中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南（2024年版）

中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南（2024年版）1概述乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球及我国重要的公共卫生问题，我国现有慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约2000万~3000万例。母婴垂直传播是我国慢性HBV感染最主要的感染途径，若未采取预防干预措施，HBsAg阳性母亲所生新生儿中，HBeAg阳性母亲的子女慢性感染率约为40%，HBeAg阴性母亲的子女慢性感染率约为10%。近年来随着乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）普及，以及孕期抗病毒药物干预的规范化应用，我国HBV母婴传播阻断成功率已提升至95%以上，全人群HBsAg流行率已从1992年的9.75%降至2020年的5.61%，5岁以下儿童HBsAg流行率降至0.32%，但高病毒载量孕妇母婴传播阻断失败率仍为1%~5%，隐匿性HBV感染导致的母婴传播占总传播病例的10%~15%，仍存在防控漏洞。为进一步落实世界卫生组织2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标，基于近年国内外最新循证医学证据，结合我国国情，更新本指南，规范HBV母婴传播防治全流程管理，持续降低传播风险。本指南中HBV母婴传播定义为：新生儿出生12月龄时检测HBsAg持续阳性，或HBVDNA阳性超过6个月，确诊为慢性HBV感染。2防控目标通过规范的孕前筛查、孕期管理、分娩干预、新生儿预防及产后随访全流程管理，将我国HBV母婴传播率控制在1%以下，实现乙肝母婴零传播，最终消除乙肝母婴传播危害。3孕前筛查与管理3.1常规孕前筛查所有计划妊娠的女性，无论是否存在高危因素，均需在孕前常规筛查HBV血清学标志物，包括HBsAg、抗-HBs、抗-HBc。若筛查结果为HBsAg阴性、抗-HBc阳性，尤其是存在免疫功能低下、既往乙肝感染史、配偶HBsAg阳性等高危因素者，需进一步检测血清HBVDNA，排除隐匿性HBV感染；若筛查结果为HBsAg阳性，需进一步完善HBeAg、抗-HBe、高灵敏度HBVDNA（检测下限≤20IU/ml）、肝功能（ALT、AST、总胆红素、白蛋白）、甲胎蛋白（AFP）、肝脏超声检查，明确慢性HBV感染分期，评估妊娠风险。3.2不同感染状态女性的孕前管理3.2.1非活动性HBsAg携带者：表现为HBsAg阳性、HBeAg阴性、HBVDNA<2000IU/ml、肝功能持续正常，无肝脏明显纤维化，可正常妊娠，孕前无需抗病毒治疗，每3~6个月监测肝功能及HBVDNA即可。3.2.2免疫耐受期慢性HBV感染：表现为HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA≥10^6IU/ml、ALT持续正常、肝脏组织学无明显炎症坏死或纤维化。年龄<30岁、无肝癌家族史、无肝脏纤维化证据者，可正常妊娠，孕期密切监测即可；年龄>30岁、有肝癌家族史或肝脏穿刺提示存在炎症纤维化者，建议先启动抗病毒治疗，病情稳定后再妊娠，优先选择妊娠安全的核苷类似物治疗，治疗期间可正常妊娠。3.2.3活动期慢性乙型肝炎：存在ALT持续升高、或肝脏组织学提示明显炎症坏死/纤维化者，建议先抗病毒治疗，肝功能恢复正常、病毒学应答后再妊娠，必须选择妊娠安全性充分的药物，禁用干扰素、恩替卡韦、阿德福韦酯。3.2.4肝硬化：代偿期肝硬化经抗病毒治疗病情稳定6个月以上者，可在严密监测下妊娠；失代偿期肝硬化肝功能差，妊娠会增加母儿风险，不建议妊娠。