视神经脊髓炎谱系疾病诊疗指南2025

视神经脊髓炎谱系疾病诊疗指南2025一、概述视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种主要靶向星形胶质细胞水通道蛋白4（AQP4）的自身免疫性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，以反复发作的视神经炎、长节段横贯性脊髓炎及特征性脑部病灶为核心临床表现，具有高复发、高致残的特点。近年随着生物标志物检测技术的进步与靶向药物的获批，NMOSD的诊疗规范不断更新，本指南基于近年国内外循证医学证据，结合中国人群临床数据，制定2025版诊疗规范，供临床参考。二、流行病学与发病机制全球范围内NMOSD患病率为（0.5~10）/10万，东亚人群患病率显著高于欧美人群，2023年中国全国多中心流行病学调查数据显示，我国NMOSD患病率为3.8/10万，发病率为0.23/10万/年。发病年龄中位数为37岁，80%以上患者发病年龄在18~60岁之间，女性高发，女男发病比例约为10.5:1，AQP4-IgG阳性患者女男比例可达12:1。目前公认致病性自身抗体是抗AQP4免疫球蛋白G（AQP4-IgG），80%~85%的NMOSD患者血清可检出AQP4-IgG。AQP4主要表达于中枢神经系统星形胶质细胞足突，紧密围绕血脑屏障，AQP4-IgG与抗原结合后通过激活补体经典途径、招募效应细胞、破坏血脑屏障，导致星形胶质细胞坏死，继发少突胶质细胞损伤、髓鞘脱失、神经元轴突破坏，形成中枢神经系统多灶性炎性坏死病灶。15%~20%符合NMOSD临床表型的患者血清AQP4-IgG阴性，其中30%~50%可检出抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G（MOG-IgG），归为MOG-IgG相关疾病（MOGAD）的NMOSD表型，剩余约5%~10%为AQP4-IgG、MOG-IgG双阴性NMOSD。本指南将NMOSD分为3个临床亚型：①AQP4-IgG阳性NMOSD；②AQP4-IgG阴性NMOSD（含MOG-IgG阳性NMOSD表型）；③双阴性NMOSD，不同亚型在临床特点、治疗反应及预后方面存在差异。三、临床表现与辅助检查（一）核心临床表现1.视神经炎：约70%的NMOSD患者病程中会出现视神经炎，其中约40%为首发症状，AQP4-IgG阳性患者中50%以上为双侧同时或相继发作，表现为急性或亚急性视力下降，伴眼痛、视野缺损，部分患者可出现畏光、色觉异常。与特发性视神经炎相比，NMOSD相关视神经炎视力损伤更重，约60%患者急性期视力低于0.3，未经规范治疗的患者发病1年后仍有50%以上残留最佳矫正视力低于0.1。2.急性长节段横贯性脊髓炎：约80%患者病程中出现，40%为首发症状，表现为急性起病的对称性截瘫或四肢瘫、损伤平面以下感觉障碍、大小便功能障碍（尿潴留或尿失禁），约30%患者急性期出现脊髓休克，严重颈髓受累可累及呼吸肌导致呼吸衰竭。MRI显示病灶长度≥3个椎体节段，约70%病灶累及颈髓，40%可向上延伸至延髓。3.延髓最后区综合征：为NMOSD特征性表现，约30%患者以该症状起病，表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，症状持续数天至数周，常被误诊为胃肠道疾病，该症状对应延髓第四脑室底最后区的AQP4高表达病灶，特异性可达90%以上。4.急性脑干综合征：表现为头晕、复视、共济失调、构音障碍、吞咽困难，严重者可出现意识障碍、中枢性呼吸循环衰竭。5.急性间脑综合征：表现为嗜睡、睡眠节律紊乱、体温调节异常、肥胖、电解质紊乱（中枢性低钠血症）、内分泌功能异常，对应下丘脑及第三脑室周围病灶。6.大脑半球综合征：表现为头痛、恶心呕吐、认知功能下降、精神症状、癫痫发作，严重者可出现意识障碍、脑疝。（二）辅助检查1.