农林牧渔药效学

第二章

药效学临床用药的目的是利用药物作用以消除致

病原因(如消灭病原体)，

帮助机体调整因

患病而致异常的功能

，

促进病损组织修复，

使机体恢复健康或接近正常

。

这就要求选

用药物的作用在性质

、

强度

、

以及起效和

维持时间各方面都恰好符合患畜的特定需

要

。"对症下药”就是这个意思。药效学是研究药物对机体作用的性质

、作

用机制以及药物作用的"量”的规律的科

学

。

药物作用的性质可分为特异性作用和非特异性作用。一部分药物可以通过改变体表或体内细胞内外环

境的理化性质而发挥非特异性作用,如腐蚀

、抗

酸

、脱水等

。大多数药物则是通过不同机制参与

或干扰靶器官(细胞)的特定生物化学过程而发挥

特异性作用

。对于药物特异性作用及其机制的研

究现已发展到细胞

、亚细胞和分子水平,对药物

作用的本质及其对生命现象的影响有了更深入的

了解

。湿湿疹疹偏偏方方的的建建立立和和发发展展是是这这一一领领域域研研究究

成果的突出代表

。

它不仅有重大理论价值,而且

对指导临床用药也有极大的实践意义。

药物作用的"量”的概念包括两个方面：

一作用强度：

作用有强弱

，

其幅度有宽窄；

二作用时间：

起效时间有早迟

，

维持时间

有长短。要使药物作用的"量”恰好符合治病的需

要

，

就必须熟悉药物作用的"量”的规律

，

特别重要的是

，

许多药物的作用并非固定不

变的

，

而是可能受到药物制作工艺

、机体状

态

、

以及环境条件等方面的多种因素的影响

而发生一定的量的

、甚至质的变化。

一、量效关系和量效曲线多数药物在一定范围内当药物剂量增大时其作

用强度也增强

。但绝大多数药物的量效之间并

非简单的直线关系

。研究量效关系的规律有十

分重要的价值。以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标

，

以药物

效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图可得量

效曲线图

。不同药物的量效曲线的图形可有很

大差别

，

但任何量效曲线都能提供以下四种信

息:hhttttpp::////wwwwww..qqrrlldd..ccoomm第1节

药物作用"量”的概念1.最大作用强度(maxinumefficacy)2.效价强度(potency)3.湿湿疹疹偏偏方方4.曲线数值变异程度必须指出,治疗疾病时只要求药物发挥治疗所响(例如,利尿作用超过需要时可能导致脱水)。

