欧洲血脂管理指南

欧洲血脂管理指南一、指南更新背景与核心原则血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最重要的可干预危险因素之一，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及其他含载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白颗粒在动脉壁的滞留和累积，是ASCVD发生发展的核心病理生理机制。过去4年间，全球范围内共计21项大规模降脂治疗随机对照试验（RCT）公布结果，累计纳入超过15万例受试者，为降脂目标设定、新型药物应用、特殊人群管理提供了高等级循证医学证据。基于上述最新研究进展，欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）联合欧洲心脏病学会（ESC）对2019版血脂管理指南进行更新，核心原则始终围绕“LDL-C降低幅度与ASCVD风险下降程度线性相关，LDL-C水平越低，心血管获益越大”的核心结论，强调基于个体绝对风险分层制定个体化降脂策略，优先保障极高危、高危人群的血脂达标率，同时兼顾治疗的安全性与成本效益。本指南推荐意见的证据等级与推荐强度遵循ESC统一标准：推荐强度分为Ⅰ级（推荐/建议）、Ⅱa级（应该考虑）、Ⅱb级（可以考虑）、Ⅲ级（不推荐）；证据等级分为A级（多项大型RCT或荟萃分析支持）、B级（单项大型RCT或多项小型RCT支持）、C级（专家共识/小型研究/注册研究支持）。二、心血管风险分层标准精准的风险分层是制定降脂策略的前提，本指南将人群分为4个风险层级，各层级的定义与适用人群如下：（一）极高危人群（Ⅰ级推荐，A级证据）符合以下任意1项即可判定为极高危：1.临床确诊的ASCVD，包括急性冠脉综合征（ACS）、心肌梗死病史、稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建（PCI或CABG）、缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）、外周动脉疾病（PAD，包括踝肱指数<0.9或已接受血运重建治疗）；2.家族性高胆固醇血症（FH）合并ASCVD或合并1项及以上其他主要心血管危险因素；3.糖尿病患者合并靶器官损害（如蛋白尿、视网膜病变、神经病变，或eGFR<60ml/min/1.73m²），或糖尿病病程≥20年，或糖尿病合并3项及以上其他主要危险因素；4.慢性肾脏病（CKD）3~5期，即eGFR<60ml/min/1.73m²；5.10年致命性心血管风险（SCORE2-OP评分）≥10%的70岁以下人群。（二）高危人群（Ⅰ级推荐，A级证据）符合以下任意1项即可判定为高危：1.无ASCVD的FH患者，未合并其他额外危险因素；2.糖尿病患者无靶器官损害，病程<20年，年龄<40岁且仅合并1项其他危险因素；3.CKD2期，即eGFR60~89ml/min/1.73m²；4.10年致命性心血管风险SCORE2评分5%~9%（40~69岁人群）、SCORE2-OP评分5%~9%（≥70岁人群）；5.高血压合并3项及以上其他危险因素，或高血压合并靶器官损害（左心室肥厚、颈动脉粥样硬化斑块等）。（三）中危人群（Ⅰ级推荐，B级证据）10年致命性心血管风险SCORE2评分1%~4%（40~69岁人群）、SCORE2-OP评分3%~4%（≥70岁人群），且未合并上述极高危、高危特征。（四）低危人群（Ⅰ级推荐，B级证据）10年致命性心血管风险SCORE2评分<1%（40~69岁人群）、SCORE2-OP评分<3%（≥70岁人群），无其他心血管危险因素。*注：主要心血管危险因素包括：吸烟（包括主动吸烟与二手烟暴露）、高血压（血压≥140/90mmHg或正在接受降压治疗）、低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C<1.0mmol/L男性，<1.2mmol/L女性）、肥胖（BMI≥30kg/m²）、早发ASCVD家族史（男性一级亲属<55岁、女性一级亲属<65岁患ASCVD）。