CN119431313A 一类抗真菌化合物、其制备方法及其用途 （上海交通大学）

大部分化合物对于白色念珠菌的活性优于氟康2d)1_6个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的1_CHCHCH__CHCHCHCH__CHCHCHCHCH__CHCHCHCHCH322CHCHSCH__CHCHCHS__CHNH__CHNHCH__CHNHCHCH__CHCHNHCH456716.一种根据权利要求1_8中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真17.一种根据权利要求1_8中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐在治疗炎症8国国立医院院内真菌感染从2009_2019年增加了2倍。真菌感染占血液感染的第四位(凝固康唑。近年来，随着康唑类抗真菌药物的广泛使用，唑类耐药的真菌不断增加。例如，[0003](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_mercapto_1_(1H_1,2,4_triazol_1_yl)yl)butan_2_ol(CASNO135272[0005]为了获得更有效的抗真菌化合物，根据真菌羊毛固醇14α_去甲基化酶的晶体结构，本发明进行了针对性的设计。我们研究发现二硫键能够跟4α_羊毛脂醇脱甲基酶9谢成为(2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_mercapto_1_(1H_1,2,4_triazol_1_yl)[0035](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((pyrid[0037](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((pyrid[0039](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_(((2_fluoropyridin_3_yl)methyl)[0041](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_(((3_fluoropyridin_2_yl)methyl)[0043](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_(((6_fluoropyridin_3_yl)methyl)yl)butan_2_yl)disulfanyl)methyl[0048](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((isoquinolin_3_ylmethyl)[0050](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((pyraz[0060](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((2_(pyridin_4_yl)propan_2_yl)[0064](2R,3R)_2_(2,4_di[0066](2R,3R)_2_(2,4_difl[0074](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((2_(pyridin_4_yl)ethyl_2_d)[0076](2R,3R)_3_((2,2_difluoro_2_phenylethyl)disulfaneyl)_2_(2,4_[0080](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((1_(pyridin_4_yl)propan_2_yl)[0082](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((4_(pyridin_4_yl)butan_2_yl)[0084](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_(((R)_4_(pyridin_4_yl)butan_2_yl)[0086](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_(((S)_4_(pyridin_4_yl)butan_2_yl)[0088](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((1_(pyridin_4_yl)pentan_3_yl)[0092](2R,3R)_2_(2,4_dif[0094](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((1_(2_fluoropyridin_3_yl)ethyl)[0096](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((1_(3_fluoropyridin_2_yl)ethyl)Cl和125[0103]本发明的第四个目的在于提供另一种制备上述通式I中二硫化合物的方法。硫醇[0106]本发明的第五个目的在于公开所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真[0107]本发明的第六个目的在于公开所述的化合物及其药学上可接受的盐在治疗炎症性疾病中的用途。所述的化合物及其药学上可接受的盐能够显著降低炎症因子IL_6的表更好地结合(如下式)：[0118]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、[0123]图5为免疫抑制动物模型下(环磷酰胺50mg/kg)，化合物M_15降低IL_6mRNA的表[0124]图6为免疫抑制动物模型下(环磷酰胺100mg/kg)，化合物M_15降低IL_6mRNA的表[0131](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((pyridmax/cm_1(film):2961,1591,1496,1280,1091,1018,799,677.HRMS(ESI)calcdforC18H19F2N4OS2[M+H]+m/z＝409.0963,f[0135](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((pyrid251.4,12.9Hz),158.0(dd,J＝482.HRMS(ESI)calcdforC18H19F2N4OS2[M+H]+m/z＝409.0963,found:409[0143](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_(((2_fluoropyridin_3_yl)methyl)[0145]将化合物Ⅲ(200mg,0.508mmol,1.0equiv.)和2_氟_3_吡啶基_甲硫醇m/z＝449.0688,found:449.0693.[0147](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_(((3_fluoropyridin_2_yl)methyl)[0149]将化合物Ⅲ(200mg,0.507mmol,1.0equiv.)，2_(3_氟吡啶_2_基)甲硫醇FNMR110.12__110.26(m),_123.55(dd,J=9.2,2.0Hz).HRMS(ESI)calcdforC18H17F3N4NaOS2[M+Na]+m/z＝449.0688,found:449.0687.[0151](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_(((6_fluoropyridin_3_yl)methyl)照实施例4进行反应，柱层析得到目标产物M_5无色油状化合物(92mg,产率43％)。1HNMR128.06(dd,J＝8.2,4.8Hz).HRMS(ESI)calcdforC18H17F3N4NaOS2[M+Nfound:449.0690.[0155]methyl6_((((2R,3R)_3_(2,4_difluorophenyl)_3_hydroxy_4_(1H_1,2,4_triazol_1_yl)butan_2_yl)disulfanyl[0157]将化合物Ⅲ(100mg,0.25mmol,1.0equiv.)