霍奇金淋巴瘤诊断与治疗

霍奇金淋巴瘤诊断与治疗张运涛淋巴肿瘤科北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院2008.6ThomasHodgkin

(1798-1866)一个以科学贡献、高超医术自我牺牲、热爱人类而闻名的杰出的人

《Jaffa》霍奇金淋巴瘤/霍奇金病

(Hodgkin’slymphomaHL/Hodgkin’sdiseaseHD)病因及发病机制临床病理特点诊断与分期评估预后因素/判断治疗:规范/指南疗效评价与随访

一、临床病理特点流行病学特点地域和人种的差异,发病率

欧洲2.2～3/10万，死亡率0.7/10万

美国2005年（SEER资料)新病例7500，死亡1300

中国0.1～0.6/10万，新病例4000?发病年龄分部：西方双峰，中国、日本呈单峰HL临床特征与自然病程无痛性淋巴结肿大：最常见于颈部、纵隔

结外器官受侵表现全身症状：发热与盗汗（20％～50％)、体重下降皮肤搔痒、皮疹，饮酒后痛易并发感染、自体免疫疾病现代化放疗可治愈大多数HLHL研究历程1832Hodgkin报告不同于炎症病变的淋巴结肿大

伴脾肿大1865Wilks命名Hodgkin病(HD)1925Gilbert认识HD转移特点，开创HD现代放疗1943Goodman报告N2H治疗HD有效1950Peters发表论文证明放疗可治愈HD1967Kaplan剂量反应曲线DeVitaMOPP治愈晚期HD.Rye分类1971AnnArbor分期

1975BonadonnaABVD非交叉耐药方案，1996显微切割－单细胞PCR---明确B细胞起源2000WHO新分类HD/HL病理分类演变Jackson-parker(1947)Lukes-Butler/Rye(1966)REAL/WHO(1994-2000)副肉芽肿型淋巴细胞为主型结节性淋巴细胞为主型肉芽肿型结节硬化型结节硬化型混合细胞型混合细胞型富于淋巴细胞型肉瘤型淋巴细胞消减型淋巴细胞消减型淋巴组织肿瘤WHO分类依据

组织形态

免疫学表型

细胞及分子遗传学改变

原发部位、临床表现、生物学行为

将淋巴组织肿瘤界定为各自独立的疾病实体(entity)！认识仍将继续深入！淋巴组织肿瘤WHO分类（2001)B细胞肿瘤（13)

前驱B细胞肿瘤、成熟B细胞肿瘤T细胞肿瘤（14)

前驱T细胞肿瘤、成熟T细胞肿瘤Hodgkin淋巴瘤（5)

淋巴组织肿瘤WHO分类（2001)

Hodgkin淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型Hodgkin淋巴瘤（NLPHL)典型Hodgkin淋巴瘤（CHL)

结节硬化型（MS)

富于淋巴细胞典型HL

混合细胞型（MCHL)

淋巴细胞削减型（LDHL)HL组织病理学改变淋巴结正常结构全部或部分破坏肿瘤细胞:散在于多形性炎性细胞浸润的背景中

—Reed-Sternberg(R-S)细胞

变异型:Hodgkin细胞、腔隙型、多型性R-S—L&H细胞背景:多种炎性细胞浸润、毛细血管增生和不同程度的纤维化。

霍奇金淋巴瘤特征性细胞

R-S细胞二、病因、发病机制

Hodgkin’sdiseaseHD/Hodgkin’slymphomaHL"谜”一样神秘的疾病？

放、化疗成功治疗肿瘤的典范！细胞起源与肿瘤发生机制1898、1902Sternberg、Reed描述特征性多核畸形细胞——“镜影”、“枭眼”细胞肿瘤性H-RS细胞数目极少（1%)，表型怪异，表达多种类型细胞标志

正常组织对应细胞

？

曾推测可能为淋巴结稀有细胞来源：并指状树突状细胞或其与淋巴细胞融合，B/T?

