氘可来昔替尼不良反应信号挖掘与分析

氘可来昔替尼不良反应信号挖掘与分析摘要目的：基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）真实世界个案数据，挖掘氘可来昔替尼上市后潜在不良反应信号，识别说明书未记载的新发风险，分析不良反应发生时序、人群特征与系统分布，为临床用药监护、药品风险管理提供循证依据。

方法：提取2022年Q3—2024年Q3FAERS数据库中氘可来昔替尼作为首要怀疑药物的不良事件报告；采用MedDRA术语标准化编码；运用**报告比值比法(ROR)、比例报告比法(PRR)、贝叶斯置信传播神经网络法(BCPNN)**开展比例失衡信号挖掘；统计报告人口学特征、严重事件构成、不良反应发生时间；对比临床试验与上市后自发报告差异，筛选新增可疑安全信号。

结果：共纳入1777份有效个案报告，累计不良事件3258例次；筛选得到62个统计学阳性安全信号，覆盖14个系统器官分类（SOC）。报告频次前5项：痤疮、口腔溃疡、毛囊炎、荨麻疹、口腔疼痛；信号强度排名靠前为囊肿性痤疮、甲型肝炎、脓疱性痤疮。58.33%不良反应发生于用药第1个月内，发生时间中位数22d；女性痤疮发生风险更高；色素尿、甲型肝炎、牙龈肿胀属于说明书未记载的潜在新发信号；皮肤及皮下组织、感染类、胃肠道为高发受累系统；严重不良事件以住院、感染加重为主。

结论：氘可来昔替尼真实世界风险集中于皮肤黏膜不良反应，用药早期风险最高；除已知安全风险外，需警惕新增可疑信号；临床应在用药首月加强监测，对女性患者、感染高危人群实施个体化监护，及时识别并处置新发不良反应。关键词：氘可来昔替尼；TYK2抑制剂；FAERS；药物警戒；不良反应；信号挖掘1引言氘可来昔替尼（Deucravacitinib）是全球首个选择性TYK2变构抑制剂，获批适应症为中重度斑块状银屑病、活动性银屑病关节炎，通过靶向抑制IL‑23、IL‑12、Ⅰ型干扰素通路发挥抗炎作用，口服给药，靶向选择性优于传统JAK抑制剂，临床试验阶段整体耐受性良好。临床试验样本量与随访周期有限，无法捕捉低发生率、迟发性、真实世界特殊人群的安全风险。上市后自发不良事件数据库（FAERS）是药物警戒重要数据源，采用比例失衡法开展信号挖掘，可弥补临床试验局限性，识别潜在未知不良反应，完善风险管理计划，指导临床安全用药。2资料与方法2.1数据来源FAERS公共数据库，收集时间段：2022年第3季度～2024年第3季度；检索药物通用名deucravacitinib，筛选\\首要怀疑药物（PS）\\报告，排除重复个案、缺失核心信息的无效报告。2.2术语标准化采用国际医学用语词典MedDRA27.0版对不良事件进行PT（首选术语）编码，按照系统器官分类SOC进行归类汇总。2.3信号挖掘方法（比例失衡法）ROR报告比值比法：ROR＞1，95%CI下限＞1，提示存在阳性信号PRR比例报告比法：PRR≥2，报告例数≥3，χ²≥4，判定为信号BCPNN贝叶斯法：信息分量IC025＞0判定为阳性信号

