中国难治性慢性自发性荨麻疹诊治指南（2025版）

中国难治性慢性自发性荨麻疹诊治指南（2025版）一、定义与诊断标准1.1核心定义难治性慢性自发性荨麻疹（RefractoryChronicSpontaneousUrticaria,RCSU）指符合慢性自发性荨麻疹（CSU）诊断标准，即风团、血管性水肿或两者反复发作超过6周，且无明确外在诱发因素；同时经第二代非镇静H1抗组胺药常规剂量规律使用4周、剂量递增至4倍常规剂量规律使用4周后症状仍未得到有效控制（每周7天荨麻疹活动度评分UAS7≥16分，或血管性水肿活动度评分AAS≥2分每周发作≥2次）的患者。本指南定义参考2024年全球荨麻疹指南（GA²LEN/EAACI）更新标准，结合我国2018-2024年12项全国多中心CSU流行病学数据调整：我国CSU患者中RCSU占比约18.7%，较全球平均水平高3.2个百分点，与患者就医延迟、初始治疗不规范密切相关。1.2诊断标准（1）纳入诊断必备条件①病程≥6周，每周发作≥3次，风团伴/不伴瘙痒、血管性水肿，排除物理性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、接触性荨麻疹等诱导性荨麻疹；②规范服用第二代非镇静H1抗组胺药常规剂量（如西替利嗪10mg/d、氯雷他定10mg/d、依巴斯汀10mg/d等）满4周，每周UAS7≥16分；③排除抗组胺药依从性差（近4周服药依从率<80%）、未规避明确诱发因素（如明确非甾体抗炎药诱发、近期感染未控制、自身免疫性疾病活动期未干预）的病例。（2）排除标准①荨麻疹性血管炎：组织病理显示白细胞碎裂性血管炎，补体C3/C4降低，皮疹持续时间>72小时，消退后留色素沉着；②遗传性血管性水肿：C1酯酶抑制物（C1-INH）浓度或功能异常，无典型风团，发作伴腹痛、呼吸道水肿，抗组胺药、糖皮质激素治疗无效；③其他类似疾病：如丘疹性荨麻疹、肥大细胞增多症、自身炎症性疾病相关皮疹等。二、发病机制与高危因素2.1发病机制RCSU的核心发病机制为肥大细胞及嗜碱性粒细胞的异常活化脱颗粒，释放组胺、类胰蛋白酶、前列腺素D2、白三烯等炎症介质，导致真皮层血管通透性增加、水肿及炎症细胞浸润。目前已明确的致病通路包括三类：①自身免疫介导：约60%的RCSU患者存在自身抗体，其中42%为抗IgE自身抗体、28%为抗FcεRIα（高亲和力IgE受体α亚基）自身抗体，两类抗体可直接交联肥大细胞表面受体触发活化；此外Th2/Th1失衡、IL-4/IL-13/IL-31等炎症因子高表达是慢性化的重要驱动因素，2024年我国学者发表于《JournalofAllergyandClinicalImmunology》的研究显示，RCSU患者外周血IL-31水平是普通CSU患者的3.7倍，与瘙痒程度、疾病活动度呈正相关。②凝血系统异常：约35%的RCSU患者存在凝血级联反应活化，凝血因子Ⅻa、D-二聚体水平升高，纤维蛋白降解产物可直接诱导肥大细胞脱颗粒，该类患者常伴血液高凝状态，血栓事件风险较健康人群高2.1倍。③遗传易感：2023年全基因组关联研究（GWAS）已证实HLA-DRB1*13、FCER1A基因启动子区多态性与RCSU发病风险相关，携带易感位点的患者对抗组胺药应答率较非携带者低47%。