*三、血脂干预靶点与目标值本指南明确LDL-C为首要干预靶点，ApoB、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）为次要干预靶点，甘油三酯（TG）为高TG血症人群的联合干预靶点，不再推荐将HDL-C作为干预靶点（Ⅲ级推荐，A级证据）。各风险层级的具体目标值如下：（一）极高危人群（Ⅰ级推荐，A级证据）1.LDL-C较基线水平降低≥50%，且LDL-C绝对值<1.4mmol/L（55mg/dl）；2.对于2年内发生≥2次ASCVD事件（如心肌梗死、缺血性卒中）的超高危亚组，推荐LDL-C较基线降低≥50%且<1.0mmol/L（40mg/dl）（Ⅱa级推荐，B级证据）；3.次要靶点：ApoB<0.8g/L，non-HDL-C<2.2mmol/L（85mg/dl）。（二）高危人群（Ⅰ级推荐，A级证据）1.LDL-C较基线水平降低≥50%，且LDL-C绝对值<1.8mmol/L（70mg/dl）；2.次要靶点：ApoB<1.0g/L，non-HDL-C<2.6mmol/L（100mg/dl）。（三）中危人群（Ⅰ级推荐，B级证据）1.LDL-C目标值<2.6mmol/L（100mg/dl）；2.次要靶点：ApoB<1.2g/L，non-HDL-C<3.4mmol/L（130mg/dl）。（四）低危人群（Ⅰ级推荐，C级证据）1.LDL-C目标值<3.0mmol/L（115mg/dl）；2.次要靶点：non-HDL-C<3.8mmol/L（145mg/dl）。针对高甘油三酯血症（TG≥1.7mmol/L）的人群，在LDL-C达标后，若TG仍持续≥2.3mmol/L（200mg/dl），推荐将non-HDL-C作为首要辅助靶点，在上述目标值基础上额外降低0.3~0.5mmol/L（Ⅱa级推荐，B级证据）；对于TG≥5.6mmol/L（500mg/dl）的人群，需优先降低TG水平以预防急性胰腺炎，目标为TG<1.7mmol/L（Ⅰ级推荐，B级证据）。四、生活方式干预的核心推荐生活方式调整是所有血脂异常人群的基础治疗措施，需贯穿降脂治疗全程，无论是否启动药物治疗，均需首先执行健康生活方式干预，具体要求如下：（一）饮食管理（Ⅰ级推荐，A级证据）1.严格限制饱和脂肪酸摄入，饱和脂肪酸供能占比<总能量的7%，尽可能用不饱和脂肪酸（橄榄油、鱼油、坚果等）替代饱和脂肪酸（动物脂肪、棕榈油、椰子油等）；2.每日膳食胆固醇摄入量<300mg，极高危人群需进一步控制在<200mg，减少动物内脏、蟹黄、鱼子等高胆固醇食物摄入；3.每日摄入25~40g膳食纤维，其中7~13g为可溶性膳食纤维（燕麦、豆类、蔬菜、水果等），可溶性膳食纤维可减少肠道胆固醇吸收，降低LDL-C水平达5%~10%；4.每周摄入2~3份深海鱼（每份150g，如三文鱼、沙丁鱼、金枪鱼），补充n-3多不饱和脂肪酸；避免摄入反式脂肪酸，反式脂肪酸供能占比<总能量的1%，减少人造奶油、油炸食品、加工甜点摄入。5.控制添加糖摄入，添加糖供能占比<总能量的10%，尤其是减少含糖饮料、精制糕点摄入，避免果糖摄入过量导致的TG升高。（二）体重管理（Ⅰ级推荐，A级证据）1.维持BMI在18.5~23.9kg/m²的正常范围，超重/肥胖人群首先实现体重较基线降低5%~10%，后续逐步达标；2.男性腰围控制在<94cm，女性腰围控制在<80cm，避免中心性肥胖。（三）运动管理（Ⅰ级推荐，B级证据）1.每周至少进行150分钟中等强度有氧运动（快走、慢跑、游泳、骑自行车等，运动时心率达到最大心率的60%~70%），或75分钟高强度有氧运动；2.每周搭配2~3次抗阻训练（力量训练），覆盖全身主要肌肉群；3.减少久坐时间，每久坐1小时起身活动3~5分钟。对于合并ASCVD的人群，需在运动前进行运动耐量评估，避免过度运动诱发心血管事件。（四）烟酒管控（Ⅰ级推荐，A级证据）1.完全戒烟，避免二手烟暴露，吸烟可显著降低HDL-C水平、升高LDL-C与TG水平，同时损伤血管内皮功能，戒烟1年可使ASCVD风险降低50%；2.