，2_(3_氟吡啶_2_基)甲硫醇forC20H20F2N4NaO3S2[M+Na]+m/z＝489.0837,fou[0159](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((isoquinolin_3_ylmethyl)施例4进行反应，柱层析得到目标产物M_7白色固体(95mg,产率41％)。1HNMR(400MHz,CDCl3C22H20F2N4NaOS2[M+Na]+m/z＝481.0939,fou[0163](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((pyraz[0169]将化合物Ⅲ(200mg,0.507mmol,1.0equiv.)，2_(1H_吡咯_1_基)乙硫醇9.2Hz),_109.63(p,J＝7.8Hz).HRMS(ESI)calcdforC18H22F2N4NaOS2[M+Na]+m/z=433.0939,found:433.0945.FNMR(376MHz,CDCl3)δ109.20(d,J＝8.1Hz),_109.74(d,J＝8.1Hz).IRvmax/cm_1(film):3069,3027,2964,2930,1600,1498,1415,1273,1138,965,804,679,569,511.HRMS19.9,9.0Hz),_109.92__110.09(m).HRMS(ESI)calcdforC19H21F2N4OS2[M+H]+m/z=423.1119,found:423.1120.[0184](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((2_(pyridin_4_yl)propan_2_yl)=437.1276,found:437.1279.[0192](2R,3R)_2_(2,4_di[0198](2R,3R)_2_(2,4_difl例4进行反应，柱层析得到目标产物M_16白色固体(181mg,产率82％)。1HNMR(400MHz,m/z＝448.1048,found:448.1047.[0208]将化合物Ⅲ(200mg,0.507mmol,1.0equiv.)，4_(2_吡啶基)_1_丁硫醇FNMR(376MHz,CDCl3)δ109.23(451.1430.(3.0equiv.)依照实施例4进行反应，柱层析得到目标产物M_19。HRMS(ESI)calcdforC21H24F2N4NaOS2[M+Na]+m/z＝451.1432,foun[0214](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((2_(pyridin_4_yl)ethyl_2_d)=7.2Hz,2H),1.31(t,J＝8.0Hz,1H).(10mL)中，室温搅拌12小时。反应结束后，旋去溶剂，柱层析纯化后得到白色固体M_20[0221](2R,3R)_3_((2,2_difluoro_2_phenyleth[0223]将化合物Ⅲ(300mg,0.761mmol,1.0equiv.)和2,2_difluoro_2_phenylethane_1_FNMR[0229](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((1_(pyridin_4_yl)propan_2_yl)[0233](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((4_(pyridin_4_yl)butan_2_yl)19FNMR(376MHz,CDCl3)δz＝451.1432,found:451.1434.[0237](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_(((R)_4_(pyridin_4_yl)butan_2_yl)15mmol)滴加到体系中，升至室温搅拌4小时后，加入冰水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取(3*[0241]将上步产物(950mg,4.55mmol)溶于MeOH(20mL)中，在氮气保护下，加入碳酸钾=0.9Hz,3H).thiol(3.0equiv.)依照实施例4进行反应，柱层析得到目标产物M_25无色油状化合物25.4Hz),78.8,78.7,56.6,56.5,56.2,56.2,46.0,36.4,32.4,20.7,17.3._62.4g/mL.[0245](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_(((S)_4_(pyridin_4_yl)butan_2_yl)_55.6g/mL.[0249](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((1_(pyridin_4_yl)pentan_3_yl)[0251]将化合物Ⅲ(300mg,0.761mmol,1.0equiv.)和1_(pyridin_4_yl)pentane_3_干，柱层析纯化得到淡黄色液体2_methyl_4_(pyridin_4_yl)butan[0257]将化合物Ⅲ(820mg,2.08mmol)和2_methyl_4_(pyridin_4_yl)butane_2_thiol[0259](2R,3R)_2_(2,4_dif=6.9Hz,4H),1.19(dd,J＝8.9,7.7Hz,1H).[0265]将化合物Ⅲ(200mg,0.508mmol,1.0equiv.)和2_(pyridin_4_yl)propane_1_[0267](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((1_(2_fluoropyridin_3_yl)ethyl)(2_fluoropyridin_3_yl)ethan_1_ol和硫代乙酸(1.07mL,15.0mmol,1.5equiv.)的THF(10mL)溶液滴加到体系中，升至室温搅拌过夜，旋干溶剂，加入石油醚和乙酸乙酯溶液[0271]将S_(1_(2_fluoropyridin_3_yl)ethyl)ethanethioate(1.00g,5.0mmol,1.0equiv.)溶于MeOH(20mL)中，在氮气保护下，室温加入碳酸钾(1.38g,10.0mmol,有机相，Brine洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，柱层析纯化得到无色液体1_(2_[0275](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_((1_(3_fluoropyridin_2_yl)ethyl)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到淡黄色液体1_(3_fluoropyridin_2_yl)(3_fluoropyridin_2_yl)ethan_1_ol和硫代乙酸(1.07mL,15.0mmol,1.5equiv.)的THF(10mL)溶液滴加到体系中，升至室温搅拌过夜，旋干溶剂，加入石油醚和乙酸乙酯溶液[0279]将S_(1_(3_fluoropyridin_2_yl)ethyl)ethanethioate(1.00g,5.0mmol,1.0equiv.)溶于MeOH(20mL)中，在氮气保护下，室温加入碳酸钾(1.38g,10.0mmol,[0281]将化合物Ⅲ(150mg,0.381mmol,1.0equiv.)和1_(3_fluoropyridin_2_yl)FNMR[0287]将S_(2_methyl_1_(pyridin_4_yl)propan_2_yl)ethanethioate(1.10g,[0289]将化合物Ⅲ(394mg,1.0mmol,1.0equiv.)和2_methyl_1_(pyridin_4_yl)C27H29F2N4OS2+[M+H]+m/z＝527.1745,fo依照实施例4进行反应，柱层析得到目标产物N_1无色油状化合物(101mg,产率49％)。1H(ESI)calcdforC17H20F2N5OS2[M+H]+m/z＝412.1072,found:412.[0301]将化合物Ⅲ(200mg,0.507mmol,1.0equiv.CDCl3)δ_109.42(dd,J＝19.7,9.3Hz),_109.86__110.04(m).HRMS(ESI)cC17H20F2N5OS2[M+H]+m/z＝412.1072,fou[0303](2R,3R)_2_(2,4_difluorophenyl)_3_(((1_methyl_1H_1,2,4_triazol_3_yl)FNMR(376MHz,CDCl3)δ_108.89(dd,J＝19.7,9.3Hz),_110.10__11