细胞起源与肿瘤发生机制1979建立细胞系L428L540H-RS相关抗原CD30、CD70，信号通路、新靶点药物Kuppers建立原代组织单细胞切割，PCR1996通过对免疫染色切片显微切割获得的单个H-RS细胞进行免疫球蛋白可变区（VAR)基因重排分析，H-RS细胞的起源最终得以确立

H-RS细胞为克隆性、起源于顿挫的生发中心B（GCB)！如何寻找与研究R-S细胞?WingCChanUniversityofNebraskaMedicalCenterH-RS细胞B表型丢失H-RS细胞

染色体数目异常、易位,但缺乏非随机染色体异常B细胞转录因子Oct-2,Bob-1下调,表型丢失BCR(Ig)Fig.1.ThepeculiarphenotypeofHRScells.H-RS、L&H细胞B细胞起源相关的遗传与表型特征

GenotypicandPhenotypicFeaturesofH-RSandL&HCellsRelatingto

TheirB-CellOriginFeatureH-RSofCHLL&HofNLPHLSomaticallymutatedIgVARgenesYesYesDestructivesomaticmutataionsYes(25%case)NoOngoingsomaticmutataionNoOftenProposedcellularoriginPre-apoptoticGC-BAntigenselected,mutatingGC-BBCRNoyesBcellspecifictranscriptionfactors:Oct-2,Bob1,Pu1VeryrarelyYesB-lineagecommitmentandmaintenancefactorPax-5Yes(lowlevel)YesBcellsurfacemarker:CD20,CD79VeryrarelyYesGCBmarker:bcl-6,activation-inducedcytidine

deaminaseRarelyyesPCmarker:Mum-1,CD138OftenNoAPC:MHCclassII,CD40,CD80,CD86YesYesNon-Bcellmarkers:TARC,granzymeB,perforinOccasionally/frequentlyNoRarecaseswithaT-cellorigin<2%NoHL转化机制EBV阳性率40％LMP-1表达可能是导致核转录因子-κB（NF-κB)持续活性的初始原因

LMP-2α，起模拟B细胞受体的作用。

推测在挽救已获得VAR基因解构性突变的H-RS前体细胞免于凋亡中发挥重要作用

细胞凋亡凋亡的定义为caspase介导的细胞死亡多个部分叠搭的caspase激活通路死亡受体通路、线粒体通路、内质网通路以及grazymeB介导的caspase3直接激活。caspase3激活是外源性受体通路和内源性线粒体相关通路的会聚点。

H-RS细胞抗凋亡机制NFκB持续活性赋予H-RS细胞凋亡抵抗表型

c-FLIP抑制蛋白c-FLIP和连锁凋亡蛋白抑制物（XIAP)导致caspase3未能激活，同时抑制了CD95和TNF受体凋亡诱导配体（TRAIL)诱导的凋亡

BAX活化的缺陷

、IAP1,IAP2和survivin丝裂原激活蛋白激酶/细胞外受体激酶（MEK/ERK)通路、AP1通路以及PI3K信号传导瀑布等

HL转化机制与抗凋亡表型L&H细胞通常为EBV阴性细胞遗传学和分子突变研究报道极少BCL-6基因异常的研究较多,在相当多数病例中存在该基因染色体易位

H-RS细胞与环境相互作用细胞因子网络H-RSCELLENVIROMENTCELLCytokineIL-10IL-5IL-13VEGFIL-10R,TGFR(Tcell)IL-5R(eosinophils)IL-13(H-RS)VEGFR(endothelialcells)ChemokineTARCMDCIP-10CCL28CCL28CCR4(Th2cells)CCR4(Th2cells)CXCR3(Th1cells)CCR3(eosinophils,plasmacells)CCR10(eosinophils)TNFRFamilyCD30CD40RANKOPGTNFCD30L(Tcells)CD40L(Tcells)RANKL(H-RS)RANKL(H-RS)PleiotropiceffectsHL细胞因子/趋化因子及其可能的生物学和临床影响IL-1/TNFB症状IL-5嗜酸粒细胞增多IL-6浆细胞反应IL-7、8炎性细胞浸润IL-9肿瘤细胞自分泌生长IL-13自分泌生长、纤维化、调节Th2细胞IL-10诱导Th2型反应TGF-ß