通常多以半数有效量(ED50)为参考来选择试用,最后决定治疗用量(治疗量)。药物剂量过大还会产生毒性,甚至湿疹偏方

导致死亡

。

以毒性作用或致死作用为效应指标

作出量效曲线,可以观察和计算半数中毒量(TD50)和半数致死量(LD50)。

需强度的作用

。作用太强有时反会产生不利影二、药物的安全性药物LD50／KD50之比值叫作该药的治疗指数 (therapeuticindex,TI)。通常以TI的大小

来衡量药物的安全性

。但考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的

位置关系,TI数值较大并不总能反映其安全性

较大,还必须参考LDl(或DI5)和ED99(或ED95)之间的距离来综合考虑,作出评价。

药物效应

，

以时间为横座标、药物效应强度为

纵座标作图

，

即得到时效曲线

。如果再在治疗

有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应

强度处分别各作一条与横轴平行的横线(可称

为有效效应线和中毒效应线)，

则在时效曲线

图上可以得到下列信息:hhttttpp::////wwwwww..qqrrlldd..ccoomm用药之后随着时间的推移,药物作用有一动态

变化的过程

。一次用药之后相隔不同时间测定

三、时效关系与时效曲线1.起效时间2.最大效应时间3.疗效维持时间

4.作用残留时间四、时效曲线与血药浓度曲线的关系

在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。总之,这两种曲线可以互相参考而不能互相取代

。在

分析资料时必须注意。

用

，

或者是通过其它中间步骤以间接方式起作用

，

这

些过程都需要时间

，

故血药浓度曲线和时效曲线的变

化在时间上就可能不一致

。另一方面

，

由于药物作用

的性质和机制不同

，

有的药物的作用强度往往有自限

性(为受体饱和)，

并不能随着血药浓度升高而一直增

大;有的药物在体内生成的活性物质半衰期长

，

作用

时间也长

，

往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保

持有效作用

。

因此这两条曲线在形状上也可能有所不

同。

但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作

五、药物蓄积、作用蓄积和中毒

在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药

，

就会产生药物蓄积

。

同样

，

在前次给药的"作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药物作用蓄积

。药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用"量”的规则发生改变。蓄积过多可产生蓄积中毒

。

因此

，

在制订连续用药方案时必须同时考虑连续用药时的药代动力学资料和量效、时效关系

，

以防发生蓄积中毒。

早在1878年Langley即提出有关受体的假说,用以解释药物作用的特异性质及其机制

。现在,受体的存在已得到多方证实,有的受体己能分

离提纯,弄清了分子结构,对受体的功能、信

息的转导等过程也有了相当深入的了解

。受体

学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制

的基本理论,对指导合理用药和发展新药都有

实际意义。

第2节

药物特异作用的机制——

受体学说一、受体的基本概念

受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体,存在于细胞膜、

胞浆或细胞核内

。各种不同的受体各有特异的结构和

受体的识别部位(recognitiondomain)能识别结构构

型与受体互补的特异物质,并与之相结合而形成复合

物

。能与受体结构互补并能与受体结合的物质称为该

受体的配体(1igand)。药物就是一种配体,只能和与

之相应的受体相结合,这是药物作用特异性的根本原

因

。受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力

等相互作用,其结合是可逆的

。

多数药物的作用也是

可逆的

。

只有少数药物以共价键与其受体牢固结合

。

这类药物的作用是不可逆的。

构型

。受体上有多种功能部位。有的受体可有催化部位(catalyticdomain),即受体本身包含有某种酶,当受体与配体结合成配体-受体复有的受体可有抗原部位(antigenicdomain),体内生成

的相应抗体可与此部位结合,从而影响受体功能。有的受体还可有非特异结合部位(non-specificbindingdomain),能与并非其配体的物质结合。

的受体本身不包含催化部位,而在配体与受体结合之

后,配体—受体复合物偶联某种中介物质(如G蛋白)而

激活受体附近的酶(如腺苷酸环化酶),进而催化相应

的生化反应。

合物时,此酶被激活而直接催化相应的生化反应

。有通常受体即以其主要激动药或内源性激动药来

命名,如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生

理效应,反会妨碍受体激动药的作用,这类配

体叫做受体拮抗药(antiagonist)。

的能力叫做内在活性(intrinsic

activity)。

有

内在活性的配体叫做受体激动药(agonist)