限制酒精摄入，男性每日纯酒精摄入量<20g，女性<10g，高TG血症人群建议完全戒酒，避免酒精诱发TG急剧升高导致急性胰腺炎。生活方式干预坚持3个月后需复查血脂，若未达目标值则启动药物治疗；已启动药物治疗的人群，坚持健康生活方式可进一步降低LDL-C水平10%~15%，减少药物使用剂量与不良反应风险。五、降脂药物治疗策略降脂药物治疗以“联合治疗、逐步达标”为核心策略，根据风险分层优先选择高强度、高获益的药物组合，具体治疗路径如下：（一）他汀类药物（Ⅰ级推荐，A级证据）他汀是降脂治疗的基石药物，所有无禁忌证的人群均应首先启动最大耐受剂量他汀治疗：1.高强度他汀（可降低LDL-C≥50%）：阿托伐他汀40~80mg/日、瑞舒伐他汀20~40mg/日，推荐用于极高危、高危人群的初始治疗；2.中等强度他汀（可降低LDL-C30%~49%）：阿托伐他汀10~20mg/日、瑞舒伐他汀5~10mg/日、辛伐他汀20~40mg/日、普伐他汀40~80mg/日、洛伐他汀40~80mg/日，推荐用于中危、低危人群，以及无法耐受高强度他汀的极高危/高危人群；3.他汀治疗的安全性：他汀相关肌肉症状发生率约为1%~5%，多表现为肌肉酸痛、无力，肌酸激酶升高<正常上限5倍，多数可通过减少剂量或更换他汀种类缓解，横纹肌溶解发生率<0.1%；长期服用他汀的人群新发糖尿病风险升高约9%，多见于存在糖尿病危险因素的人群，但其心血管获益远超过新发糖尿病的风险，无需因担心糖尿病风险停用他汀（Ⅰ级推荐，A级证据）；他汀不增加肝功能异常风险，仅无症状性转氨酶轻度升高发生率约1%~3%，若转氨酶升高不超过正常上限3倍，无需停药，定期复查即可。（二）依折麦布（Ⅰ级推荐，A级证据）依折麦布通过抑制肠道胆固醇吸收转运蛋白NPC1L1发挥作用，单药可降低LDL-C15%~20%，与他汀联用可进一步降低LDL-C20%~25%：1.极高危人群接受最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍未达标者，应联合依折麦布治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）；2.高危人群接受中等强度他汀治疗后LDL-C未达标者，可联合依折麦布治疗（Ⅰ级推荐，B级证据）；3.他汀不耐受人群，可初始采用依折麦布单药治疗，或与PCSK9抑制剂联用。4.依折麦布安全性良好，不良反应发生率与安慰剂相当，仅少数人群出现轻微胃肠道不适、头痛，无需特殊处理。（三）PCSK9单克隆抗体（Ⅰ级推荐，A级证据）PCSK9单抗可特异性结合PCSK9，减少低密度脂蛋白受体（LDLR）降解，显著升高肝脏LDLR表达水平，单药可降低LDL-C50%~60%，与他汀+依折麦布联用可进一步降低LDL-C40%~50%：1.极高危人群接受最大耐受剂量他汀+依折麦布治疗后LDL-C仍未达标者，应联合PCSK9单抗治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）；2.ACS患者入院后1~2周即可启动PCSK9单抗治疗，无需等待他汀治疗达标情况，可进一步降低12个月主要不良心血管事件（MACE）风险15%（Ⅱa级推荐，B级证据）；3.FH患者，尤其是纯合子型FH（HoFH）患者，若LDLR功能部分保留，推荐初始即采用他汀+依折麦布+PCSK9单抗联合治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）；4.目前临床常用的依洛尤单抗、阿利西尤单抗均为每2周皮下注射1次，或每月注射1次，用药依从性良好，不良反应发生率与安慰剂相当，仅局部注射部位红肿、瘙痒发生率约5%，无严重全身不良反应，长期应用不增加认知功能障碍、肿瘤等风险（Ⅰ级推荐，A级证据）。（四）Inclisiran（小干扰RNA药物，Ⅰ级推荐，B级证据）Inclisiran通过RNA干扰技术抑制肝脏PCSK9的合成，作用时间持久，首次给药后3个月给药1次，之后每6个月皮下注射1次即可，单药可降低LDL-C50%~55%：1.