免疫抑制、纤维化H-RS与微环境相互作用

H-RS细胞特异细胞因子谱、调节性T细胞:保护H-RS细胞免于凋亡

调节性T细胞是HL病变特异性细胞环境的特征细胞毒性T细胞可能受抗炎细胞因子如IL-10或TGF-β的抑制。

三、诊断、分期和预后因素

诊断检查病史及体检、影像学检查组织病理学检查

_确诊依据!免疫组化－有助于鉴别诊断和分类

免疫组化表达激活淋巴细胞标志:H-RS细胞及变异型:CD30、CD15.CD25.转铁蛋白受体：L/H细胞CD20、CD45RA阳性。

实验室检查WBC可增高，淋巴细胞可减少;ESR、LDH、ALP：可增高细胞免疫功能缺陷

鉴别诊断1.结核病2.传染性单核细胞增多症3.结节病4.NHL:ALCL,LBCL,LBL5.转移癌6.胸腺瘤7.巨大淋巴结增生诊断后医患共同关注的问题疾病分期恶性程度有无不良预后因素

预后判断可选的治疗手段/方法，最适治疗决策?最后的效果，最坏的结局并发症、后遗症治疗费用疾病评估与分期（evaluation＆staging)病史、全面体检全血细胞计数、ESR血液生化：CRP、ALP、ALB.LDH

胸X线、胸腹CT、PET！骨髓活检剖腹探查分期不推荐疾病评估与分期（evaluation＆staging)按AnnArbor分期，记述B症状、巨大肿块、脾及结外病变，危险因素评估，帮助制定治疗决策!AnnArbor/Cotswolds分期法

（1971/1989)Ⅰ～Ⅲ期为淋巴结疾病Ⅰ期：单个淋巴结区域或淋巴样组织如脾、胸腺、韦氏环侵犯。Ⅱ期：膈肌同侧二个或二个以上淋巴结区域淋巴结构侵犯，侵犯部位的数目应标明(如II3)。

纵隔内所有的淋巴结数目考虑为单个淋巴结区域。Ⅲ期：膈肌两侧淋巴结区域或淋巴结构侵犯Ⅲ1脾、脾门、腹腔及肺门淋巴结侵犯;Ⅲ2主动脉旁、回肠或肠系膜淋巴结侵犯X：代表巨块疾病E：代表结外病变Ⅳ期：有广泛的结外侵犯有关分期的几个问题CT、淋巴管造影、镓扫描假阴性率20~25%纵隔大肿块伴胸水、心包积液_多为局部侵犯皮疹与皮肤结节

早期HL不良预后因素

_欧洲EORTC.GHSG

纵隔大肿块:

胸X线＞1/3胸廓内径或CT＞7.5cm

结外病变

结节性脾累及ESR＞50mm/h或＞30mm/h伴B症状

淋巴结受累区＞3个

年龄＞60岁？

ESMO2005年推荐!AnnalsofOncology16(Supplement1):i54–i55,2005

早期HL不良预后因素_美国

巨大肿块解剖分期

B症状

晚期HL国际预后评分InternationalPrognosticScore(IPS)

男性45岁以上IV期病变ALB<40g/LHb<105g/LWBC>15X109/L淋巴细胞<0.6x109/L

HasencleverD,DiehlVetal.NEnglJMed1998;339:1506

PET在HL中的应用精确分期判断治疗反应、预测疗效FDG摄取率下降速度

，持续阳性复发机会大，PPV67~100%鉴别残留病灶性质、提早发现复发NPV80~100%，PPV25~100%

不推荐用于随访,不能单独依赖其结果决策!PET的影像四、治疗HL传统治疗模式Ⅰ、Ⅱ期无B症状：次全淋巴结照射（STLI）Ⅰ、Ⅱ期伴B症状：全淋巴结照射（TLI），妇女除更年期、绝经期外不照盆腔，放疗后家化疗4周期ⅢA、Ⅰ、Ⅱ期LD型及大纵隔，放疗前后各加化疗3周期ⅢB.Ⅳ：联合化疗达CR后巩固2周期，必要时局部辅助放疗儿童及未成年：足量联合化疗为主，需放疗者依年龄调整剂量：＜5岁20GY,5～10岁25GY，11～15岁30gyHL治疗观念的更新根治的概念剂量强度概念:量效关系，减少耐药综合治疗:提高治愈率，减少毒性及远期

