药包材质量管理指南(试行)

药包材质量管理指南(试行)1范围本指南适用于中华人民共和国境内药品包装用材料与容器（以下简称药包材）生产企业的全生命周期质量管理，涵盖药包材研发、生产、检验、储存、运输、售后全流程，为药包材生产企业建立符合监管要求的质量管理体系、满足药品关联审评审批要求提供指导，也供药品监督管理部门开展监督检查参考。本指南适用于所有直接接触药品和非直接接触药品的药用包装材料、容器生产活动。2规范性引用文件本指南依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品生产监督管理办法》《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》《药品注册管理办法》《药品关联审评审批办理程序》，结合2020年版《中华人民共和国药典》、GB/T19001-2016质量管理体系要求编制，所有引用文件的最新版本适用于本指南。3术语和定义3.1药包材：指用于包装、盛放药品的各种材料、容器及辅助包装材料，分为直接接触药品药包材和非直接接触药品药包材，其质量直接影响药品的安全性、有效性和质量稳定性。3.2关键物料：指对药包材质量和安全性有直接影响的原辅料，如生产塑料包材的树脂颗粒、生产玻璃包材的硅砂原料、生产复合膜的粘合剂等。3.3洁净生产区：指需要对环境中尘粒与微生物污染进行控制的生产区域，其洁净度级别应符合生产产品的要求。3.4偏差：指偏离已批准的生产工艺、质量标准或操作规程的偏离情况。3.5变更：指药包材生产过程中，原辅料、工艺、场地、设备、质量标准等已批准内容的改变。4质量管理体系4.1基本要求药包材生产企业应当建立符合产品特性和监管要求的质量管理体系，遵循“质量源于设计”“全过程质量控制”的理念，将质量要求融入全生命周期管理，确保产品持续符合法定要求和注册要求。质量管理体系应当覆盖研发、采购、生产、检验、储存、销售、售后所有环节，明确各级人员质量职责，确保质量部门独立履行职责。4.2研发阶段质量管理药包材研发阶段应当按照注册要求完成全部研究工作：处方工艺研究应当确定稳定、可重复的生产工艺；质量研究应当建立符合产品特点的质量标准，明确杂质、安全性项目控制要求；必须开展与对应药品的相容性研究，确认药包材不会向药品迁移有毒有害杂质，不会吸附药品有效成分，不会引发药品质量变化；稳定性研究应当确定产品有效期，所有研究数据应当真实、完整、可追溯，满足关联审评审批要求。4.3内审与管理评审企业应当每年至少开展1次内部质量体系审核，对质量管理体系的合规性、有效性进行全面评价，针对发现的问题及时采取纠正预防措施；企业负责人应当每年至少组织1次管理评审，评审质量管理体系的适宜性、充分性和有效性，根据评审结果调整质量目标和质量管理体系要求，持续改进质量。5组织机构与人员5.1组织机构与职责企业应当建立与生产规模、产品类别相适应的组织机构，明确各部门职责权限，质量部门应当独立于生产部门，质量负责人和生产负责人不得互相兼任，质量部门负责所有质量控制、质量保证活动，对产品放行、偏差处理、变更批准、不合格品处理等关键质量事项拥有独立决策权。5.2人员资质企业负责人、法定代表人应当熟悉药包材监管相关法律法规，掌握企业质量管理要求；质量负责人应当具有药学、材料学或相关专业大专及以上学历，具备至少3年以上药包材或药品生产质量管理工作经验；质量授权人应当具有药学、材料学或相关专业本科及以上学历，具备至少5年以上药包材质量管理经验，经企业正式授权，对产品放行质量负最终责任；直接接触药包材的生产操作人员、检验人员应当经过专业培训，考核合格后方可上岗。5.3健康与培训管理所有直接接触药包材的人员应当每年至少进行1次健康检查，建立完整的健康档案，患有传染性疾病、渗出性皮肤病、精神疾病的人员不得从事直接接触药包材的生产、检验工作。