极高危人群接受他汀+依折麦布+PCSK9单抗治疗后仍未达标，或无法耐受PCSK9单抗注射频率者，可换用Inclisiran治疗（Ⅰ级推荐，B级证据）；2.ASCVD合并多种comorbidity、用药依从性差的人群，可优先选择Inclisiran提高治疗依从性（Ⅱa级推荐，C级证据）；3.Inclisiran安全性良好，仅注射部位反应发生率略高于PCSK9单抗，无肝肾功能损伤、肌肉相关不良反应，长期安全性已得到3年临床试验数据支持。（五）高甘油三酯血症的药物治疗1.对于LDL-C已达标、TG仍≥2.3mmol/L的极高危/高危人群，推荐在他汀基础上加用高纯度n-3脂肪酸（EPA4g/日），可进一步降低MACE风险约10%（Ⅰ级推荐，B级证据）；2.贝特类药物：对于TG≥5.6mmol/L的人群，首选非诺贝特200mg/日降低TG，预防急性胰腺炎（Ⅰ级推荐，B级证据）；他汀与非诺贝特联用时，需注意监测肌酸激酶与肝功能，eGFR<60ml/min/1.73m²的人群需减少非诺贝特剂量，eGFR<30ml/min/1.73m²禁用；3.载脂蛋白CIII抑制剂、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂目前仅推荐用于难治性高TG血症、HoFH患者的补充治疗（Ⅱb级推荐，C级证据）。六、特殊人群血脂管理（一）家族性高胆固醇血症（FH）1.筛查：所有早发ASCVD患者、LDL-C≥4.9mmol/L（190mg/dl）的人群、FH患者的一级亲属均需进行FH筛查，采用荷兰临床血脂网络（DLCN）评分进行诊断，评分>8分可确诊FH（Ⅰ级推荐，A级证据）；2.杂合子型FH（HeFH）患者：若未合并ASCVD，属于高危人群，LDL-C目标值<1.8mmol/L；若合并ASCVD，属于极高危人群，LDL-C目标值<1.4mmol/L，推荐初始即采用他汀+依折麦布+PCSK9单抗联合治疗，力争在40岁前达标（Ⅰ级推荐，A级证据）；3.纯合子型FH（HoFH）患者：LDL-C目标值<2.6mmol/L（若合并ASCVD则<1.8mmol/L），除上述药物外，可联用ANGPTL3抑制剂evinacumab，或定期进行脂蛋白血浆置换（Ⅰ级推荐，B级证据）。（二）糖尿病患者1.1型糖尿病患者：病程≥10年即属于高危人群，LDL-C目标值<1.8mmol/L；合并靶器官损害则属于极高危人群，LDL-C目标值<1.4mmol/L（Ⅰ级推荐，B级证据）；2.2型糖尿病患者：无论基线LDL-C水平如何，只要属于极高危/高危人群，均应立即启动他汀治疗，LDL-C降低优先于血糖控制（Ⅰ级推荐，A级证据）；3.糖尿病合并高TG血症人群，在LDL-C达标后，优先选择高纯度EPA降低TG，不推荐贝特类药物用于常规糖尿病心血管事件预防（Ⅲ级推荐，A级证据）。（三）慢性肾脏病（CKD）患者1.CKD3~5期患者属于极高危人群，LDL-C目标值<1.4mmol/L，推荐初始采用中等强度他汀+依折麦布联合治疗，避免使用大剂量他汀，减少肌肉不良反应风险（Ⅰ级推荐，A级证据）；2.接受透析治疗的CKD患者，若未合并ASCVD，不推荐常规启动他汀治疗（Ⅲ级推荐，A级证据）；若透析前已服用他汀，可继续使用中等强度他汀，无需加量。（四）急性冠脉综合征（ACS）患者1.ACS患者入院后24小时内需检测血脂，立即启动高强度他汀治疗，无论基线LDL-C水平如何（Ⅰ级推荐，A级证据）；2.若基线LDL-C>1.8mmol/L，在出院前即启动他汀+依折麦布+PCSK9单抗联合治疗，确保LDL-C在1个月内达标，可显著降低1年内心血管事件复发风险20%（Ⅰ级推荐，B级证据）；3.ACS后随访期间，若LDL-C持续未达标，可换用Inclisiran提高长期依从性。（五）老年人群（≥75岁）1.75岁以上的ASCVD患者属于极高危人群，推荐采用中等强度他汀治疗，根据耐受情况调整剂量，LDL-C目标值<1.4mmol/L（Ⅰ级推荐，B级证据）；2.75岁以上无ASCVD的高危人群，