并发症，合理程序安排个体化治疗:依预后因素调整治疗策略，

考虑年龄、性别、脏器功能、生育要求

早期HL治疗的三个时期

时

期

目

标：1960-1985提高生存率——疾病为重点

1985-1995提高无病生存率、减少复发，挽救治

疗研究及晚期并发症——改进治疗1995-生存与生活质量并重!基于危险的个体化治疗——患者为重点

当前HL疗效水平HD现代化、放疗治疗治愈率

早

期80%～90%

进展期50%～60%

治疗原则1HL对放疗和很多化疗药物都敏感,并且,在大部分的疾病分期,都有多于一种的有效治疗选择。疾病的分期是决定治疗方案和预后最重要的因素。所有的患者,不管分期如何,都要把治愈患者作为治疗的目标。治疗原则2预后良好或者不良的早期经典HL首选治疗是较短疗程的化疗之后受累野放疗（IFRT)。绝大多数取得到良好疗效并且毒性比较低的治疗是采用4周期ABVD和IFRT30-36Gy。3个最好的随机化研究还显示化疗后再给予扩大野放疗是没有必要的，小的受累野放疗就足够了。治疗原则3在预后良好的患者化疗缩短至ABVD方案2个周期、IFRT剂量减少至20Gy取得了很好的疗效（表3)。如果这个由德国HL研究组得到的优秀结果接着在接下来的随访中能继续保持的话，短期ABVD和低剂量IFRT联合将会变成预后良好早期HL的标准治疗方案。治疗原则4美国全国综合癌症网（NCCN)指南推荐联合治疗模式作为预后良好或者预后不良经典HL的首选治疗选择。关于单用化疗治疗的意见有分歧，并且仍然是有高度争议性的。

欧洲肿瘤内科学会（ESMO)2005年HL临床指南ESMOMinimumClinicalRecommendationsfordiagnosis,treatmentandfollow-upofHodgkin’sdiseaseAnnalsofOncology16(Supplement1):i54–i55,2005

ESMOHL疾病分层ESMO推荐治疗原则局限期(CSⅠ，Ⅱ不伴RF)ABVD（或等同方案)×2~4+IFRT30~36GY中期(CSⅠ，Ⅱ伴RF)ABVD（或等同方案)×4+IFRT30~36GY广泛期(CSⅢ，Ⅳ)ABVD/BEACOPP×8

大肿块（≥7.5cm)或化疗后残留病变RT30~36GY*新方案（StanfordV,BEACOPP)优势尚待评价！ESMONLPHL治疗NLPHL为具有复发倾向的惰性疾病Ⅰ期IFRT30GY

复发应避免强烈治疗,可选用美罗华Ⅱ期以上

同CHL治疗ESMO化疗后复发HL治疗解救方案:DHAP、EPOCH、Dexa-BEAM，APBSCT:对于化疗敏感、PS状态良好

对于不适于强烈治疗者:可采用的强度治疗,单用新药或局部放疗，部分患者有可能保持生活质量

DIAGNOSISExcisionalbiopsy

（recommended))Coreneedlebiopsy

（maybeadequateifdiagnostic)FNAaloneisinsufficient！Immunohistochemistry

RecommendedbutnotnecessaryforclassicalHodgkindisease.FornodularlymphocytepredominantHodgkindisease,recommendCD20,CD57,CD15,CD30,CD3,CD21FortypicalclassicalHodgkindisease,recommend

CD15,CD30,CD3,CD20,CD45ClassicalHodgkinLymphoma最常用方案为ABVDandStanfordV.