3.2.5孕前用药注意事项：应用干扰素治疗的患者，需停药6个月后再妊娠；应用恩替卡韦等非妊娠推荐药物的患者，发现妊娠后需立即换为TDF或TAF，无需终止妊娠。4孕期筛查与管理4.1孕期常规筛查所有孕妇在首次产前检查（妊娠6~13周+6）必须常规筛查HBsAg，未进行产前检查的孕妇，分娩前必须补筛。HBsAg阴性的高危人群（配偶HBsAg阳性、多个性伴侣、静脉吸毒、乙肝高危暴露职业、既往HBV感染史），妊娠中晚期需复查HBsAg。所有HBsAg阳性孕妇，需立即转诊至有HBV母婴阻断经验的定点医疗机构进行全流程管理。4.2HBsAg阳性孕妇的孕期监测确诊HBV感染后，立即检测肝功能、高灵敏度HBVDNA、HBeAg、肝脏超声，妊娠期间每1~3个月复查一次肝功能和HBVDNA，评估病毒水平变化及肝脏炎症情况。4.3孕期抗病毒干预4.3.1干预指征：本指南基于我国多中心大样本研究证据更新干预指征：所有HBVDNA≥2000IU/ml的HBsAg阳性孕妇，均推荐妊娠中期启动抗病毒治疗，以降低母婴传播风险。研究数据显示，HBeAg阳性孕妇HBVDNA在10^4~10^6IU/ml区间，未接受抗病毒治疗者母婴传播率为3.1%~5.4%，显著高于抗病毒治疗后的0~0.8%，因此本指南将原干预阈值从≥10^6IU/ml下调至≥2000IU/ml。对于HBVDNA<2000IU/ml的孕妇，不推荐常规抗病毒治疗；但既往有HBV母婴传播史、合并隐匿性感染的孕妇，可在充分知情同意下启动抗病毒干预。4.3.2启动时间：推荐妊娠24~28周启动抗病毒治疗；对于既往阻断失败史、HBVDNA≥10^8IU/ml的超高病毒载量孕妇，可提前至妊娠12~20周启动；无治疗指针的孕妇不建议早于妊娠12周启动，避免不必要的胎儿暴露；若妊娠晚期才发现HBV感染，无论孕周多少，发现后立即启动抗病毒治疗。4.3.3药物选择：一线首选富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF），其妊娠安全性研究数据最充分，耐药屏障高，价格低廉，病毒学应答率超过95%；富马酸丙酚替诺福韦（TAF）骨骼和肾脏安全性更优，推荐用于合并慢性肾脏疾病、骨量减少/骨质疏松、TDF不耐受的孕妇；替比夫定因耐药率较高，不推荐作为一线用药；拉米夫定耐药率高，恩替卡韦、阿德福韦酯妊娠安全性证据不足，均禁用；干扰素可导致胎儿畸形，绝对禁用。目前全球超过15万例孕期暴露数据显示，TDF/TAF不会增加胎儿畸形、流产、早产、低出生体重等不良妊娠结局风险，子代5年随访的生长发育、神经智力发育与普通儿童无显著差异，安全性明确。4.3.4孕期监测：抗病毒治疗期间每4~8周监测肝功能、HBVDNA，评估病毒应答情况；若治疗4周HBVDNA下降<2logIU/ml，首先评估用药依从性，依从性良好者排除耐药后，可调整药物为TAF；每3个月监测肾功能、电解质（TDF使用者），监测血糖、体重（TAF使用者），及时发现不良反应。4.3.5特殊情况处理：孕期出现ALT升高，排除妊娠相关肝病、其他病毒感染等因素后，考虑为CHB活动，无论病毒载量和孕周，均立即启动抗病毒治疗；ALT轻度升高（<5倍正常值上限）者可密切观察1~2周，若持续升高则启动治疗；出现重型肝炎表现者，按照重型肝炎指南处理，必要时终止妊娠。5分娩期管理5.1分娩方式选择：现有循证证据显示，规范预防干预下，阴道分娩与剖宫产的HBV母婴传播率无显著差异，因此HBV感染不是剖宫产指征，分娩方式仅根据产科指征选择，不推荐为预防HBV母婴传播行选择性剖宫产。5.2分娩期注意事项：产程中尽量避免不必要的会阴侧切、产钳助产、人工破膜等操作，减少胎儿接触母血的暴露时间；避免胎儿皮肤黏膜损伤，胎膜早破者尽早给予抗感染治疗，缩短破膜至分娩的间隔，降低传播风险；胎儿娩出后立即吸净口鼻分泌物，断脐后用流动温水充分冲洗新生儿皮肤、黏膜，彻底清除母血、羊水残留，避免脐带挤压。