2.2高危因素①基线疾病活动度高：初诊UAS7≥28分、合并血管性水肿的患者发展为RCSU的风险是低活动度患者的4.3倍；②合并自身免疫性疾病：合并甲状腺疾病（桥本甲状腺炎、Graves病）、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、1型糖尿病的患者RCSU发生率达32.4%，其中桥本甲状腺炎患者占比最高，约为19.2%；③感染因素：持续幽门螺杆菌感染、慢性乙型/丙型肝炎病毒感染、EB病毒或巨细胞病毒潜伏感染、慢性鼻窦炎/扁桃体炎等慢性感染病灶与RCSU相关，约27%的RCSU患者根除幽门螺杆菌后症状可获得部分缓解；④精神心理因素：长期焦虑、抑郁、睡眠障碍患者RCSU发生率较健康人群高2.8倍，应激状态下下丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常可降低肥大细胞活化阈值；⑤代谢因素：肥胖（BMI≥28kg/m²）、高脂血症、2型糖尿病患者RCSU风险升高1.9倍，脂肪组织分泌的瘦素可直接促进肥大细胞脱颗粒。三、规范化评估流程RCSU患者首诊需完成全面评估，明确疾病严重程度、合并症及潜在诱因，避免盲目升级治疗，评估流程如下：3.1病史与症状评估①详细采集病程、发作频率、风团数量、瘙痒程度、血管性水肿发作部位及频率，记录诱发因素（如饮食、药物、感染、情绪、月经周期等）；②评估治疗史：明确既往抗组胺药种类、剂量、疗程、依从性及应答情况，记录糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂使用史及不良反应；③合并症评估：筛查自身免疫性疾病、慢性感染、代谢性疾病、精神心理疾病病史，女性患者需记录月经、妊娠、避孕情况。3.2客观检查项目（1）必查项目①血常规、嗜酸性粒细胞计数、总IgE：排除寄生虫感染、嗜酸细胞增多相关疾病，总IgE水平可指导奥马珠单抗剂量选择；②甲状腺功能（FT3、FT4、TSH）+甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）：筛查自身免疫性甲状腺疾病；③补体C3、C4、C1-INH浓度及功能：排除荨麻疹性血管炎、遗传性血管性水肿；④肝肾功能、血糖、血脂：评估基础代谢状态，为后续药物选择提供依据；⑤UAS7评分、血管性水肿活动度评分（AAS）、皮肤病生活质量指数（DLQI）：量化疾病活动度及生活质量影响。（2）可选项目（根据病史针对性选择）①幽门螺杆菌检测（¹³C/¹⁴C呼气试验）：合并上腹不适、消化道疾病史者建议筛查；②自身抗体谱（ANA、抗dsDNA、抗ENA抗体）：怀疑合并结缔组织病者完善；③凝血功能、D-二聚体：皮疹发作严重、伴发热或高凝倾向者检测；④过敏原特异性IgE：仅怀疑合并IgE介导的食物/吸入物过敏时检测，不推荐常规筛查“食物不耐受”（IgG检测），其结果与RCSU发病无明确相关性；⑤皮肤自体血清试验（ASST）、自体血浆试验（APST）：判断自身免疫亚型，ASST阳性提示自身抗体介导可能，奥马珠单抗应答率较阴性者高23%；⑥精神心理量表（SAS、SDS、PSQI）：伴明显情绪、睡眠异常者评估。四、阶梯治疗方案RCSU治疗目标为完全控制风团、瘙痒及血管性水肿发作，恢复正常生活质量，同时最小化治疗相关不良反应，采用阶梯式治疗策略，每步治疗需规范满4周后评估应答，应答不佳则升级治疗。4.1第一阶梯：第二代非镇静H1抗组胺药剂量递增+联合治疗适用于常规剂量第二代H1抗组胺药应答不佳的初始RCSU患者。①剂量递增：选择患者常规剂量下有部分应答的第二代非镇静H1抗组胺药，逐步递增至4倍常规剂量，如西替利嗪最高可至40mg/d、依巴斯汀最高可至40mg/d、左西替利嗪最高可至20mg/d、地氯雷他定最高可至20mg/d。