。

配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应有些配体的内在活性很小

，

当没有别的、强大

的受体激动药存在时

，

这种配体与受体结合可

激发弱的生理效应

，

起激动药作用;但在有别

的强激动药存在时

，

这种配体与受体的结合妨

碍了强激动药的作用

，

因而起了受体拮抗药的作用

，

这类配体叫做部分激动药(partialagonist)。有少数受体还存在第四种类型的配体

，

这类配

体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与

其原来激动药结合而发生生理效应的非激活状

态方向转变

，

因而激起与原来激动药相反的生

理效应

。这类配体则叫做反向激动药(inverseagonist)。

药物

，

作为一种配体

，

其作用的强弱由两个方

面的因素决定。其一

，

药物与受体结合的"量”的大小。其二

，

药物的内在活性的大小。

二、受体激动药激活受体的基本过程

受体激动药与受体结合后激发生理效应的过程(又叫做A.有的是影响细胞膜上的离子通道

，

使胞内相应离子

的浓度发生改变;B.有的是通过与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶(如腺

苷酸环化酶、磷脂酶C等)，

由此生成或释出新的活性

物质(即第二信使、第三信使)，

进而影响胞内多种活

性蛋白质(如蛋白激酶)的活性

，

继续传导信息;C.有的受体本身包含某种酶

，

受体激动后可直接激活

这些酶而转导信息;D.还有的是通过调节基因转录

，

影响特异活性蛋白质

的生成;等等。

受体后机制)有几种基本类型:总之,受体通过不同机制将信息转导到效应细胞,改变效应细胞的功能而发生生理效应

。在

这些过程中,激动药的原始生物信息经过逐级

放大,所以,药物或体内的天然激动药(激素、

神经递质等)在很低浓度(10-9～10-12mol/L)即

可产生明显的作用。

受体在与激动药结合而产生生理效应的过程中，

本身也可发生一定改变

。其中最重要的一点就

是：

受体对激动药的敏感性降低

，

这一现象叫

做减敏(desensitization)。减敏现象可以视为机体为了精确调节受体作用、

进行自我保护的一种负反馈措施

，

其详细机制

尚未完全阐明

。但可能与下述各点有关：①受体发生可逆性的修饰或构象变化，

最常见

的是受体被磷酸化

，

由此产生与G蛋白脱偶联

等现象;②膜受体与激动药结合后的复合物被聚集和内

吞(intemalization)，

进入胞浆

，

膜上受体数

目减少;③受体数目下调(downregulation)，

这可能由于受体降解加速

，

也可能由于受体生成减少所

致;④在G蛋白偶联型受体还可能由于G蛋白降解增

多、表达减少或mRNA稳定性降低等原因而致G蛋

白减少，而使受体减敏。受体减敏是受体调节(见下)中的重要现象对药物作用的影响值得重

视。

三

、受体拮抗药和部分激动药1.受体拮抗药

可根据其作用方式不同而分为

两类:(1)竞争性拮抗药(2)非竞争性拮抗药：受体部分激动药2.临床用药时如将作用于同一机制或同一受体的

二药同用,则可能发生与此相类似的拮抗现象,这就是临床上不应将作用机制相同的多种药物

同用的原理。

四、受体的反向激动药在有些受体

，

如B-肾上腺受体和苯二氮草受体等

，

在

一般情况下存在两种状态的构型：

小部分处于易激活

状态(R*)，

而大部分处于非激活状态(R)，R与R*两者处

于动态平衡

。这类受体有三类配体物质：

激动药能与R*结合

，

除能激发生理效应外

，

还使R*的稳定性增强

，

从而使动态平衡向R*方向移动;反向激动药对R的亲和

力很高

，

与R结合后促使动态平衡向R方向移动

，

使R数

目增多

，

而R*数目减少;实际起了拮抗药的作用;拮

抗药则对R和R’的亲和力相同

，

能同等拮抗激动药和

反向激动药的作用

。在现有的p受体阻断药中有一部分

实际上是完全的反向激动药

，

有的则表现出部分反向

激动药的特性

。近年有人认为

，

苯二氮草类的耐药性、