血清学检测：推荐采用细胞转染法（CBA）检测血清AQP4-IgG，该方法灵敏度为78%~90%，特异性接近100%，为检测金标准，不推荐单独使用ELISA法检测，假阴性率可达20%~30%，假阳性率约5%。对于临床高度怀疑NMOSD但血清AQP4-IgG阴性的患者，推荐检测脑脊液AQP4-IgG，可提高5%~10%的检出率。所有AQP4-IgG阴性患者均需采用CBA法检测MOG-IgG，灵敏度65%~80%，特异性95%以上。新型生物标志物：血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在NMOSD急性期显著升高，水平与疾病活动度、病灶负荷正相关，可用于鉴别疾病活动期与缓解期；血清神经丝轻链蛋白（NfL）活动期水平较缓解期升高2~3倍，可用于预测复发风险及长期预后。2.脑脊液检查：急性期约60%患者脑脊液白细胞轻中度升高，多为（10~50）×10^6/L，约10%~15%的急性期患者白细胞可超过100×10^6/L，蛋白多为轻度升高，糖和氯化物多正常。脑脊液寡克隆带（OCB）阳性率仅为15%~30%，显著低于多发性硬化（MS）的85%~90%，对鉴别诊断有重要价值。3.影像学检查：（1）脊髓MRI：典型表现为长节段（≥3个连续椎体节段）横贯性T2高信号病灶，病灶多位于脊髓中心，直径超过脊髓横截面积的1/2，急性期可见脊髓肿胀、病灶强化，病程后期可出现脊髓萎缩、空洞形成，约70%AQP4阳性NMOSD的脊髓病灶累及颈髓，约40%延伸至延髓。（2）脑部MRI：典型病灶分布于脑室周围室管膜区，包括第三、四脑室周围，中脑导水管周围，延髓最后区，下丘脑，胼胝体，病灶多呈长条形或斑片状，沿室管膜分布，增强可见室管膜线样强化，具有较高特异性。非特异性病灶可表现为大脑半球白质斑片状病灶，易误诊为MS。（3）光学相干断层扫描（OCT）：常规用于视神经损伤评估，NMOSD相关视神经炎后视网膜神经纤维层（RNFL）厚度、神经节细胞-内丛状层（GCIPL）厚度显著变薄，AQP4阳性患者发病后6个月平均RNFL厚度较健侧下降超过15μm，显著低于MS相关视神经炎，可用于辅助鉴别诊断及长期监测。4.电生理检查：视觉诱发电位（VEP）可发现亚临床视神经损伤，表现为P100潜伏期延长、波幅降低；体感诱发电位（SEP）可发现亚临床脊髓损伤，对血清阴性患者有辅助诊断价值。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.AQP4-IgG阳性NMOSD诊断：①至少1项符合NMOSD的核心临床特征；②CBA法检测血清AQP4-IgG阳性；③排除其他符合该临床表现的疾病，即可确诊。2.AQP4-IgG阴性NMOSD诊断：同时满足以下条件即可确诊：①至少2项核心临床特征，且至少1项为以下3项核心特征之一：视神经炎、急性长节段横贯性脊髓炎、延髓最后区综合征；②满足以下影像学/辅助检查标准中至少1项：a.视神经炎：头颅MRI显示视神经T2高信号或强化，或OCT显示RNFL不对称性变薄；b.脊髓炎：脊髓MRI显示长节段T2高信号病灶（≥3个椎体节段）；c.脑部MRI显示符合NMOSD特征的室管膜周围病灶；③CBA法检测血清AQP4-IgG阴性；④排除其他符合该临床表现的疾病。（二）鉴别诊断1.多发性硬化（MS）：为最需鉴别的疾病，MS患者女男比例约为2:1，远低于NMOSD的10:1，发病年龄中位数更早（约28岁），临床以时间多发、空间多发的不同部位脱髓鞘病灶为特点，视神经炎多为单侧单次发作，视力预后好，脊髓病灶多为短节段（<2个椎体节段），脑部病灶多位于脑室旁近皮质，呈Dawson手指征，脑脊液OCB阳性率超过85%，AQP4-IgG阴性，可资鉴别。2.特发性视神经炎（ION）：多为单侧急性发作，单时相，复发率低于10%，视力恢复好，发病1年后多数视力恢复至0.8以上，AQP4-IgG阴性，无其他中枢神经系统病灶，可鉴别。3.特发性急性横贯性脊髓炎（ATM）：多为单时相起病，病前多有感染或疫苗接种史，复发率低于20%，AQP4-IgG阴性，无其他中枢神经系统病灶，可鉴别，对于长节段ATM需常规筛查AQP4-IgG，排除NMOSD。