企业应当建立完善的培训制度，新员工开展三级安全教育和专业培训，在岗员工每年至少开展1次法律法规、专业知识、操作技能的再培训，所有培训应当进行考核，培训记录和考核结果留存备查。6厂房设施与设备6.1厂房布局与洁净度要求厂房应当选址在清洁区域，远离污染源，生产区、生活区、行政办公区、仓储区分开设置，布局合理，避免人流物流交叉，避免交叉污染。不同洁净级别的生产区应当设置缓冲设施，严格控制人员、物料进出。生产环境洁净度级别应当符合以下要求：（1）用于无最终灭菌注射剂、无菌分装粉针剂、生物制品的直接接触药包材，生产环境洁净级别不得低于C级（对应旧标准1万级）；（2）用于最终灭菌注射剂、无菌药品的直接接触药包材，生产环境洁净级别不得低于D级（对应旧标准10万级）；（3）直接接触口服非无菌药品、外用药品、中药饮片的药包材，生产环境洁净级别不得低于D级，特殊产品可根据质量要求适当提高；（4）生产用于激素类、细胞毒性类、高活性药品的特殊药包材，应当使用专用生产设施设备，无法专用的，应当制定专门的清场操作规程，经过验证确认不存在交叉污染后方可轮换生产。洁净区温度应当控制在18℃~26℃，相对湿度控制在45%~65%，特殊产品有特殊要求的从其规定。洁净区应当定期监测悬浮粒子、微生物，A/B级洁净区每季度监测1次，C级每半年监测1次，D级每年至少监测1次，监测结果不符合要求的立即停产整改。6.2工艺用水系统直接接触药包材的工艺清洗用水应当符合以下要求：清洗注射剂用直接接触药包材应当使用符合中国药典要求的注射用水；清洗口服、外用药品用直接接触药包材应当使用符合中国药典要求的纯化水；初级清洗用水应当符合GB5749《生活饮用水卫生标准》要求。水系统应当定期清洗消毒，纯化水每周全项检验1次，每日监测电导率；注射用水每日监测酸碱度、氨、电导率，每周全项检验1次，所有监测记录留存。6.3设备管理生产设备、检验设备应当与生产规模、产品质量要求相匹配，直接接触药包材的设备、工器具材质应当无毒、耐腐蚀、不与药包材发生化学反应，不析出杂质，符合药用要求。所有计量器具、检验仪器应当定期校准，校准证书在有效期内，关键生产设备、灭菌设备应当进行安装确认、运行确认、性能确认，定期进行再验证。设备应当建立完整的设备档案，记录维护保养、校准、验证情况，生产结束后应当彻底清场，清场记录留存，不同品种、规格产品转产时必须清场，防止交叉污染。7物料与供应商管理7.1供应商管理企业应当建立供应商审计制度，对所有原辅料供应商进行质量审计，关键物料供应商必须开展现场审计，审计内容包括供应商质量管理体系、生产能力、质量控制水平、合规性等，合格供应商名录应当经质量部门批准，每年至少对合格供应商进行1次质量回顾，根据质量回顾结果调整合格供应商名录，关键物料供应商变更应当按照重大变更管理要求进行申报评估，未经批准不得变更。7.2物料验收与储存所有原辅料、包装材料进厂必须进行验收，核对供应商资质、检验报告、批号、数量，按照质量标准抽样检验，合格后方可入库，不合格物料应当隔离存放，标识清晰，严禁投入生产。物料应当按照品种、批号、批次分类存放，明确标识待验、合格、不合格、已取样状态，执行先进先出、近效期先出的出库原则。不合格品的销毁、返工应当经质量部门批准，返工后的产品重新检验合格后方可使用，不合格品处理记录完整留存。8生产过程质量控制8.1工艺验证所有产品正式生产前必须完成工艺验证，工艺验证应当至少连续生产3批，确认生产工艺在正常生产条件下能够持续生产出符合质量标准的产品，工艺验证报告经质量部门批准后方可正式生产。正常生产后每3年应当开展1次工艺再验证，生产工艺、关键设备、生产场地变更后应当重新开展工艺验证，关键工艺参数应当明确标注，生产过程中全程监控，不得随意变更。8.2生产操作管理生产操作应当严格按照批准的工艺规程和操作规程进行，每一步生产操作都应当及时记录，关键工序应当执行双人复核制度，防止投料差错、工艺参数偏差。