需注意：年龄≥65岁、肝肾功能不全患者需根据代谢能力调整剂量，避免过量；不推荐使用第一代H1抗组胺药（如氯苯那敏、苯海拉明），其镇静、认知损害、抗胆碱能不良反应发生率高，长期使用风险大于获益。②联合治疗：单药4倍剂量应答不佳者，可联合2种不同结构类别的第二代H1抗组胺药（如哌啶类+哌嗪类），或联合H2抗组胺药（如雷尼替丁150mgbid、法莫替丁20mgbid），H2受体拮抗剂可协同减少肥大细胞组胺释放，尤其适用于伴胃肠道症状的患者。联合白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特10mgqn）可提高合并特应性体质患者的应答率，2024年我国多中心RCT数据显示，该联合方案较单纯抗组胺药剂量递增的应答率高18.2%。本阶梯治疗总体应答率约35%，治疗4周后UAS7<7分视为完全应答，可逐步减量维持，总疗程不少于6个月；UAS7≥7分则进入第二阶梯。4.2第二阶梯：生物制剂治疗本阶梯为目前RCSU的首选二线治疗方案，疗效明确、安全性高，已纳入我国医保报销范围。（1）奥马珠单抗（抗IgE单克隆抗体）①用法用量：根据基线总IgE水平和体重选择剂量，常规为150mg或300mg，每4周皮下注射1次；若16周（4次注射）应答不佳，可调整为300mg每2周1次，或600mg每4周1次。2023年中国RCSU真实世界研究显示，300mg每4周方案的12周完全应答率（UAS7=0）达58.7%，部分应答率（UAS7<7分）达82.3%；剂量提升至每2周1次后，约40%初始应答不佳患者可获得完全控制。②疗程与停药：患者完全控制症状后维持治疗至少6个月，再逐步延长给药间隔（如调整为每6周、每8周1次）后停药，停药后复发率约30%，复发患者再次使用奥马珠单抗仍有效。③安全性：总体不良反应发生率<5%，常见为注射部位疼痛、头痛、上呼吸道感染，严重过敏反应发生率<0.1%，无需预处理，妊娠、哺乳期患者经获益风险评估后可谨慎使用。（2）利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）适用于奥马珠单抗应答不佳、ASST阳性、高滴度自身抗体的患者。用法为375mg/m²静脉滴注，每周1次，共4次，或1000mg静脉滴注，间隔2周共2次。2024年EAACI指南数据显示，其6个月完全应答率达47%，不良反应包括输液反应、低丙种球蛋白血症、感染风险升高，用药期间需监测免疫球蛋白水平，不推荐作为一线二线治疗选择。（3）度普利尤单抗（抗IL-4/IL-13受体单克隆抗体）适用于合并特应性皮炎、哮喘的RCSU患者，用法为初始600mg皮下注射，之后每2周300mg。2023年Ⅲ期临床试验显示，其12周完全应答率达41.2%，对于Th2型炎症为主的患者疗效更优，安全性良好，常见不良反应为结膜炎、注射部位反应。本阶梯治疗4周后评估应答，完全应答者维持治疗，应答不佳者进入第三阶梯。4.3第三阶梯：免疫抑制剂治疗适用于生物制剂治疗无效、无免疫抑制剂使用禁忌的患者，使用期间需密切监测不良反应。①环孢素：为首选免疫抑制剂，常规剂量为3-5mg/kg/d，分2次口服，有效率约65%。治疗4周后应答者可逐步减量至2-3mg/kg/d，维持疗程3-6个月。不良反应包括高血压、肾毒性、多毛、牙龈增生，用药期间需每2周监测血压、肝肾功能，血肌酐升高超过基线30%需减量或停药。②吗替麦考酚酯：适用于环孢素不耐受患者，剂量为1-2g/d，分2次口服，有效率约52%，不良反应较轻，主要为胃肠道反应、白细胞减少，需定期监测血常规。