4.脊髓血管病变：包括脊髓梗死、硬脊膜动静脉瘘（SDAVF）等，脊髓梗死急性起病，早期疼痛明显，病灶符合血管分布，无复发，AQP4-IgG阴性；SDAVF多为慢性进展性脊髓病，MRI可见脊髓表面流空影，血管造影可确诊，可鉴别。5.结缔组织病相关中枢神经系统损伤：系统性红斑狼疮、干燥综合征、白塞病等结缔组织病可出现视神经脊髓损伤，约20%~30%的NMOSD患者可合并上述结缔组织病，若患者满足NMOSD诊断标准且AQP4-IgG阳性，诊断为NMOSD合并结缔组织病，若仅为结缔组织病继发损伤，无AQP4-IgG阳性，则诊断为结缔组织病中枢受累，需注意鉴别。6.副肿瘤综合征：副肿瘤性视神经脊髓炎可表现为类似NMOSD的发作，多亚急性起病，进展快，脑脊液可检出副肿瘤抗体，全身检查可发现原发肿瘤，AQP4-IgG阴性，可鉴别。五、治疗（一）急性期治疗治疗目标：快速控制炎性反应，缩短病程，减轻神经损伤，降低致残风险。1.大剂量甲泼尼龙冲击治疗（MPPT）：为急性期一线治疗方案，适用于所有无禁忌症的急性期发作患者。方案：甲泼尼龙1g/d加入5%葡萄糖注射液静脉滴注，连用3~5天，随后改为口服泼尼松1mg/kg/d，逐渐减量，总疗程4~6周。禁忌症：活动性严重感染、活动性消化道出血、未控制的严重高血压糖尿病、严重心功能不全。注意事项：用药期间监测血糖、血压，常规给予胃黏膜保护剂、补钾、补钙预防不良反应。循证证据显示，约70%~80%的轻度至中度发作患者经MPPT治疗后可获得临床改善，但对于严重发作（视力<0.1、完全性截瘫、脑干发作伴意识障碍），单纯MPPT治疗有效率仅为30%~40%，需联合其他治疗。2.血浆置换（PE）：为严重发作急性期的一线推荐治疗，适应症为MPPT治疗无效的严重发作，或不能耐受激素治疗的患者。方案：每次置换血量为1~1.5倍患者血浆容量（约2000~3000ml/次），每周3~5次，共3~5次为一个疗程。循证证据显示，PE治疗严重NMOSD发作的有效率可达60%~70%，可显著改善远期预后，对于发病2周内启动PE治疗的患者，有效率可提升至80%以上。3.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：适用于妊娠、合并严重感染不能接受激素或PE治疗的患者。方案：0.4g/kg/d静脉滴注，连用3~5天，或1g/kg/d连用2天。有效率约为40%~50%，低于PE，多用于不能耐受其他治疗的特殊人群。（二）缓解期预防复发治疗NMOSD为高复发性疾病，未进行预防复发治疗的患者1年复发率约为60%，5年复发率超过90%，每次发作均可导致不可逆神经损伤，因此所有确诊NMOSD的患者均需尽早启动长期规范的预防复发治疗，治疗方案根据血清学分型选择。1.AQP4-IgG阳性NMOSD的预防复发治疗一线推荐（按优先顺序排列）：（1）伊奈利珠单抗（抗CD19单抗）：国内首个获批用于AQP4阳性NMOSD的靶向药物，为目前一线首选治疗。作用机制为清除分泌AQP4-IgG的浆细胞，从源头减少致病性抗体产生。Ⅲ期全球临床研究N-MOMENTUM显示，伊奈利珠单抗治疗6个月可降低复发风险73%，1年无复发率达92%，中国亚组数据显示降低中国患者复发风险81%，显著优于安慰剂。方案：按体表面积300mg/m^2静脉输注，第1、14天给药，之后每6个月给药一次，给药前需予苯海拉明、地塞米松预处理预防输注反应。安全性：最常见不良反应为轻度上呼吸道感染、输液反应，严重感染发生率为2.3%，低丙种球蛋白血症发生率约5%，整体安全性良好，适合长期治疗。（2）萨特利珠单抗（抗IL-6R单抗）：国内获批用于AQP4阳性NMOSD的靶向治疗，为一线推荐药物。作用机制为阻断IL-6介导的B细胞活化和炎性反应。全球Ⅲ期研究SAkuraStar显示，萨特利珠单抗可降低复发风险55%，对于年复发率≥1次的患者可降低复发风险74%，中国桥接研究结果与全球一致。方案：120mg皮下注射，每4周一次，给药方便，患者可自行注射。