细胞凋亡与清除

细胞凋亡与清除程序性细胞死亡与机体稳态维持汇报人科研人员内容导览01凋亡概览基本概念、形态特征与生物学意义02凋亡机制信号通路、执行分子与调控网络03清除机制识别信号、吞噬过程与免疫耐受04生理病理稳态维持、疾病关联与研究展望凋亡概览有序的自我消亡，是生命稳态的基石从概念界定到形态特征，建立凋亡与清除的基本认知框架从概念界定到形态特征，建立凋亡与清除的基本认知框架01凋亡是主动的程序性死亡“细胞凋亡是细胞在基因调控下自主、有序地结束生命的过程，是机体维持稳态的基本方式”VS细胞凋亡能量需求主动耗能细胞膜保持完整内容物不释放炎症反应不引发细胞坏死能量需求被动发生细胞膜破裂内容物释放炎症反应引发凋亡贯穿发育、免疫与组织更新全程，异常凋亡与肿瘤、自身免疫病等多种疾病密切相关凋亡的形态学与生化特征形态学特征与生化标志左右双栏并列，点明凋亡细胞从形态到分子的可识别标志。上述形态与分子改变构成凋亡细胞被识别、被吞噬的结构基础形态学特征2项细胞皱缩固缩、染色质凝集边集、核碎裂、细胞膜出泡末期形成凋亡小体由膜包裹细胞碎片，成为被吞噬清除的直接对象生化标志3项磷脂酰丝氨酸从膜内侧翻转到外侧线粒体膜电位下降、细胞色素c释放DNA被特异性内切核酸酶切割，电泳呈现特征性梯状条带，与坏死的弥散条带截然不同凋亡机制信号驱动，分子执行解析凋亡启动、执行与调控的分子网络解析凋亡启动、执行与调控的分子网络02内源性凋亡通路线粒体不仅是能量工厂，更是凋亡信号的

整合与放大中枢第1步信号触发胞内信号启动通路DNA损伤、氧化应激、生长因子缺乏等胞内信号启动通路第2步外膜通透化细胞色素c释放入胞质线粒体外膜通透，跨膜电位丧失，细胞色素c释放入胞质第3步凋亡体组装组装凋亡体，激活启动性凋亡酶细胞色素c与凋亡蛋白酶激活因子结合，组装凋亡体，激活启动性凋亡酶第4步Bcl-2调控决定细胞生死走向促凋亡与抗凋亡成员的比例决定细胞生死走向外源性凋亡通路第1步配体结合配体结合死亡配体与受体结合，诱导受体三聚化。第2步受体三聚化受体三聚化胞内死亡结构域招募衔接蛋白。第3步复合物组装复合物组装组装死亡诱导信号复合物（DISC）。第4步凋亡酶激活凋亡酶激活激活启动性凋亡酶，启动蛋白酶级联。凋亡酶级联与调控网络级联的不可逆性保证了凋亡一旦启动即彻底执行Bcl-2家族调控两者通过蛋白互作相互制衡，相对比例构成凋亡的关键调控开关1凋亡酶级联启动型凋亡酶接收凋亡信号激活下游2凋亡酶级联效应型凋亡酶切割结构蛋白切割核酸酶抑制物3凋亡酶级联细胞解体DNA断裂细胞结构崩解促凋亡成员促进线粒体外膜通透化抗凋亡成员抑制线粒体外膜通透化清除机制及时清除，防患未然阐明凋亡细胞被识别、吞噬与降解的完整过程阐明凋亡细胞被识别、吞噬与降解的完整过程03凋亡细胞释放找我信号凋亡早期细胞主动释放可溶性趋化信号，引导吞噬细胞定向迁移找到我是清除的第一步，确保凋亡细胞在碎裂前被及时锁定趋化信号释放2项主动释放凋亡细胞主动释放可溶性趋化信号定向引导引导吞噬细胞定向迁移典型信号分子2项关键分子溶血磷脂酰胆碱、鞘氨醇-1-磷酸快速释放凋亡后快速释放浓度梯度招募2项浓度梯度吸引单核细胞与巨噬细胞到达清除现场排斥信号减少活细胞排斥信号凋亡时下降，强化招募效应磷脂酰丝氨酸外翻机制磷脂酰丝氨酸外翻是凋亡清除中最关键的吃掉我信号分子事件链路膜内侧维持健康细胞中由翻转酶维持磷脂酰丝氨酸于膜内侧。不可逆外翻翻转酶活性下降与爬行酶激活协同作用，呈现凋亡普遍标志。受体识别外翻后被吞噬细胞表面受体或桥接分子识别，触发吞噬程序。膜内侧维持不可逆外翻受体识别清除标记该信号出现早、持续久将细胞内部死亡状态转化为可被外部识别的清除标记吞噬识别与免疫耐受1识别识别吞噬细胞通过直接受体或桥接分子识别外翻的

磷脂酰丝氨酸，启动胞吞过程2内化降解内化降解凋亡细胞被内化后，在吞噬溶酶体中完成降解，内容物被有序回收利用3抗炎分泌抗炎分泌吞噬凋亡细胞促使巨噬细胞分泌抗炎因子，抑制促炎因子产生，形成

免疫沉默

环境4免疫耐受免疫耐受该过程诱导

免疫耐受，防止自身抗原暴露引发免疫攻击生理病理失衡之处，疾病之源关联凋亡清除与机体稳态、疾病发生及研究展望关联凋亡清除与机体稳态、疾病发生及研究展望04凋亡清除维持组织稳态胚胎发育发育期·结构重塑凋亡清除参与指间蹼退化、神经回路修剪等结构重塑过程。结构重塑免疫系统防御网络·淋巴细胞清除激活后的多余淋巴细胞，维持免疫自稳。免疫自稳成体组织稳态期·持续更新衰老与受损细胞被持续清除，保障组织更新与功能维持。组织更新清除异常与疾病关联凋亡不足细胞存活积累异常细胞存活积累，是肿瘤发生的重要机制之一。凋亡过度细胞大量丢失组织细胞大量丢失，与神经退行性病变、缺血再灌注损伤密切相关。清除障碍二次坏死凋亡细胞二次坏死，暴露自身抗原，诱发系统性红斑狼疮等自身免疫病。研究前沿与展望凋亡酶抑制剂已进入临床试验，展示出调控过度凋亡的治疗潜力治疗潜力Bcl-2抑制剂靶向Bcl-2家族的小分子抑制剂在血液肿瘤治疗中取得重要进展血液肿瘤免疫耐受重塑增强凋亡细胞清除、重塑