视神经脊髓炎免疫治疗指南2024

视神经脊髓炎免疫治疗指南2024一、治疗总则与目标视神经脊髓炎谱系疾病（NeuromyelitisOpticaSpectrumDisorder,NMOSD）是一种抗原特异性的自身免疫性炎症性中枢神经系统脱髓鞘疾病，80%以上患者合并抗水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）阳性，少数为抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG）阳性或双抗体阴性。NMOSD具有反复发作、进行性加重的临床特点，每一次复发都会导致不可逆的神经功能损伤，数据显示：首次发作后1年内复发率约为60%，3年内复发率可达90%，复发后残疾率较缓解期升高3~4倍，截至2023年全球多中心队列研究数据，未接受规范免疫治疗的AQP4-IgG阳性NMOSD患者，5年累计残疾率达到42.7%，10年病死率超过15%。因此，NMOSD免疫治疗的核心目标为：①急性期快速控制炎症反应，改善神经功能缺损，降低致残风险；②缓解期长期抑制免疫活动，减少复发次数，延缓残疾进展，提高生存质量；③根据抗体分型、疾病活动度、合并症、生育需求分层选择治疗方案，平衡疗效与安全性。本指南基于2023年《NewEnglandJournalofMedicine》发布的NMOSD免疫治疗Ⅲ期临床数据、2024年国际视神经脊髓炎诊断治疗小组（IPND）更新共识，结合中国人群大样本队列研究结果，针对不同临床阶段的免疫治疗方案制定规范推荐。二、急性期免疫治疗急性期治疗适用人群为急性发作期，存在明确神经功能缺损（如视力下降、肢体瘫痪、尿便障碍、脑干脑病症状）的NMOSD患者，启动治疗原则为“尽早、足量、足疗程”，研究显示发作后72小时内启动规范治疗，患者神经功能恢复比例较延迟治疗升高26%。（一）大剂量甲泼尼龙冲击治疗（首选方案）1.治疗方案：推荐剂量为1000mg/d静脉滴注，连续使用3~5天，后续根据病情逐步减量，总疗程建议≥4周。具体减量方案为：冲击治疗后改为口服泼尼松1mg/(kg·d)，维持1~2周后每周减量10mg，减至20mg/d后每周减量5mg，逐步减停。对于合并严重电解质紊乱、消化道活动性出血、严重感染的患者，可适当降低单日剂量，延长冲击疗程至5~7天。2.疗效证据：中国NMOSD队列研究显示，大剂量甲泼尼龙冲击治疗可使约65%的急性期患者神经功能改善，扩展残疾状态量表（EDSS）评分平均降低1.2分，疗效优于常规剂量激素治疗。3.注意事项：冲击治疗期间需监测血糖、血压、电解质，警惕消化道黏膜损伤、心律失常、精神症状等不良反应，围发作期合并感染的患者需同时控制感染，避免激素诱发感染扩散。（二）静脉注射免疫球蛋白（IVIG，二线首选）1.适用人群：①对激素不耐受、存在激素禁忌证（如严重糖尿病、活动性消化道溃疡、严重高血压）的患者；②妊娠急性期发作患者；③激素冲击治疗疗效不佳的难治性发作患者；④合并严重感染的急性期患者。2.治疗方案：推荐剂量为0.4g/(kg·d)，连续使用3~5天；或1g/(kg·d)，连续使用2天，总剂量控制在2g/kg。对于疗效不佳的患者可间隔3~4周重复1个疗程。3.疗效证据：2022年中国多中心回顾性研究显示，IVIG治疗NMOSD急性期发作的有效率为58.2%，对于AQP4-IgG阳性合并自身免疫性基础疾病的患者，有效率可达62.1%，与激素冲击联合使用可将难治性发作的改善率提升至71%。4.注意事项：不良反应多为轻度，包括头痛、发热、输液反应，极少数可出现血栓栓塞、急性肾损伤，对于高龄、肾功能不全、高凝状态患者需调整剂量，密切监测。（三）血浆置换（PE，难治性发作推荐）1.适用人群：①激素冲击治疗后神经功能缺损无明显改善，尤其是出现横贯性脊髓炎、视神经炎导致视力无光感、大面积脑干病变的重症发作患者；②抗体滴度显著升高的复发型患者；③妊娠合并重症发作无法耐受大剂量激素的患者。