发工具以最大程度地降低那些风险；（3）评估RiskMAPs和监视工具；（4）与FDA交流有关RiskMAPs的信息；以及（5）将RiskMAP提交给FDA。《药物警戒管理规范和药物流行病学评估指南》则倾向于上市后的风险管理，明确了药物警戒和流行病学评估的定位、意义、安全信号的识别、药物流行病学评估和安全信号的解释、药物警戒计划的制定等内容，为进一步实施REMS奠定了理论和实践基础。2007年，《美国食品和药品管理修正法案》(FoodandDrugAdministrationAmendmentsAct，FDAAA)正式颁布，该法案提供了全面的风险降低规定，FDA认为药品风险评估和减小计划（RiskEvaluationandMitigationStrategy,REMS)对保证药品上市后效益大于风险是必要的情况下，将要求申请人提交一份REMS，法案同时赋予FDA强制要求申请人实施ＲEMS的处罚权，标志美国正式将风险管理计划纳入立法。为了推动REMS管理的规范化与标准化，2017-2019年，FDA又发布了相关的5个指南文件，包括《REMS格式及内容、评估、修改指南》、《确定REMS必要性的因素》、《REMS：修订指南》等[[]陈锦敏,柳鹏程,余正.美国FDA药品上市后风险控制措施研究及对我国的启示——以沙利度胺为例[J].广东药科大学学报,2020,36(05):687-692.[]陈锦敏,柳鹏程,余正.美国FDA药品上市后风险控制措施研究及对我国的启示——以沙利度胺为例[J].广东药科大学学报,2020,36(05):687-6风险评估和减小策略（1）REMS的适用及关注范围FDA将REMS定义为可要求某些可能存在严重安全问题（如：可能造成死亡、住院治疗、出生缺陷等）的药品实施的、以确保其获益大于风险的药品风险管理计划。制定REMS的最终目标是降低与药品使用相关的严重风险，使其达到可接受的风险水平。REMS适用于处方药的新药申请(newdrugapplication,NDA)、生物制品许可申请(biologicslicenseapplication,BLA)和简略新药申请(abbreviatednewdrugapplication,ANDA)，但不适用于非处方药[[]蔡洋洋,梁毅.美国药品风险评估与减轻策略的简介及启示[J].中国合理用药探索,2020,17(05):17-21.[]蔡洋洋,梁毅.美国药品风险评估与减轻策略的简介及启示[J].中国合理用药探索,2020,17(05):17-21.（2）REMS的条件FDA在考虑是否需要REMS时应考虑的条件有六点：①与药物有关的任何已知或潜在不良事件的严重性，以及此类事件在可能使用该药物的人群中的背景发生率；②药物在疾病或病症方面的预期收益；③将要用药物治疗的疾病或病症的严重性；④该药物是否为新的分子实体；⑤药物治疗的预期或实际持续时间；⑥可能使用该药物的估计人数。（3）REMS包含要素FDA规定新药申请的REMS要素包括用药指南（medicationguide）/患者说明书（patientpackageinsert）、沟通计划（communicationplan）、确保安全使用要素（elementstoassuresafeuse，ETASU）、执行系统（implementationsystem）、评价时间表，其内容分别包括：①用药指南/患者说明书(MedicationGuide,MD)REMS的用药指南中提供了关于此药最基本、最重要也是消费者最关注的信息，例如药品的商品名、适应症、使用人群、服用方法、禁忌症、副作用等。②沟通计划(CommunicationPlan,CP)REMS可能要求负责人与医疗保健提供者进行沟通计划，该计划可包括:（A）向卫生保健提供者发送信件；（B）传播有关风险评估和缓解策略要素的信息，以鼓励医疗保健提供者实施适用于此类医疗保健提供者的组件，或解释某些安全协议（例如通过定期实验室测试进行医疗监控）（C）通过专业协会向医疗保健提供者传播有关该药物的任何严重风险以及确保安全使用的任何协议的信息；（D）向医疗保健提供者传播有关药物制剂或特性的信息，包括有关此类制剂或特性的局限性或对患者护理的影响的信息，以及此类制剂或特性可能与使用该药物相关的严重不