安全性：不良反应主要为轻度白细胞减少、上呼吸道感染、轻度肝功能异常，严重感染发生率低于2%，安全性良好。（3）利妥昔单抗（抗CD20单抗）：仍为一线推荐，适用于经济条件有限，不能获得新型靶向药物的患者。循证数据显示，利妥昔单抗治疗可将NMOSD患者年复发率从治疗前的1.5次/年降至0.2次/年，降低复发风险约70%。方案：常用方案为375mg/m^2体表面积，每周一次，连用4次，或1000mg，间隔2周给药2次，之后每6个月监测外周血CD19+B细胞计数，当B细胞比例回升至>1%时重复给药，通常每6个月给药一次。安全性：常见不良反应为输液反应、低丙种球蛋白血症，迟发性中性粒细胞减少发生率约3%，严重感染发生率约4%~5%，用药期间需定期监测B细胞计数、免疫球蛋白水平。二线推荐（用于一线治疗无效、不能耐受一线治疗的患者）：（1）依库珠单抗（抗C5补体抑制剂）：国内获批用于难治性AQP4阳性NMOSD，Ⅲ期研究PREVENT显示，依库珠单抗可降低复发风险94%，1年无复发率达97%，适用于一线靶向药物治疗无效的难治性患者。方案：前4周每周600mg静脉输注，之后每2周1200mg维持。注意事项：用药前需接种脑膜炎奈瑟菌疫苗，用药期间需警惕侵袭性脑膜炎球菌感染。（2）吗替麦考酚酯：口服免疫抑制剂，适用于轻症患者或经济条件有限的患者，起始剂量500mg/d，逐渐加量至1.5~2g/d维持，治疗后年复发率可降至0.3~0.6次/年，不良反应主要为胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能异常，有致畸性，妊娠及计划妊娠患者禁用。（3）硫唑嘌呤：2~3mg/kg/d口服，多联合小剂量泼尼松使用，不良反应主要为骨髓抑制、肝功能损伤，有致畸性，妊娠禁用。2.AQP4-IgG阴性NMOSD的预防复发治疗（1）MOG-IgG阳性NMOSD表型：该亚型整体复发率低于AQP4阳性NMOSD，约20%为单时相，急性期对激素治疗更敏感，缓解期一线推荐利妥昔单抗，有效率约60%~70%，也可选择吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤，新型抗CD19、抗IL-6R单抗的循证数据仍在积累，可用于难治性病例。（2）双阴性NMOSD：复发风险与AQP4阳性NMOSD接近，治疗方案参考AQP4阳性NMOSD进行。3.特殊人群治疗（1）妊娠与生育：NMOSD患者需在病情稳定至少6个月后再计划妊娠，禁用吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等有致畸性的免疫抑制剂，病情稳定的患者妊娠期间可维持利妥昔单抗或萨特利珠单抗治疗，充分评估获益风险后使用，哺乳期可使用泼尼松、利妥昔单抗，药物经乳汁分泌量极低，无需停止哺乳。（2）儿童NMOSD：占所有NMOSD的3%~10%，治疗方案与成人一致，剂量按体重或体表面积调整，伊奈利珠单抗已获批12岁以上儿童适应症，安全性与成人一致。（3）老年NMOSD：需注意合并基础疾病，用药期间需密切监测感染、肝肾功能等不良反应，优先选择安全性较高的靶向药物。（三）对症支持与康复治疗对症治疗是改善患者生活质量的重要部分：①痉挛状态：下肢痉挛为脊髓炎后最常见后遗症，首选巴氯芬口服，起始5mg每日2次，逐渐加量至10~20mg每日3次，最大剂量不超过80mg/d，严重局限性痉挛可予A型肉毒素局部注射，药物治疗无效的严重痉挛可选择鞘内巴氯芬泵植入。②神经病理性疼痛：首选普瑞巴林75~150mg每日2次，或加巴喷丁，也可选择度洛西汀、阿米替林。③膀胱功能障碍：尿失禁首选托特罗定、索利那新等抗胆碱能药物，尿潴留予α受体阻滞剂，间歇清洁导尿。④疲劳：约60%NMOSD患者存在慢性疲劳，首选调整生活方式，规律康复锻炼，严重者予莫达非尼100~200mg每日一次口服。⑤认知障碍与情绪异常：认知下降予多奈哌齐口服联合认知训练，抑郁焦虑筛查阳性者予SSRI类抗抑郁药物联合心