2.治疗方案：推荐每次置换血浆量为1~1.5倍患者血浆容量，每周置换3~5次，总疗程为3~5次，建议在发作后1~2周内启动，越早启动疗效越佳。3.疗效证据：2023年Meta分析纳入12项临床研究共417例NMOSD急性期患者，结果显示血浆置换治疗重症NMOSD发作的总有效率为68.4%，可使EDSS评分平均降低1.8分，其中约40%的重症患者可获得显著功能恢复。4.注意事项：置换过程需监测血流动力学稳定，警惕低血压、低钙血症、过敏反应、凝血功能异常，对于存在严重心功能不全、出血倾向的患者需谨慎选择。（四）急性期免疫治疗联合方案对于EDSS评分≥6分的极重症发作患者，推荐采用“激素冲击+血浆置换”或“激素冲击+IVIG”的联合方案，2024年IPND共识数据显示，联合治疗可使极重症患者的功能恢复率较单一治疗提升18%~22%，不推荐常规联合使用两种以上免疫抑制治疗，避免增加感染风险。三、缓解期序贯免疫治疗缓解期治疗的核心是长期抑制免疫，预防复发，所有经确诊的AQP4-IgG阳性NMOSD患者，无论复发次数，均需启动长期序贯免疫治疗；对于MOG-IgG阳性NMOSD，仅针对首次发作后1年内复发、病灶累及关键中枢部位的患者启动长期治疗；双抗体阴性NMOSD，临床高度疑似NMOSD且存在复发风险的，也推荐启动预防性免疫治疗。（一）一线推荐治疗方案（基于Ⅲ期临床研究阳性结果）1.抗CD19单抗（Inebilizumab，伊奈利珠单抗）适用人群：适用于18岁及以上AQP4-IgG阳性NMOSD患者，对于疾病活动期（近1年≥1次复发）、合并其他自身免疫疾病、传统药物疗效不佳的患者均为首选，目前中国已获批适应症。治疗方案：推荐剂量为300mg静脉滴注，第1天、第15天给药，之后每6个月给药1次，持续治疗至少5年，长期随访数据显示持续治疗可维持长期疗效。疗效数据：Ⅲ期临床研究N-MOmentum结果显示，伊奈利珠单抗治疗可将AQP4-IgG阳性NMOSD患者的年复发率（ARR）降低77%，24个月无复发率达到79%，显著优于安慰剂组，中国人群扩展研究显示，年复发率从基线的1.28降至0.16，60个月无复发率为62.3%，疗效稳定。安全性：不良反应发生率低，最常见为轻度输液反应（发生率约10.2%），严重感染发生率为3.2%/年，低于其他免疫抑制剂，用药前需排除活动性结核、乙型病毒性肝炎等慢性感染，用药期间每3~6个月监测血常规、淋巴细胞亚群、肝肾功能。2.抗IL-6R单抗（Satralizumab，萨特利珠单抗）适用人群：适用于12岁及以上AQP4-IgG阳性NMOSD患者，对于合并甲状腺自身免疫病、系统性红斑狼疮等全身自身免疫疾病、不能耐受静脉给药的患者尤为适用，中国已获批适应症。治疗方案：推荐剂量为120mg皮下注射，第1天、第2周、第4周给药，之后每4周给药1次，持续治疗至少5年，可居家自行给药，依从性更佳。疗效数据：Ⅲ期临床研究SAkuraSky和SAkuraStar结果显示，萨特利珠单抗单药治疗可将ARR降低74%，联合免疫抑制剂治疗可降低75%，48个月无复发率达到72%，对于年轻女性、生育准备期患者，长期治疗的安全性已得到验证。安全性：最常见不良反应为注射部位反应（发生率约8.7%）、上呼吸道感染（发生率15.3%），严重不良事件发生率低于1%/年，用药期间需监测血脂、肝功能，警惕中性粒细胞减少，发生率约为2.1%。3.补体C5抑制剂（Eculizumab，依库珠单抗）适用人群：适用于18岁及以上AQP4-IgG阳性NMOSD患者，对于重症复发、抗体滴度高、既往使用其他免疫抑制剂疗效不佳的患者作为一线选择，中国已获批适应症。治疗方案：推荐前4周剂量为每周900mg静脉滴注，第5周起改为每2周1200mg维持治疗，持续治疗至少5年。疗效数据：Ⅲ期临床研究PREVENT结果显示，依库珠单抗治疗可将ARR降低94%，安慰剂组ARR为0.83，治疗组为0.05，4年无复发率达到80%，对于EDSS评分≤5分的患者，预防复发疗效优于传统免疫抑制剂。