依赖性与停药反应可能与苯二氮蕈受体向R方向移动有

关

。反向激动药的发现

，

既有理论意义

，

也有临床实

践方面的重要性。

五、储备受体与沉默受体

按照经典的占领学说,激动药占领的受体数目与其效部,而占领更多的受体并不能导致更强的效应

。这表明受体总数是超过最大效应时需被占领的受体数的。多余的受体称为储备受体,(sparereceptors)。

因此,在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时,并不总会立即影响最大效应

。进一步研究发现,内在活性不同酌同类药物产生同等强度效应时所占领

的受体的数目是并不相等的。

已证明,有的激动药结合受体后激发的生理效应(称为

受体后效应)的某一步骤是有最大限速的

。在到达此最

大限速值时所占领的受体数目往往不是受体总数的全

应强度成正比

。但后来发现,有时情况较此为复杂。

资料还表明

，

激动药占领的受体数必须达到，

定

的‘阈值之后

，

才开始出现效应(作用)，

也上述资料进一步完善了占领学说

，

也使药物的

量效关系等"量”的规律更为复杂。

只有达到阈值之后被占领的受体数目增多时激

动药效应(作用)随之增强的现象才能成立

。

阈值以下的被占领受体被称为沉默受体(silent

receptor)。六、受体特异性的相对性正如各种酶与其底物之间的反应的特异性并不特别严

格一样

，

受体和其配体的结构互补性关系也并不十分

严格

。众所周知

，

有些受体各有不同的亚型(如肾上腺

素受体)，

除去有针对该受体各亚型的选择性激动药和(或)拮抗药之外

，

也有一些能同时作用于该受体各亚型的无选择性的药物

。有时同一种药物能和几种不同

的受体结合而引起效应

。有时同一种受体可以为几种

不同的药物所结合

。这些都表明

，

受体特异性是相对

的。受体特异性的相对性使得许多药物除有治疗所需的作

用外;同时可能出现副作用甚至毒性

。为了防止或减

轻临床用药时的副作用

，

除开发作用选择;陛更强的

药物外

，

可以在副作用的机制水平或症状水平采用有

针对性的联合用药

，

也可以在用药剂量上巧作安排。

七、受体的调节概念已为科学的发展所修正

。

目前已知,受体的数目regulation)。受体与激动药结合的亲和力及激发反应

的能力也可因受体分子结构、构型的修饰(如被磷酸化

或脱磷酸化)、细胞膜流动性改变或G蛋白的变化等因

素的影响而发生调节性改变

。

当受体对激动药的敏感

性增高(增敏)时,也能引起受体下调,而敏感性减低(减敏)时也能引起受体上调

。足以引发受体调节变化

的因素当不在少数

。必须随时关注科学在这些方面的

发展,并在实际用药过程中注意观察和考虑。

(或密度)可因其配体的存在与否或其它因素的影响而发生调节变化

。通常情况下

，

受体激动药的浓度增高

时

，

受体的数目会适度减少

，

这叫做向下调节(下调

，downregulation);与此相反

，

激动药的浓度低于正

常

，

或者

，

受体被拮抗药阻断或因其它原因被抑制时;受体的数目会适度增多

，

这叫做向上调节(上调

，up历史上曾用来说明受体与配体的特异性的锁与钥匙的上述受体调节可以是该受体本身的配体所引发引发(叫做异种调节)。

临床用药过程中患病动

物病情千差万别,同时应用的其它药物也各不

相同,足以引起受体调节变化的因素当不在少

数

。必须注意随时关注科学在这方面发展,并

在实际用药过程中注意观察和考虑。

(叫做同种调节),也可能是其它受体的配体所文献中所载各种药物的作用及其强度、时间等资料都

是根据实验室或临床研究结果的数据统计所得的均数

或其它综合值

。众所周知,医学研究中许多事物现象

都呈正态分布

。药物作用也不例外,在个体上的表现

必然会有差异

。其次,任何实验研究或临床研究都是

在某种一定的条件(药物制剂,用药方案,机体状态和

环境等)下进行的,如果这些条件有了改变,则个体差

异就会更为明显

。所以,在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种因素,研究用药的个体化(individualization),才能得到良好效果。