一些单位多于不良预后因素的高危患者,尤其IPS4分以上者采用BEACOPP.StageIA-IIAnon-bulkydisease

ABVD4cycles.评效+巩固放疗

预后良好者：2周期ABVD+30GyRT可能足够。StanfordV2周期（8周)，评效，

原发灶3周内给与30Gy

StageI-IIbulkydisease

ABVD4-6周期.4或6周期评效。达CRorPR后，可加2周期(maximum6).

治疗结束给予巩固放疗StanfordV12wks(3cycles)。

治疗前>5cm病灶及化疗后残余灶PET呈阳性，在3周内给与放疗36Gy。StageIB-IIBnon-bulky,StageIII-IV

ABVD6-8周期。4周期评效，达CRorPR继续用2周期.

巨块病变可加巩固放疗consolidativeRT.StanfordV用12wks(3cycles).完成后评效。3周内开始巩固放疗:I-IIB,30Gy:原发灶II-IV,36Gy:>5cm的原发灶或脾内灶性结节或残余灶PET阳性.StageIB-IIBnon-bulky,StageIII-IVBEACOPP(escalateddose)每3周用药,4周期与8结束时评效。

巩固放疗30Gy>5cm的原发灶40GyPET阳性残余灶Lymphocyte-predominantHodgkinLymphoma

NCCN成员单位最常用化疗:ABVD±rituximabCHOP±rituximabEPOCH±rituximabCVP±rituximabSingleagentrituximabPRINCIPLESOFRADIATIONTHERAPYRT-ALONEDOSES(uncommonscenario):Involvedregions:30-44GyUninvolvedregions:30-36GyCOMBINEDMODALITY-RTDOSES:StageI-IV;bulkydisease:20-36GyStageI-IV,nonbulkydisease:20-30GyPRINCIPLESOFRADIATIONTHERAPY

二线治疗原则

根据复发方式及先前治疗药物决定常用方案包括ICE,DHAP,ESHAP,GVD,IGEV，Mini-BEAM,MINE,VIM-D某些研究提示多于瘤负荷极少者移植前可不化疗，但由于瘤负荷低与疗效相关，仍给与化疗;同时化疗可检测二线药物敏感性，并且有助于采集干细胞。氮芥、甲基苄肼,BCNU和melphalan可能影响患者干细胞采集的质量和数量。PRINCIPLESOFRADIATIONTHERAPY

放疗野与技术HL常用化疗方案方案剂量和用药时间周期MOPP氮芥

长春新碱

甲基苄肼

强的松a

6mg/m2IVd1,81.4mg/m2IVd1,8(最大剂量2.0mg)100mg/m2

pod1-740mg/m2

pod1-1428天重复ABVD阿霉素

博来霉素

长春碱

氮烯眯胺

25mg/m2IVd1,1510mg/m2IVd1,156mg/m2IVd1,15375mg/m2d1,1528天重复方案剂量和用药时间周期BEACOPP博来霉素

足叶乙甙阿霉素环环磷酰氨

长春新碱e甲基苄肼

强的松G-CSF10mg/m2IVd8100mg/m2（200mg/m2）dIVd1-325mg/m2(35mg/m2)dVd1650mg/m2IVd11.4mg/m2IVd8100mg/m2POd1-740mg/m2d1-14自第8天开始21天重复StanfordⅤ阿霉素

长春碱b

氮芥

长春新碱b

博来霉素

足叶乙甙

强的松c

25mg/m2IVd1,156mg/m2IVd1,156mg/m2IVd11.4mg/m2IVd8,225mg/m2IVd8,2260mg/m2IVd15,1640mg/m2poQod28天重复，共3个周期。原发病变若≥5cm，予放疗36GyHL重要临床试验回顾表3:早期HL进行短期化疗后IFRT的前瞻随机研究结果

研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)研究（例数)

