(11.1)-13.女生殖系统和乳腺疾病病理学

·雌激素作用：月经初潮早、闭经晚，不育或晚育，长期服用雌激素遗传因素（10%）：BRCA1/2基因环境因素：地区差异（北美、北欧）放射线导管和腺泡上皮的不典型增生视为癌前病变膜的浅层与深层之间；相连；终末导管-小叶单元终末导管-小叶单元特殊类型癌：乳头Paget病伴导管浸润癌/典型髓样癌/占乳腺癌的15-30%癌细胞比粉刺癌细胞小癌细胞有不同程度异型性癌细胞在导管内排列成实性、乳头状或筛状结构，坏死少见导管周围间质纤维组织增生不明显低核级导管原位癌乳腺导管内癌大部分无症状少部分可触及肿块，病理性乳钼靶：钙化灶的存在生病变，以非粘附性的小细胞增生为特点，伴或不伴有终末导管的派杰样受特殊类型癌：乳头Paget病伴导管浸润癌/典型髓样癌/浸润性乳腺癌Invasivebreastcarcinomau浸润性小叶癌8520/3u小管癌8211/3u筛状癌8201/3u黏液癌8480/3u伴髓样特征的癌u伴大汗腺分化的癌u伴印戒细胞分化的癌u浸润性微乳头状癌8507/3*u非特殊型化生性癌8575/3Invasivecarcinomaofnospecifictype多特征评分腺管和腺体形成（全面）Invasivecarcinomaofnospecifictype肿瘤间质有致密的纤维组织增生，癌细胞在间质内浸润性生长常有灶性坏死或钙化浸润性癌浸润性癌正常乳腺导管坏死灶坏死灶核分裂坏死灶浸润性导管癌浸润性导管癌Invasivecarcinomaofnospecifictype浸润性小叶癌（Invasivelobularlobularcarcinoma,ILC）包括髓样癌、不典型髓样癌及一些非特殊型浸润性癌。具下列全部/部分特征：•边界清楚或有推挤性边界；•合体细胞样生长方式；•具有高级别细胞核；乳腺癌的分子分型意义LuminalA型：内分泌治疗为主，Ki-67低预后更LuminalB型：内分泌+化疗，HER-2阳性可靶向治疗。较LuminalA型预后差，HER-2阳性和（或）Ki-67高表达提示着不良的预后，HER-2过表达型：约17%，分化较差，组织学分级常Ⅲ级。抗HER2+化疗为主。三阴型：10%左右。高侵袭性，预后最差。75%有TP53突变及BRCA突变。化疗+免疫靶向治疗。靶向药物例如以阿特珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂，BRCA突变患者PARP抑制剂的使用等。性癌标本进IHC检测雌、孕激素受体状态；<1%细胞核着色>10%细胞核着色<1%细胞核着色>10%细胞核着色•Ki67增殖指数检测），2020年csco乳腺癌指南更新：ki-67临界值应根据各实验室具体情况•当ki-67为15%-30%时，建检测方法•推荐IHC法检测HER2蛋白的表达水平；原位杂交法检测HER2基因•推荐IHC与原位杂交相结合的检测策略。•近年来有报道部分HER2基因突变患者也能从抗HER2靶向治疗中获益，但HER2基因突变检测尚未作为预测HER2靶向治疗疗效的常规检测时机及临床病理联系所有乳腺原发性浸润性癌都应HER2检测。•只要能获取肿瘤组织，对复发灶和转移灶也应该进行HER2检测。•应注意HER2检测结果是否与组织病理学特征相符，如下列组织性癌、低级别腺鳞癌、腺样囊性癌等。•上述肿瘤如HER2检测结果为阳性，则视为检测结果与组织病理学特征不符合，需要核实诊断或重新检测。•首先低倍镜观察整张切片，判断染色是否满意,是否HER2表达异质性。正常乳腺上皮不应出现强的细胞膜着色。•只评定浸润癌着色情况，原位癌不评定。•IHC染色不理想或组织处理不佳，建议调整染色条件或更换组织后•判读避开组织边缘及组织处理不佳（如伴明显挤压）的癌组织。•在乳腺浸润性微乳头状癌和部分有分泌现象的乳腺癌中，常呈特殊的基底及侧膜U型染色模式。•若浸润癌的细胞膜已呈很深的棕褐色U型染色，可等同于完整的细•若呈现弱-中强度的膜染色，应判为HER22+，需原位杂交进一步（CEP17）序列的双探针•建议至少2个代表性区域计数≥20个浸润癌细胞，细胞过少的微浸润灶不宜FISH。