第3节

影响药物作用的因素本节将能影响药物作用的主要因素分为药物、

机体状态和环境条件等三个方面,略加讨论。

1.剂量问题2.药物剂型问题3.制药工艺问题4.复方制剂(成药)问题一

、药物方面的因素

二、机体方面的因素 1.年龄

不同年龄的动物对药物的作用的反应可能有较大的差异

。

因为在机体生长发育以及

衰老等过程的不同阶段,各项生理功能和对药

物的处置能力都可能有所不同,从而影响药物

的作用

。老龄动物及幼龄动物尤其值得注意。

(1)老龄动物:老龄动物的主要器官功能有所减

退

。例如

，

肝代谢某些药物的能力可能降低

，

肾小球滤过率和肾小管分泌功能均有所下降

，

故应用相同剂量的药物时老龄动物的血药浓度

要比壮龄动物高

，

半衰期则延长

，

有的药物可

相差数倍。

(2)幼龄动物:幼龄动物

，

特别是新生动物

，

体重均较壮龄动物为小

，

不能按壮龄动物的剂量

用药

，

这是不言而喻的

。幼龄动物在解剖、生

理、病理等方面都与壮龄动物有所不同

，

而且

正处于生长发育阶段

，

多种功能参数存在着年

龄依赖性的发展变化

，

因此

，

幼龄动物用药不

能将壮龄动物的给药剂量简单地按体重比例递

减。

性药物的分布也会有所不同。但是,雌性有妊娠

、分娩

、泌乳等特殊

问题,有一些特殊的用药注意事项

。

用药量相同时作用可能有强弱之别

。雌

性体内脂肪所占比例较雄性为大,脂溶2.性别

雌性动物一般体重较雄性为轻,物浓度较高

。严重营养不良者药酶含量较少,肝代谢药物的功能欠佳,药物灭活慢,因而药

物可能显示更强的作用

。另一方面,严重营养

不良者全身状况不佳,应激功能、免疫功能、

代偿调节功能均可降低,又可能影响药物疗效

的发挥,而不良反应则较多

。

因此,对营养不

良的患病动物用药时,除应考虑剂量适当外,还应注意补充营养,改善全身状况,以求提高

疗效。

3.营养状态

营养不良者体重轻,脂肪组织少,血浆蛋白含量低,会影响药物的分布和与血浆

蛋白的结合量,可使药物血浓度及血中游离药

肝药酶活性对药物作用的影响还有另一方面:■

有些药物必须先经肝药酶催化的反应转变为活性型式才能发挥作用

，

例如

，

可的松和泼尼松

均须先经肝代谢将3位酮基转化为羟基

，

即转

化为氢化可的松和氢化泼尼松

，

才能发挥作用，

在肝药酶功能不佳时

，

可的松和泼尼松的作用

也会减弱

。一般认为

，

在有上述疾病时应选用3—位为羟基的糖皮质激素类制剂。

能使肾血流减少或损伤肾小球功能的疾病可使药物的滤过减少,也能影响肾小管的重吸收和■

主动排泌功能

。

肾功能不全时往往蓄积有内源性的有机酸类物质,也能干扰弱酸类药物的肾

小管排泌

。此时主要经肾消除的药物,如氨基

苷类,头孢唑啉等的半衰期延长,在应用时必

须减量,肾疾病病情严重者应禁用此类药物

。

酸碱平衡失调时导致原尿pH改变,会影响某些

药物的肾小管重吸收,从而使这些药物的排出

增多或减少

。严重的肾疾患如肾病综合征时肾

小球膜受损,结合型的药物也能通过

。低蛋白

血症时游离药物比例增多,也能使药物滤过排

泄增多

。这些影响在用药时也须考虑。

有些药物经胆道排泄

。肝功能不良

，

心衰或休克时肝血流减少

，

肺疾患所致之肝缺氧等都会代偿的现象

。例如

，

肾功能不良患病动物应用

头孢乙腈(cefacetrile)时胆汁排泄量较肾功

能正常者多;呋塞米(furosemide)来主要由肾

排泄

，

而肾功能不良时则胆汁排泄也增多

。

因

此

，

当患病动物肝肾功能均不正常时尤应适当

减少有关药物的剂量。

减少药物的胆汁排泄

。药物的肝肾排泄有相互

(2)疾病对机体对药物反应性的影响:某些病可以影响

某些受体的数目(密度)和亲和力的改变

，

从而影响药

■体数目减少

，

而且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷

，

而a受体的功能相对明显

，

因而导致支气管收缩

。应用B受

体激动药往往效果不佳

，

加用a受体拮抗药则可有良效。

糖皮质激素则能恢复B受体-腺苷酸环化酶-cAMP-cAMP依赖性蛋白激酶系统功能

。近年发现

，

大剂量B受体激

动药不仅本身疗效不佳

，

而且能拮抗内源性糖皮质激

素的上述调节功能

，

对哮喘患病动物严重不利

，

因而

主张将糖皮质激素列为治疗哮喘的一线药物

，

而尽量

不用大剂量B受体激动药

。此外

，

高血压病和肝硬化患

病动物B受体也有下调现象

。败血症休克时糖皮质激素

受体也较正常为少

，

因此

，

必须应用大剂量糖皮质激

素才易见效。

物的作用

。例如,哮喘患病动物支气管平滑肌上的B受疾病时机体整体调节功能状态与正常人有一定差异，也能影响药物的作用。