生产过程中应当严格控制环境污染物、微粒、微生物污染，生产结束后及时清理生产现场，密闭存放中间产品，防止污染。8.3灭菌过程控制用于无菌药品的药包材需要最终灭菌的，应当对灭菌工艺进行验证，环氧乙烷灭菌的应当定期监测灭菌效果，每批产品检测环氧乙烷残留量，残留量不得超过中国药典规定的10μg/g限度要求，辐照灭菌的应当控制辐照剂量，确认辐照不会导致药包材分解产生有毒杂质，所有灭菌记录完整留存。9质量控制9.1质量标准要求企业应当制定产品质量标准，法定标准是最低要求，企业内控标准应当高于中国药典和国家药品监督管理局发布的注册标准，直接接触药品的药包材必须控制安全性项目，包括溶出物（浸出物）、不挥发性杂质、重金属、易氧化物、环氧乙烷残留、不溶性微粒、微生物限度、无菌等，确保产品安全性符合要求。9.2检验管理企业应当具备与生产产品相匹配的检验能力，所有成品出厂前必须按照质量标准进行全项检验，检验原始记录完整，数据可追溯，成品检验合格后方可申请放行，委托检验的项目应当委托给具备CMA/CNAS资质和药包材检验范围的机构，质量部门对检验结果负最终责任。9.3稳定性考察新产品上市前应当完成至少1批的长期稳定性考察，已上市产品每年应当抽取至少3批代表性产品进行稳定性考察，考察周期覆盖产品有效期，考察项目包括外观、物理性能、安全性项目、微生物项目等，根据稳定性考察结果确认或调整产品有效期，稳定性考察记录留存。10产品放行药包材成品放行必须经企业授权的质量授权人批准，未经质量授权人签字放行的产品不得出厂销售。放行应当符合以下要求：生产过程符合批准的工艺要求，所有检验项目符合质量标准，所有偏差已经完成调查处理，记录完整，符合注册要求和监管要求，不合格产品严禁放行。11储存与运输成品应当按照规定的温湿度条件储存，药库应当每日上午、下午各记录1次温湿度，储存温度控制范围一般为2℃~30℃，相对湿度45%~75%，特殊产品按要求储存。运输过程应当符合产品储存条件要求，冷链运输的药包材应当全程温度监控，记录温度数据，运输过程应当采取防护措施，防止产品破损、污染，产品交付时应当核对批号、数量，留存交接记录。12变更与偏差管理12.1变更管理企业应当建立变更分类管理制度，分为重大变更、中等变更、微小变更：重大变更包括生产场地变更、关键原辅料来源变更、生产工艺核心参数变更、质量标准重大调整等，重大变更应当报药品监督管理部门批准，完成关联审评变更程序后方可实施；中等变更报药品监督管理部门备案；微小变更由企业内部质量部门批准实施。所有变更实施前应当评估对产品质量的影响，必要时开展验证和稳定性考察，变更记录完整留存，涉及已关联审评的药包材变更，应当及时告知对应药品生产企业，报国家药监局药品审评中心更新信息。12.2偏差与纠正预防措施生产、检验过程中发生的所有偏差都应当及时记录、报告，质量部门组织调查偏差原因，评估对产品质量的影响，根据影响程度做出返工、报废等处理决定，偏差处理结果经质量部门批准。对重复发生的偏差应当启动纠正预防措施（CAPA），验证措施的有效性，防止偏差再次发生，每年对所有偏差进行汇总分析，持续改进生产质量管理。13不良事件监测与召回管理13.1不良事件监测企业应当建立药包材不良事件监测制度，指定专人负责收集因药包材质量问题引发的药品不良事件，发现严重不良事件应当在15日内报告所在地省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构，及时开展调查，采取控制措施，每年对不良事件进行汇总分析，上报监管部门。13.2追溯与召回企业应当建立全链条追溯体系，实现从原辅料进厂到成品交付客户的全程可追溯，每批产品编制唯一批号，批号可追溯所有生产、检验、销售信息，按照要求对接药品追溯平台，实现与药品生产企业的追溯数据互通。企业应当建立产品召回制度，发现产品存在质量缺陷，可能危害患者安全的，应当立即停止销售，通知客户停止使用，启动召回，报告所在地药品监督管理部门，召回产品区分处理，