质量控制：组织中≥75%的细胞核显示出双色信号视为杂交成功，双色信号互为对照，癌与非癌细FISH检测失败：①对照样本未出现预期结果；②浸润癌病灶太小；③可计数信号的细胞<75%；④>10%的荧光信号位于细胞核外；⑤细胞核结构难以分辨；⑥有强的自发片（或采用试剂盒提供的对照片）作为外对照.乳腺癌分子分型（基因表达谱法）（Perou,Nature.2000;406(6797):747-52）结果聚类分析后分子分型，Lehmann分型对预后与治疗意义变最显著；预后最差；邵志敏团队通过对465例原发性TNBC样本进行高通量分析，将TNBC分为4个亚型：基于中国人群三阴性乳腺癌基因组数据的TNBC亚型•基于AR、FOXC1、CD8和DCLK1四个亚型特异性标志物的免疫组化染色准确区分“复旦分型”的各个亚型，实现“复旦分型”从多组学大数据分析到临床应用的转化。BRCA1和BRCA2，是重要抑癌基因，编码产物参与D•BRCA1/2通过同源重组修复(homologousrecombinationrepair)途径对DNA双链断裂进行修复，若BRCA基因突变导致BRCA蛋白功能缺陷，会影响基因组的稳定性，并引起多种癌症的发生。•5%～10%乳腺癌和15%～22%卵巢癌是由BRCA1/2基因突变导致的并在治疗选择、预后判断等方面具有重要意义。入/缺失和大片段重排等，因突变，以进行遗传管理，•BRCA基因检测难度较大，没有热点变异，变异遍布于2个基因的全长。国内对于BRCA基因检测一般采用二代测序(nextgenerationsequencing,NGS)的方法•通过数据库收集证据，进行变异解读（白细胞）样本为主，检测到的BRCA1/2变异为胚系变异。•肿瘤检测：手术或穿刺的肿瘤组织样本，肿瘤样本中检测到的BRCA1/2变异可能是胚系变异，也可能为体细胞变异。•编码提前终止密码子的序列变异•发生在剪接位点的变异•拷贝数缺失变异•任意大小的拷贝数重复变异•体外或体内功能研究显示对基因或基因产物有破坏作用且与肿瘤高危相关的其他类型变异2）可能致病性-4类•经mRNA水平的实验证实能够改变剪接，但是不会产生可能恢复基因功能的自然存在的框内RNA异构体异•编码氨基酸改变与之前定义5类致病性错义突变相同，但核苷酸不同，ESP、1000Genome、ExAC数据库未记载或变异位于已确认的功能区•移除密码子的小片段框内缺失变异•体外或体内功能性研究显示对基因或基因产物有破坏作用的其他类型变异，ESP、1000Genome、ExAC数据库未记载或变异位于已确认的功能区域•证据不足以将其归类为1、2、4或5类的变异，或证据与良性和致病性分类相矛盾的变异•该变异编码的氨基酸改变与已确认的1类良性变异相同，但发生改变的基础核苷酸不同，且无证据表明该变异会导致剪接事件•个体发生的胚系变异与已知致病变异在同一基因上呈反式排列，且该个体除了BRCA1/2相关肿瘤外无明显其他临床表征•或ExAC数据库中等位基因频率>5%的变异•体外或体内功能研究显示对蛋白质功能或剪接无破坏作用的变异•临床实践中，胚系与肿瘤BRCA1/2变异分类/分级并不是相互独立的，需要联合应用。•卵巢癌等肿瘤患者中检出的致病性/可能致病性胚系BRCA1/2变异对于肿瘤的治疗与预后有非常重要的临床意义；•而肿瘤中检出的体细胞BRCA1/2变异，在根据肿瘤BRCA1/2变异解读规则进行临床意义分级之前，需要参考胚系BRCA1/2变异致病性分类，只有致病性/可能致病性变异才能被归为Ⅰ级（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌）或Ⅱ级（其他癌种）。温保存和运输，及时提取DNA。•铂类化疗药物通过引起DNA损伤破坏基因组稳定性，引起细胞死亡，广泛应用于临床一线治疗各种癌症，包括卵巢癌和乳腺癌等。•BRCA基因突变的癌细胞存在同源重组修复缺陷，影响DNA双链断裂修复过程，导致癌细胞对于诱导DNA双链断裂的化疗药物极为敏感。•携带BRCA基因致病性突变的卵巢癌患者在接受铂类治疗后获益更显著，具有更好的总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)；•也有研究表明，三阴性乳腺癌患者若携带BRCA基因致病性突变，对相比传统化疗，中位无进展生