6新生儿预防干预6.1主被动联合免疫：所有HBsAg阳性母亲所生新生儿，出生后12小时内（优先1小时内）在不同肢体部位分别注射10μg重组酵母乙肝疫苗和100IUHBIG，现有研究显示100IUHBIG与更高剂量的保护效果无差异，无需增加剂量。对于早产、低出生体重儿（出生体重<2000g），无论出生状态如何，均需出生后12小时内完成首针疫苗和HBIG接种，无需推迟接种，推迟接种会增加3~5倍的传播风险；若新生儿存在重症疾病不能接种，病情稳定后立即补种。对HBIG过敏的新生儿，可单独接种2倍剂量乙肝疫苗，保护率可达95%以上。6.2免疫程序：足月儿按照0、1、6月龄程序完成3剂乙肝疫苗接种，即出生12小时内首针，1月龄第二针，6月龄第三针；HBsAg阳性母亲所生早产儿/低出生体重儿，出生12小时内接种首针后，按照1、2、7月龄完成后续3剂接种，共4剂，提高免疫应答率。6.3母乳喂养：新生儿接受规范主被动联合免疫后，无论母亲HBVDNA水平高低，均可进行母乳喂养；孕期服用TDF/TAF抗病毒治疗的母亲，乳汁中药物浓度仅为母亲血药浓度的2%~5%，婴儿摄入剂量远低于治疗安全剂量，无不良反应报道，因此产后服药期间也可进行母乳喂养，无需停止哺乳。若出现乳头皲裂、出血，可暂时停止患侧哺乳，伤口愈合后恢复即可。6.4新生儿随访检测：推荐完成全程乙肝疫苗接种后1~6个月（即新生儿7~12月龄）检测乙肝血清学五项和HBVDNA，评估阻断效果，过早检测可能出现母体HBsAg残留导致假阳性，影响结果判断。不同检测结果处理：①HBsAg阴性、抗-HBs≥10mIU/ml：阻断成功，获得有效保护，无需额外处理；②HBsAg阴性、抗-HBs<10mIU/ml：提示无免疫应答，需补种1剂10μg乙肝疫苗，补种后1个月复查，仍<10mIU/ml者再补种2剂；③HBsAg阳性：提示发生母婴传播，6个月后复查确诊，确诊后转儿童肝病专科长期随访管理。7产后母亲管理7.1产后停药时机：①孕前即诊断为活动期CHB，抗病毒治疗后妊娠的患者，产后不能停药，需继续原方案长期抗病毒治疗，监测疾病进展；②仅为阻断母婴传播，孕期才启动抗病毒治疗，肝功能持续正常的HBV携带者，可在产后即刻或产后1~3个月停药；③对于HBeAg阳性、高病毒载量、有肝癌家族史、产后ALT轻度升高的患者，可在充分知情同意下产后继续抗病毒治疗，获得长期临床获益。产后服药期间母乳喂养安全，无需因哺乳停药。7.2产后随访：停药后1个月、3个月、6个月监测肝功能、HBVDNA，若出现ALT持续升高，符合CHB抗病毒指征者，立即启动长期抗病毒治疗；所有慢性HBV感染女性，产后每6~12个月进行长期随访，监测肝功能、HBVDNA、AFP、肝脏超声，筛查肝硬化和肝细胞癌，及时干预疾病进展。8特殊人群防治8.1隐匿性HBV感染（OBI）：OBI定义为HBsAg阴性，血清或肝组织HBVDNA阳性，我国孕妇中OBI发生率约0.1%~0.3%，可发生母婴传播。管理方案：HBsAg阴性、抗-HBc阳性的孕妇，常规检测HBVDNA，HBVDNA阳性者按照HBsAg阳性孕妇管理，HBVDNA≥2000IU/ml者启动抗病毒治疗，新生儿出生后给予乙肝疫苗联合HBIG主被动免疫。8.2既往HBV母婴传播史孕妇：无论本次妊娠HBVDNA水平如何，均推荐妊娠早期启动抗病毒治疗，孕期密切监测HBVDNA变化，保证分娩前HBVDNA低于2000IU/ml，新生儿规范进行主被动联合免疫，阻断成功率可达95%以上。8.3HIV/HBV合并感染孕妇：抗病毒方案选择同时覆盖两种病毒的治疗方案，优先选择包含TDF或TAF的联合抗反转录病毒治疗，不可单独停用抗HBV药物，新生儿出生后规范进行乙肝主被动免疫，同时按照HIV暴露预防处理。8.4HBsAg阳性父亲备孕管理：配偶HBsAg阴性、抗-HBs<10mIU/ml者，需要先全程接种乙肝疫苗，抗-HBs转阳后再妊娠；不推荐常规进行洗精操作，妻子获得有效保护