安全性：最主要风险为脑膜炎奈瑟菌感染，用药前必须接种脑膜炎球菌疫苗，接种后至少2周启动治疗，未接种者需预防性使用抗生素，严重感染发生率约为1.1%/年，其他不良反应包括头痛、输液反应，发生率较低。（二）二线推荐治疗方案（传统免疫抑制剂，适用于经济条件受限、抗体阴性轻症患者）1.吗替麦考酚酯（MMF）适用人群：适用于成年AQP4-IgG阳性NMOSD的维持治疗，也可用于轻症MOG-IgG阳性患者，作为一线生物制剂的替代选择。治疗方案：推荐起始剂量为500mg/d口服，每周递增500mg，目标剂量为1000~1500mg/d，分2次服用，维持治疗期间需监测血药浓度，霉酚酸曲线下面积（AUC）目标值控制在30~60mg·h/L。疗效数据：2021年中国多中心回顾性研究纳入276例NMOSD患者，结果显示吗替麦考酚酯单药治疗的ARR为0.32，较基线降低62%，5年无复发率为45%，对于非活动性疾病患者疗效与低剂量硫唑嘌呤相当。安全性：常见不良反应为胃肠道反应（发生率约18%）、白细胞减少（发生率约10%），严重感染发生率约4.5%/年，用药期间每1~3个月监测血常规、肝肾功能，育龄期女性用药需严格避孕。2.硫唑嘌呤（AZA）适用人群：适用于成年复发型NMOSD，作为经济条件受限人群的长期维持治疗选择。治疗方案：推荐起始剂量为50mg/d口服，每1~2周递增50mg，目标剂量为2~3mg/(kg·d)，分1~2次服用，用药前建议检测巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性，TPMT活性缺乏者禁用，活性降低者减半剂量。疗效数据：Meta分析显示，硫唑嘌呤治疗可将NMOSD患者的ARR降低约55%，年复发率从1.1降至0.49，长期使用的5年累计无复发率约38%。安全性：常见不良反应为骨髓抑制、肝功能损伤，发生率约15%~20%，严重骨髓抑制发生率约3%，用药期间每1~3个月监测血常规、肝功能，急性胰腺炎为罕见严重不良反应，出现腹痛淀粉酶升高需立即停药。3.利妥昔单抗（RTX，抗CD20单抗）适用人群：利妥昔单抗目前为超适应症用药，但大量真实世界研究支持其用于NMOSD维持治疗，适用于AQP4-IgG阳性NMOSD，对于一线生物制剂不可及的患者作为二线首选。治疗方案：常用方案为两种：①小剂量方案：100mg静脉滴注，每周1次，连续给药4次，之后每6个月重复给药；②标准剂量方案：375mg/m²体表面积，每周1次，连续给药4次，或1000mg，间隔2周给药2次，之后每6个月重复给药。维持治疗期间监测CD19+B细胞计数，当CD19+B细胞比例回升至>1%时提前重复给药。疗效数据：2023年全球多中心真实世界研究纳入1256例NMOSD患者，结果显示利妥昔单抗治疗可将AQP4-IgG阳性患者的ARR降低68%，中位无复发时间达到4.8年，疗效优于传统免疫抑制剂，接近一线生物制剂。安全性：严重感染发生率约4.2%/年，常见不良反应为输液反应，发生率约20%，多为轻度，用药前需给予糖皮质激素预处理预防过敏，长期用药需监测B细胞计数、免疫球蛋白水平，低丙种球蛋白血症患者需要补充免疫球蛋白。4.甲氨蝶呤（MTX）适用人群：适用于轻症NMOSD，不能耐受其他免疫抑制剂的患者作为替代选择。治疗方案：推荐剂量为10~15mg/周口服，最大剂量不超过25mg/周，给药同时补充叶酸5mg/d，减轻不良反应。疗效数据：回顾性研究显示，甲氨蝶呤治疗可将ARR降低约45%，疗效低于吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤，仅用于轻症低复发风险患者。