例如

，

解热药能使发热患者体温下降

，

而对正常体温

脏都有加强心收缩力的作用

，

但此药对两种情况的最终药效却不一样：

对正常人心脏

，

心输出量并不增加，而心肌耗氧量因心缩加强而增多;而对功能不全的心脏则在增加心收缩力的同时能增加回心血量

，

因而显著增加心输出量

。

因功能不全而扩大的心脏心室的肌张力增高

，

耗氧量较正常时大大提高

，

强心苷改善心功能后心脏回缩

，

室壁肌张力减少

，

可使心肌耗氧量显著降低

，

其幅度往往超过因心缩加强而增加的耗氧量

。总的结果是增强心缩力而不增加

，

甚至能减低心肌耗氧量

。

影响甚小

。强心苷对正常心脏和慢性心功能不全的心疾病所致机体的某些病变有时可以成为增强药物不良反应的因素

。例如

，

结核病患者使用糖

皮质激素时

，

有结核感染扩散的危险;有溃疡

病时应用刺激性药物(口服)，

或应用拮抗儿茶酚胺类药或扩张血管药

，

则能加重溃疡病变

。6.遗传因素、种族差异与种属差异

药物在体

内发挥作用时

，

与药效和药物代谢动力学有关

的许多大分子物质

，

包括药物作用的受体

，

药

物体内转运过程中涉及的多种蛋白质

，

以及药

物代谢酶等

，

都与遗传密切相关

。众所周知

，

药物作用有个体差异

。更应注意药物作用的种

族差异和种属差异。

三、环境条件方面的因素

不

同

，

吸收的速度也不同

，

体内过程也可能不

同

，

从而能影响药物作用的质和量

。例如

，

硫酸镁口服时吸收甚少

，

只起致泻作用;注射给

药则可起抗惊厥作用

。

口服时药物吸收后首先

通过肝

，

相当一部分药物被代谢而灭活

，

叫做

首过效应;舌下给药则药物吸收后不经肝而直

接进入血循环

，

不经过首过效应;药物吸收速

率能影响血药浓度的高低和其升高的快慢

，

后

者又间接影响药物的分布和消除

，

因此

，

吸收

速率可以影响药物作用的强度和维持时间。

1.给药途径不同途径给药时药物吸收的程度2.时间药理学因素

许多生物学现象都有时间节律性

。

时间生物学(chronobiology)已知

，

从单细胞生物直到

哺乳类动物的生理功能活动、生长繁殖等的时间节律，

或者叫生物周期，有昼夜节律，周节律，月节律，年

节律等。受此类生物节律的影响

，

药物作用也存在节律问题

，

时间(时辰)药理学(chronopharmacology)就

是研究药物作用的时间节律问题的一

门药理学分支。目前研究得最多的是昼夜节律。时间(辰)药动学(chronopharmacokinetics)的研究表

明

，

机体在不同时辰处置药

物的能力可有不同

。例如，

口服吲哚美辛(消炎痛)，

如在上午7时服药则血药浓度

之峰值较高

，

约比一昼夜各时间点服药时浓度之峰平

均值高20％

，

到达峰值也快;而如在下午19时服药，则峰浓度比24时平均值低约20％

。二价铁制剂则正相

反

，19时服药时吸收率较上午7时服药之吸收率高约一

倍。

机体对药物作用的敏感性也有时辰节律

，

例如

，

皮肤

对组胺和过敏原(如灰尘)的敏感性在19时至23时之间 2时之间

。根据男青年实验资料

，

去甲肾上腺素之升压

反应曲线在3时为谷

，6～9时为峰。12时又为谷，21时

又有一个峰

，

以后又渐下降

。

因此

，

降血压药的用量早晨应较中午为多

。但另一方面

，

清晨时因血容量最

低

，

因而血压也较低

，

故半衰期长的降血压药如胍乙

啶在清晨时可能作用更强

，

甚至可引起体位性低血压

。

激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系更密

切

。例如

，

内源性ACTH和糖皮质激素的分泌有昼夜节

律

，

血浓度在午夜后最低

，

以后逐渐升高

，

到上午6-8时达到最高

，

以后又渐降

，

直至午夜后又达最低点。另一方面

，

下丘脑和腺垂体对血中靶腺激素的负反馈

抑制作用的敏感性也有节律性变化:生理条件下ACTH与皮质醇血浓度高时下丘脑和腺垂体对负反馈抑制的为高峰

。

呼吸道对乙酰胆碱和组胺反应之峰值在0时至敏感性低

，

而此两者生理血浓度低时则对负反馈抑制

的敏感性高

。

因此

，

在用糖皮质激素作替代疗法时早

■而在必须长程使用糖皮质激素治疗时

，

则采用早晨一

次给药

，

或隔日早晨给药一次的疗法(隔日疗法)，

可以减轻对下丘脑—腺垂体—肾上腺皮质激素系统的负

反馈抑制所引起的不良反应后果

。用实验动物作药物

毒性试验时

，

动物的生物节律也可影响实验结果

。例

如

，

用大鼠作苯巴比妥的毒性试验

，

在14时给动物190mg／kg，

则动物全部死亡

，

而在23