判定原则：至少2种方法同时满足阈值，判定为可疑不良反应信号。2.4统计分析收集患者性别、年龄、上报地区、严重程度、不良事件起始时间；统计各SOC报告占比；对比药品说明书，区分已知不良反应与新增潜在安全信号；采用描述性统计分析时间分布与人群特征。3结果3.1报告基本特征有效个案1777例，不良事件合计3258例次；上报来源以美国为主；年龄集中于成人19～65岁；女性报告占比偏高；严重不良事件约22.83%，主要结局为住院/住院延长、病情恶化；少数报告严重感染、过敏、实验室指标异常。3.2系统器官分类分布皮肤及皮下组织疾病：信号数量最多，痤疮、囊肿性痤疮、脓疱痤疮、毛囊炎、荨麻疹、掌跖脓疱病、皮疹；胃肠道疾病：口腔溃疡、口腔疼痛、牙龈肿胀、恶心、腹泻；感染及侵染类疾病：上呼吸道感染、单纯疱疹、带状疱疹、甲型肝炎（新增信号）；肌肉骨骼与结缔组织：肌痛、肌酸激酶升高；泌尿系统：色素尿（说明书未记载新增信号）；全身性反应：疲乏、外周水肿、超敏反应。3.3高频阳性安全信号报告数量TOP5：痤疮、口腔溃疡、毛囊炎、荨麻疹、口腔疼痛信号强度TOP5：囊肿性痤疮、甲型肝炎、普通痤疮、脓疱性痤疮、毛囊炎说明书未记载新信号：色素尿、甲型肝炎、牙龈肿胀，仅在上市后自发报告中检出，需持续监测。3.4不良反应发生时间分布不良反应发生中位时间22d；58.33%发生在用药后第1个月，提示用药早期为不良反应高发窗口期；皮肤黏膜反应起效快，感染、实验室异常可在中长期随访中出现。3.5人群差异特征女性痤疮相关不良反应报告风险高于男性；中青年银屑病患者是主要暴露人群；既往感染史患者严重感染事件风险升高。4讨论4.1主要不良反应机制分析氘可来昔替尼抑制TYK2介导的免疫通路，免疫调控改变可诱发皮肤毛囊炎症（痤疮、毛囊炎）；口腔黏膜屏障脆弱，易出现口腔溃疡；免疫抑制效应会小幅升高病毒感染风险（疱疹、呼吸道感染）；肌酸激酶升高为小分子激酶抑制剂类药物共性实验室风险，极少数可进展为横纹肌溶解，需监测肌痛症状与肌酶指标。4.2新增可疑信号解读色素尿、甲型肝炎、牙龈肿胀为本次挖掘得到的非预期信号。自发报告存在上报偏倚、混杂因素、无法确立明确因果关系，仅提示潜在风险信号，不等于确认药物所致，需要真实世界队列研究、长期登记研究进一步验证。4.3临床用药监护建议用药前评估：筛查活动性感染、肝炎病史、肌肉疾病史；基线检查肌酸激酶；育龄期女性告知皮肤不良反应风险。用药首月重点监测：观察皮疹、痤疮、口腔溃疡、肌肉酸痛、尿色改变。感染防控：治疗期间警惕发热、疱疹；出现严重感染暂停给药，抗感染治疗。实验室监测：出现不明肌痛乏力及时复查肌酸激酶；警惕深色尿（色素尿信号）。风险获益评估：权衡皮肤获益与安全风险，轻度痤疮对症处理，严重皮肤不良反应评估停药。4.4本研究局限性FAERS为自发上报数据库，存在报告偏倚、缺失数据、缺乏对照组；无法计算真实发生率；信号仅为统计学关联，不能直接判定因果关系；需要长期真实世界研究持续验证信号可靠性。5结论氘可来昔替尼上市后安全信号以皮肤黏膜不良反应最为突出，风险高峰集中在给药1个月内；除说明书已知不良反应外，检出色素尿、甲型肝炎、牙龈肿胀等潜在新增安全信号。临床药师与医师应建立早期用药监护方案，重点监测皮肤症状、感染征象、肌肉与尿液相关异常；后续持续开展药物警戒，完善长期安全性证据，保障靶向免疫抑制剂临床合理安全使用。参考文献（示例）[1]胡晔，龚奇能，张琳琳，等。基于FAERS数据库的氘可来昔替尼不良事件信号挖掘与分析[J].药物流行病学杂志，2025,34(4):261‑26