（三）不同抗体分型的缓解期方案选择1.AQP4-IgG阳性NMOSD：无论年龄、复发次数，均推荐优先选择一线生物制剂治疗（伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗、依库珠单抗），对于经济条件受限的患者，选择利妥昔单抗或吗替麦考酚酯、硫唑替尼作为替代，不推荐单药使用干扰素β、芬戈莫德、那他珠单抗，这类药物会增加NMOSD复发风险，已有多项研究证实。2.MOG-IgG阳性NMOSD：对于单次发作、神经功能恢复完全的患者，可先观察，不启动长期维持治疗；对于1年内复发、发作后残留神经功能缺损的患者，推荐优先选择利妥昔单抗，真实世界研究显示利妥昔单抗可降低MOG-IgG阳性NMOSD复发率65%，优于硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯，一线生物制剂针对MOG-IgG阳性NMOSD的Ⅲ期研究尚未公布结果，目前不作为首选。3.双抗体阴性NMOSD：符合NMOSD核心诊断标准、存在复发风险的患者，参照AQP4-IgG阳性方案治疗，不符合诊断标准的单次发作患者，可观察随访，复发后再启动长期治疗。四特殊人群免疫治疗规范（一）育龄期与妊娠患者1.孕前准备：对于计划妊娠的NMOSD患者，需提前至少3~6个月调整治疗方案，停用吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、环磷酰胺等有致畸风险的药物，换用萨特利珠单抗或伊奈利珠单抗，目前证据显示这两种生物制剂妊娠期间使用的致畸风险与普通人群无差异，利妥昔单抗可在孕前使用，建议妊娠前至少3个月完成末次给药，不推荐依库珠单抗作为妊娠首选，目前妊娠安全性数据不足。2.妊娠期治疗：妊娠期间病情稳定的患者，可维持萨特利珠单抗治疗，病情活动期复发风险高的患者，可选择低剂量泼尼松维持，避免使用致畸免疫抑制剂，妊娠期急性发作首选IVIG或血浆置换，必要时可给予短程甲泼尼龙冲击，尽量避免在妊娠前3个月使用大剂量激素。3.产后管理：NMOSD产后6个月是复发高风险期，复发率可达30%，因此产后需尽早恢复规范免疫治疗，生物制剂可在产后1~2周恢复给药，哺乳期间可使用泼尼松、硫唑嘌呤（乳汁分泌量低，对胎儿影响小），不推荐吗替麦考酚酯哺乳期间使用，生物制剂哺乳安全性数据有限，需充分知情同意后选择。（二）儿童与青少年NMOSD1.儿童NMOSD患者中，AQP4-IgG阳性约占60%，MOG-IgG阳性约占30%，急性期治疗原则与成人一致，激素冲击剂量为10~20mg/(kg·d)，最大剂量不超过1000mg/d，连续3~5天，后续逐步减量。2.缓解期治疗：12岁及以上患者可选择萨特利珠单抗，18岁以下患者伊奈利珠单抗和依库珠单抗目前无适应症，推荐使用利妥昔单抗，剂量为375mg/m²，每6个月维持给药，真实世界数据显示可降低儿童NMOSD复发率72%，也可选择硫唑嘌呤1~2mg/(kg·d)，或吗替麦考酚酯20~30mg/(kg·d)，需定期监测生长发育、感染指标。（三）合并感染的NMOSD患者1.合并乙型病毒性肝炎（HBV）：HBV-DNA复制阳性患者，需先给予恩替卡韦等核苷类似物抗病毒治疗，病毒控制后再启动免疫治疗，生物制剂治疗期间每3个月监测HBV-DNA，HBsAg阴性、HBcAb阳性患者，抗病毒预防至停药后6个月。2.合并结核：活动性结核患者需先完成规范抗结核治疗，病情稳定后再启动免疫治疗，潜伏性结核患者需预防性抗结核治疗4周后启动免疫治疗，治疗期间定期监测结核活动指标。3.新冠病毒感染后：轻症感染后康复2周可恢复免疫治疗，重症感染后康复4周恢复，复发高风险患者可适当提前，恢复后密切监测不良反应。五、治疗监测与方案调整（一）常规监测方案1.急性期：治疗期间每日评估神经功能变化，监测生命体征、电解质、血糖、感染指标，重症患者监测脊髓功能、颅内压变化。2.缓解期：使用生物制剂患者，每3~6个月监测血常规、肝肾功能、淋巴细胞亚群、感染筛查（结核、HBV、HCV），每年复查头颅和脊髓MRI评估隐匿性病灶；使用传统免疫抑制剂患者，每1~3个