放疗的比较研究

扩大野放疗可减少局部病灶10年内复发,但对总生存无影响。联合放化疗与单纯放疗10年生存率无统计学差异,但单纯放疗晚期并发症较多。联合放化疗不增加心血管事件的发生率。缩小放射野或减少剂量的作用有待证实。足量足程化疗CR后有可能不必放疗。单纯化疗的可行性NCIC-CTGn=399Strausn=1525y-EFS5y-OS5y-EFS5y-OS单纯化疗87％96％86％97%CT-RT93％94％81％92%P=0.006P=0.4P>0.05P>0.05儿童早期HL治疗研究

减少或避免放疗，减少烷化剂和BLMVAMP（VLB.ADM、MTX、PDN）CR15GYIFRTPR25GYIFRT5年OS、99%、DFS95%DonaldsonSSetal.JCO2002；20：3081

晚期（进展期)HLⅢ、Ⅳ期，巨块、B症状

ABVD仍为标准治疗,40%治疗失败巨块病灶辅助放疗IFRT,改善DFSBEACOPP（含辅助放疗)强度增大、疗效提高，5yOS80%，副作用可耐受NEnglJMed348;24,12,2003StandardandIncreased-DoseBEACOPP

ChemotherapyComparedwithCOPP-ABVDforAdvancedHodgkin’sDiseasenewlydiagnosedHD,inunfavorablestageIIBorIIIAorstageIIIBorIV219hospitalsandpracticesinGermany,Switzerland,Austria,andtheCzechRepublicRandomizationwasstratifiedRT:initialbulkydisease(thoseatleast5cmindiameter)received30Gyofirradiation,residualtumorreceived40GyTheoutcomeoftreatmentwasassessedthreemonthsafterthecompletionoftheprotocol.

NEnglJMed348;24,2003;2403Radiotherapyinadvancedhodgkin’slymphoma

StanfordV前瞻性试验256例经典型HL每周给药±放疗。8年及12年疾病无进展率分别为91%和89%，OS均为95%。24例疾病进展者中16例（67%)用二线治疗获得成功；未见到继发性MDS/白血病及NHL；在34例男性和30例妇女中（不包括治疗前生殖细胞储存者)，72例治疗后成功受孕，65胎活产，另有4例妊娠中。表明StanfordV加放疗治疗有效且毒性低，25%的患者治疗后成功孕育。

HorningSJ,HoppeRT,AdvaniR,etal:Blood104:abstract308,2004放、化疗的作用地位争论:"各期病变化疗均有效，放疗是否必要？

尚无最后答案！”DeVitaVT,NEngJMed2003"放疗作用虽然有限，但很关键。”NoordijkEM，OT2006

综合治疗可发挥各自优势，增效减毒。

进展期（I-IIB-X/III-IV)治疗8疗程BEACOPP优于COPP-ABVD交替方案（HD9)5yEFS/OS87%/76%，69%/54%COPP-ABVD交替方案的疾病进展，二次肿瘤及5年死亡率高于BEACOPPStanfordV1/周X12周，原发>5cmIFRT36Gy8Y-PFS91%，8Y-OS95%（中位随访6.9年)StanfordV方案、BEACOPP+IFRT

优于ABVD（ABVD不是金标准)?大剂量化疗+造血干细胞移植适应症：初治未获CR(约20~30%)，早期/敏感复发疗效：较常规解救治疗有所提高，CR率50－80％，40%－80％的患者可长期缓解。预后因素：移植时疾病状态（复发时B症状,结外病变,缓解<1年效果差)方案：CBV,BEAM.有待随机分组临床试验8疗程化疗CR后一般不需放疗PR/MR伴残留病灶患者,则IFRT30-35Gy

强化BEACOPP,残留病灶>2.5cm,

需放疗PET+:区分假性肿瘤和残留的肿瘤有帮助进展期HL放疗的适应症HL治疗新治疗靶点探索疫苗：LMP1多肽疫苗诱导LMP1特性的CTL细胞治疗：EBV特异性细胞毒T细胞治疗（EBV-CTL)14例中CR5例，持续40个月、PR1例异基因细胞输注：单抗：CD30、IL-13单抗、CD20单抗（美罗华)

抗CD25放免治疗北京肿瘤医院HL治疗研究根据临床分期，结合预后