③雷公藤多苷：我国特色药物，剂量为20mgtid，有效率约58%，不良反应包括性腺抑制（女性闭经、男性精子减少）、肝损伤、骨髓抑制，育龄期患者不推荐使用，疗程不超过3个月。4.4急性发作期补救治疗当患者出现严重风团泛发、瘙痒剧烈或合并呼吸道、胃肠道血管性水肿时，可短期使用糖皮质激素：泼尼松0.3-0.5mg/kg/d（或等效剂量甲泼尼龙），疗程3-7天，避免长期全身使用糖皮质激素（疗程>14天），长期使用不良反应发生率高达80%，包括肥胖、糖尿病、高血压、骨质疏松、激素依赖等，且停药后复发率接近100%。出现喉头水肿、呼吸困难的患者需立即皮下注射1:1000肾上腺素0.3-0.5mg，同时予吸氧、静脉糖皮质激素、抗组胺药治疗，必要时行气管切开。五、特殊人群治疗5.1儿童RCSU（6-17岁）①首选第二代非镇静H1抗组胺药：西替利嗪（≥2岁可用）、氯雷他定（≥2岁可用）、左西替利嗪（≥6岁可用）、地氯雷他定（≥6岁可用），剂量根据体重调整，最高可递增至2倍常规剂量，不推荐使用4倍剂量。②生物制剂：奥马珠单抗适用于≥12岁青少年，剂量根据IgE及体重调整，12岁以下儿童需经严格获益风险评估后使用。③免疫抑制剂：仅在其他治疗无效时谨慎使用环孢素，剂量为3-4mg/kg/d，密切监测生长发育及不良反应。5.2妊娠及哺乳期RCSU①妊娠期间：优先避免全身用药，症状轻微者可予外用炉甘石洗剂止痒；症状严重者可使用最低有效剂量的第二代H1抗组胺药，西替利嗪、氯雷他定为妊娠B类药物，可在专科医生指导下使用，避免在妊娠前3个月使用。禁用奥马珠单抗、免疫抑制剂及糖皮质激素（除非危及生命）。②哺乳期间：西替利嗪、氯雷他定经乳汁分泌量极低，可谨慎使用，避免使用第一代抗组胺药，防止影响婴儿中枢神经系统。5.3老年RCSU（≥65岁）优先选择无心脏毒性、无中枢镇静作用的第二代抗组胺药，如地氯雷他定、左西替利嗪，避免使用阿司咪唑、特非那定等有QT间期延长风险的药物。抗组胺药剂量从常规剂量开始，逐步递增，不超过2倍常规剂量，避免联合H2抗组胺药，防止影响药物代谢。合并肝肾功能不全者需调整剂量，生物制剂优先选择奥马珠单抗，安全性更优。六、合并症与诱因干预6.1合并疾病干预①自身免疫性甲状腺疾病：甲状腺功能异常者需转诊至内分泌科调整甲状腺功能，甲状腺功能正常但TPOAb高滴度阳性者，可予低剂量左甲状腺素（25-50μg/d）治疗，2023年我国研究显示该方案可使RCSU应答率提高21%。②慢性感染：幽门螺杆菌阳性者推荐四联根除治疗，根除后随访3个月评估症状；慢性扁桃体炎反复发作者可考虑扁桃体切除术，术后约45%患者症状缓解；乙肝、丙肝活动期者需行抗病毒治疗。③精神心理干预：合并焦虑抑郁者可予认知行为治疗（CBT），必要时联合5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药，可显著降低疾病复发率。6.2生活方式调整①避免明确诱发因素：如非甾体抗炎药（阿司匹林、布洛芬）、酒精、辛辣刺激食物，避免过度烫洗、摩擦皮肤，穿着宽松棉质衣物。②记录疾病日记：记录发作时间、诱因、饮食、用药情况，帮助识别潜在触发因素。③体重管理：肥胖患者减重10%以上可使UAS7评分降低40%，提高治疗应答率。七、疗效评估与随访管理7.1疗效评估标准①完全控制：UAS7=0，无瘙痒、无血管性水肿，DLQI<2分，持续4周以上；②部分控制：UAS7=1-6分，瘙痒轻微不影响睡眠及日常活动，血管性水肿每月发作<